La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è una malattia della giunzione neuromuscolare caratterizzata da autoanticorpi presinaptici contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) delle terminazioni nervose motorie. Presenta la caratteristica paradossale di un miglioramento temporaneo della forza muscolare dopo esercizio ripetuto dei muscoli volontari.
I segni neurologici associati a tumori maligni furono riportati per la prima volta nel 1953. Nel 1956 Lambert e Eaton descrissero anomalie elettrofisiologiche e nel 1957 la sindrome fu stabilita come entità clinica7).
L’incidenza annuale è stimata in 0,6 per milione e la prevalenza in 2,8 per milione7). Ciò corrisponde a un decimo-quattordicesimo dell’incidenza della MG e a una prevalenza 46 volte inferiore. Il 47-62% dei pazienti con LEMS presenta un cancro associato8).
L’età media di insorgenza del LEMS associato a SCLC (SCLC-LEMS) è di circa 60 anni, con il 65-75% di sesso maschile. Il LEMS non tumorale (NT-LEMS) mostra un picco bimodale a 35 e 60 anni, con prevalenza femminile. Il LEMS pediatrico è estremamente raro, con solo 13 casi riportati in letteratura5).
La MG è causata da anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina (AChR) postsinaptico, con sintomi oculari e bulbari che compaiono precocemente. Il LEMS è causato da anticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) presinaptici, e i sintomi oculari compaiono tardivamente e sono spesso lievi. Anche la progressione è diversa: la MG progredisce dalla testa ai piedi, mentre il LEMS progredisce dai piedi alla testa. Per i dettagli, vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame».
La debolezza muscolare degli arti è il sintomo più comune. È simmetrica, varia durante il giorno e peggiora con il calore. Le gambe sono più colpite delle braccia, rendendo difficile alzarsi da una sedia o salire le scale.
I sintomi progrediscono nell’arco di settimane o mesi dai muscoli prossimali a quelli distali, dalla parte caudale a quella cefalica, e infine compaiono sintomi oculari e bulbari.
I disturbi autonomici sono presenti nell’80-96% dei pazienti. La secchezza delle fauci è la più frequente (75%), seguita da disfunzione erettile, stipsi, secchezza oculare, ipotensione ortostatica, anidrosi e ritenzione urinaria. Raramente i pazienti lamentano dolore o rigidità associati alla debolezza muscolare.
I sintomi oculari/bulbari sono riportati nel 49-78% dei casi di LEMS. Una revisione retrospettiva della Mayo Clinic su 167 persone ha registrato quanto segue.
Frequenza riportata come sintomi soggettivi:
Reperti clinici riscontrati all’esame:
L’occhio secco e la disfunzione pupillare sono segni oculari di neuropatia autonomica. I sintomi oculari e la paralisi bulbare sono generalmente più lievi rispetto alla MG e spesso vengono sottovalutati.
Raramente, alcuni casi esordiscono con sintomi oculari isolati. È stato riportato un caso in cui un paziente si è presentato con dolore all’occhio destro, edema palpebrale e ptosi bilaterale, e successivamente è stato diagnosticato un carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone (LCNEC) 4). Inoltre, è stato documentato un LEMS indotto da ICI con ptosi bilaterale, diplopia e disartria 8).
Di seguito sono riportati i principali punti di differenziazione tra MG e LEMS.
| Elemento | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Bersaglio anticorpale | AChR postsinaptico | VGCC presinaptico |
| Tumore associato | Timoma | SCLC |
| Periodo dei sintomi oculari | Comune all’inizio | Fase avanzata/casi gravi |
| Direzione di progressione | Craniale → caudale | Caudale → craniale |
| Forza muscolare dopo esercizio | Peggioramento | Miglioramento |
| Riflessi tendinei | Raramente diminuiti | Spesso assenti, aumentati dopo contrazione |
| Disturbi autonomici | Raro | Comune |
| Effetto della piridostigmina | Marcato | Minimo |
Nella LEMS, i sintomi oculari e bulbari compaiono tardivamente, riportati nel 49-78% dei casi, ma sono spesso sottovalutati. La debolezza muscolare nella LEMS progredisce dalla parte caudale (arti inferiori) a quella craniale (occhi), quindi i sintomi oculari richiedono tempo per manifestarsi. Inoltre, a differenza della miastenia grave, l’effetto della piridostigmina è limitato, contribuendo anche a un ritardo diagnostico.
La LEMS si presenta come sindrome paraneoplastica o come malattia autoimmune acquisita associata ad altre malattie autoimmuni.
Circa il 60% dei casi di LEMS presenta un tumore sottostante, il più comune è il SCLC. Il fumo è un fattore di rischio per il SCLC. Sono stati riportati anche altri tumori oltre al SCLC.
Tra i tumori associati rari, un secondo caso di carcinoma neuroendocrino della laringe (PD-NEC) è stato riportato in letteratura2), e solo tre casi di associazione con LCNEC sono descritti4).
Associata a una malattia autoimmune di base (come la malattia tiroidea), circa il 65% presenta l’aplotipo HLA-B8-DR3. Nei bambini con NT-LEMS è stata osservata un’associazione con una predisposizione autoimmune (anticorpi anti-TPO, ANA positivi)5).
È stato riportato che ICI come pembrolizumab, nivolumab e atezolizumab possono indurre LEMS come irAE1,6,8). Con la diffusione della somministrazione di ICI, questa forma di LEMS potrebbe aumentare in futuro.
Il test di stimolazione nervosa ripetitiva (RNS) mostra elevata sensibilità e specificità per la diagnosi definitiva di LEMS.
In termini numerici, nei casi di LEMS-PCD è stato registrato un aumento dell’ampiezza del CMAP a riposo da 0,7 mV a 4,3 mV dopo contrazione volontaria massimale3). Nei casi di LEMS indotto da ICI, è stato riportato un aumento di 16,3 volte con stimolazione a 50 Hz6) e un aumento del 688,5%8).
Questo è un biomarcatore utile per identificare la LEMS associata a SCLC.
Un risultato positivo per anticorpi SOX-1 in associazione a degenerazione cerebellare paraneoplastica (PCD) suggerisce fortemente la presenza di SCLC. Sono stati riportati casi in cui un SCLC di 18 mm è stato scoperto solo all’autopsia3) e il tumore è spesso difficile da rilevare con imaging.
Il seguente punteggio viene utilizzato come strumento per prevedere la probabilità di presenza di SCLC.
Fattori del DELTA-P
D — Dysarthria : presenza di disartria
E — Erectile dysfunction : disfunzione erettile (donne escluse)
L — Loss of weight : perdita di peso del 5% o più
T — Tobacco use : fumo al momento dell’insorgenza
A — Età ≥ 50 : 50 anni o più
P — Performance status : Karnofsky performance status < 70
Punteggio e probabilità prevista
Punteggio 0–1 : Probabilità di SCLC 0–2,6%
Punteggio 4 : Probabilità di SCLC 93,5%
Punteggio 5 : Probabilità di SCLC 96,6%
Punteggio 6: Probabilità di SCLC 100%
Dopo la diagnosi di LEMS, lo screening tumorale con PET o RM toracica deve essere eseguito ogni 3-6 mesi per almeno 2 anni7). Uno screening particolarmente aggressivo è importante nei pazienti con punteggio DELTA-P elevato.
Il tasso di errata diagnosi di LEMS raggiunge circa il 58%7). Le diagnosi differenziali includono le seguenti.
Si raccomanda uno screening tumorale con PET o RM toracica ogni 3-6 mesi per almeno 2 anni. È opportuno utilizzare il punteggio DELTA-P per stratificare il rischio di complicanze da SCLC e determinare l’intensità dello screening. Nei casi positivi per anticorpi SOX-1 o quando il tumore è difficile da rilevare con imaging, è necessaria un’attenzione a lungo termine, poiché alcuni casi sono stati diagnosticati solo all’autopsia.
In presenza di un tumore sottostante, la gestione del tumore è prioritaria. Il trattamento del tumore migliora anche i sintomi della LEMS.
3,4-diaminopiridina (amifampridina) : Farmaco di prima linea approvato dalla FDA. Due formulazioni: per ≥17 anni e per 6-17 anni. Blocca i canali del potassio voltaggio-dipendenti della membrana presinaptica, prolungando la depolarizzazione e aumentando il tempo di apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, incrementando il rilascio di ACh. Effetti collaterali: parestesie transitorie, sintomi gastrointestinali, convulsioni ad alte dosi. Anamnesi di convulsioni è controindicazione. Non approvato in Giappone al 2022 6).
Piridostigmina : Inibitore dell’acetilcolinesterasi. Effetto limitato nella LEMS rispetto alla MG. In un caso, piridostigmina 180 mg/die per 5 giorni è stata inefficace 8).
Guanidina : Usata in combinazione con piridostigmina. Ad alte dosi, rischio di insufficienza renale e mielosoppressione.
IVIG (immunoglobuline endovenose) : 20 g/giorno × 5 giorni ha migliorato la recidiva di LEMS1). 25 g/giorno × 5 giorni + bolo di steroidi ha migliorato8). Un caso in cui il bolo di steroidi da solo era inefficace è migliorato dopo aggiunta di IVIG6).
Terapia con bolo di steroidi (mPSL) : 1 g/giorno × 3 giorni6,8)
Plasmaferesi : utilizzata nei casi gravi e rapidamente progressivi
In Giappone, poiché la 3,4-diaminopiridina non è approvata, vengono utilizzati come alternative la piridostigmina (efficacia limitata), la terapia immunosoppressiva (prednisolone, azatioprina), IVIG e plasmaferesi. Nel LEMS indotto da ICI, è stata riportata l’efficacia della combinazione di boli di steroidi e IVIG.
Nella normale trasmissione neuromuscolare, il potenziale d’azione del nervo motorio apre i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo P/Q (VGCC) e l’afflusso di Ca²⁺ provoca la fusione e il rilascio delle vescicole contenenti acetilcolina (ACh) dalla membrana terminale nervosa. Questo rilascio di ACh innesca la contrazione muscolare.
Nella LEMS, gli autoanticorpi contro i VGCC (principalmente di tipo P/Q, in parte di tipo N) inibiscono l’afflusso di Ca²⁺ e riducono il rilascio di ACh. Questo è il meccanismo fondamentale della debolezza muscolare 7). Il miglioramento temporaneo della forza muscolare dopo stimolazione ripetuta è considerato dovuto all’accumulo di Ca²⁺ nel terminale, che ripristina parzialmente il rilascio di ACh.
Le cellule tumorali del SCLC esprimono i VGCC. Si ipotizza un meccanismo autoimmune paraneoplastico in cui gli anticorpi anti-VGCC prodotti come risposta immunitaria al SCLC reagiscono in modo crociato con i VGCC dei terminali nervosi motori, scatenando la LEMS.
Circa il 65% dei casi di NT-LEMS presenta l’aplotipo HLA-B8-DR3, indicando una predisposizione autoimmune genetica nello sviluppo della malattia.
SOX-1 è un fattore di trascrizione coinvolto nella differenziazione delle cellule epiteliali delle vie aeree, espresso nel SCLC. Gli anticorpi anti-SOX-1 reagiscono anche con i nuclei delle cellule gliali di Bergmann nel cervelletto e possono indurre atassia cerebellare (degenerazione cerebellare paraneoplastica; PCD)3).
Circa il 10% dei pazienti con LEMS sviluppa PCD (PCD-LEMS). Nei pazienti con PCD-LEMS, la positività per gli anticorpi anti-SOX-1 suggerisce fortemente la presenza di SCLC. Anche se il tumore è difficile da rilevare alla TAC, sono stati riportati casi in cui l’SCLC è stato scoperto solo all’autopsia 3), rendendo l’anticorpo anti-SOX-1 un importante biomarcatore per la diagnosi precoce del tumore.
Si ritiene che l’attivazione immunitaria da parte degli ICI attivi la produzione di anticorpi anti-VGCC, inducendo la LEMS. Quando si verifica durante la remissione completa del tumore, suggerisce fortemente un irAE e richiede una differenziazione dalla neuropatia paraneoplastica (PNS) 1,6,8).
Yamazoe et al. (2023) hanno esaminato 7 casi di LEMS indotto da ICI in letteratura8). La distribuzione delle malattie di base era: SCLC 4 casi, tumore neuroendocrino 1 caso, carcinoma a cellule squamose 1 caso, carcinoma a cellule squamose + NEC a grandi cellule 1 caso. I farmaci causali erano atezolizumab (2 casi), pembrolizumab (2 casi), nivolumab (2 casi) e nivolumab + ipilimumab (1 caso). Gli esiti del trattamento non erano uniformi8).
Nel rapporto di Yamazoe et al. (2023), un caso di ES-SCLC che ha sviluppato LEMS dopo 5 cicli di terapia di mantenimento con atezolizumab è migliorato con terapia pulsata con steroidi + IVIG, e non si è verificata recidiva dei sintomi neurologici né progressione tumorale 18 mesi dopo la sospensione di atezolizumab8). Questa osservazione suggerisce che l’effetto antitumorale potrebbe persistere dopo la sospensione degli ICI.
Takigawa et al. (2023) hanno riportato un caso di irAE di recidiva di LEMS dopo somministrazione di pembrolizumab per NSCLC in una donna di 73 anni il cui LEMS associato a SCLC era in remissione completa da 22 anni1). Il titolo anticorpale anti-VGCC di tipo P/Q era di 2.472,9 pmol/L alla prima manifestazione, mentre alla recidiva era basso, pari a 124,9 pmol/L, e migliorato con sola IVIG (20 g/die × 5 giorni). Il test all’edrofonio non ha mostrato cambiamenti nella ptosi, confermando la differenziazione dalla MG1).
Circa il 93% dei LEMS si manifesta prima della diagnosi di SCLC, e il momento di insorgenza del LEMS insieme allo stato del tumore aiutano a distinguere tra PNS e irAE. L’irAE del LEMS indotto da ICI si verifica dopo una mediana di 5,5 cicli di ICI8).
In Giappone l’amifampridina non è approvata e la sua indisponibilità è stata segnalata anche in casi di LEMS indotto da ICI6). Con l’espansione dell’uso degli ICI per il trattamento del SCLC dopo lo studio IMpower133, si teme un aumento dei LEMS indotti da ICI6,8).
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