سندرم لامبرت-ایتون میاستنیک (LEMS) یک بیماری اتصال عصبی-عضلانی است که با آنتیبادیهای خودایمنی پیشسیناپسی علیه کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ (VGCC) در پایانههای عصبی حرکتی مشخص میشود. این بیماری ویژگی متناقضی دارد که در آن قدرت عضلانی پس از حرکات تکراری ارادی به طور موقت بهبود مییابد.
علائم عصبی همراه با تومور بدخیم برای اولین بار در سال 1953 گزارش شد. در سال 1956، لمبرت و ایتون ناهنجاریهای الکتروفیزیولوژیک را گزارش کردند و در سال 1957 به عنوان یک سندرم بالینی تثبیت شد7).
بروز سالانه 0.6 در میلیون و شیوع 2.8 در میلیون تخمین زده میشود7). این میزان یک دهم تا یک چهاردهم بروز میاستنی گراویس (MG) و 46 برابر کمتر از شیوع آن است. 47 تا 62 درصد از بیماران LEMS به سرطان مبتلا میشوند8).
میانگین سن شروع LEMS مرتبط با SCLC (SCLC-LEMS) حدود 60 سال است و 65 تا 75 درصد موارد را مردان تشکیل میدهند. LEMS غیرنئوپلاستیک (NT-LEMS) دو اوج سنی در 35 و 60 سال دارد و در زنان شایعتر است. LEMS در کودکان بسیار نادر است و تنها 13 مورد در文献 گزارش شده است5).
MG ناشی از آنتیبادی علیه گیرنده استیلکولین (AChR) پسسیناپسی است و علائم چشمی و بولبار از مراحل اولیه ظاهر میشوند. LEMS ناشی از آنتیبادی علیه کانال کلسیمی وابسته به ولتاژ (VGCC) پیشسیناپسی است و علائم چشمی معمولاً در مراحل晚期 بیماری ظاهر شده و خفیف هستند. همچنین جهت پیشرفت متفاوت است: MG از سر به سمت دم پیشرفت میکند، در حالی که LEMS از دم به سمت سر پیشرفت میکند. برای جزئیات بیشتر به بخش «تشخیص و روشهای آزمایش» مراجعه کنید.
شایعترین شکایت اصلی، ضعف عضلانی اندامها است. این ضعف متقارن و دارای نوسان روزانه است و با گرم شدن بدن تشدید میشود. درگیری پاها شدیدتر از بازوها است و بلند شدن از صندلی و بالا و پایین رفتن از پلهها دشوار میشود.
علائم طی چند هفته تا چند ماه از عضلات نزدیک به تنه به سمت عضلات دورتر و از پایین به بالا پیشرفت میکند و در نهایت علائم چشمی و بولبار ظاهر میشود.
اختلالات خودمختار در 80 تا 96 درصد بیماران دیده میشود. خشکی دهان با 75 درصد شایعترین است و سایر موارد شامل ناتوانی نعوظ، یبوست، خشکی چشم، افت فشار خون وضعیتی، عدم تعریق و احتباس ادرار است. به ندرت بیماران از درد و سفتی همراه با ضعف عضلانی شکایت دارند.
علائم چشمی در 49 تا 78 درصد موارد LEMS گزارش شده است. در یک بررسی گذشتهنگر از 167 بیمار در کلینیک مایو موارد زیر ثبت شده است.
فراوانی گزارش شده به عنوان علائم ذهنی:
یافتههای بالینی تأیید شده در معاینه:
خشکی چشم و اختلال عملکرد مردمک از نشانههای چشمی اختلال عملکرد سیستم عصبی خودمختار هستند. علائم چشمی و فلج پیازی در مقایسه با میاستنی گراویس معمولاً خفیفتر بوده و اغلب دستکم گرفته میشوند.
به ندرت مواردی با علائم چشمی منفرد شروع میشوند. مواردی گزارش شده است که بیمار با درد چشم راست، ادم پلک و پتوز دوطرفه مراجعه کرده و بعداً کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ ریه (LCNEC) تشخیص داده شده است4). همچنین LEMS ناشی از ICI با پتوز دوطرفه، دوبینی و دیسآرتری ثبت شده است8).
در زیر نکات اصلی تمایز بین MG و LEMS آورده شده است.
| موضوع | MG | LEMS |
|---|---|---|
| هدف آنتیبادی | AChR پسسیناپسی | VGCC پیشسیناپسی |
| تومور مرتبط | تیموما | SCLC |
| زمان بروز علائم چشمی | معمولاً در مراحل اولیه | مراحل پیشرفته و موارد شدید |
| جهت پیشرفت بیماری | از سر به سمت دم | از دم به سمت سر |
| قدرت عضلانی پس از ورزش | بدتر میشود | بهتر میشود |
| رفلکس تاندونی | به ندرت کاهش مییابد | اغلب از بین میرود، پس از انقباض تقویت میشود |
| اختلال خودمختار | نادر | شایع |
| اثر پیریدوستیگمین | قابل توجه | حداقل |
در LEMS، علائم چشمی-بولباری در مراحل پایانی بیماری ظاهر میشوند و در ۴۹ تا ۷۸٪ موارد گزارش شدهاند، اما اغلب دستکم گرفته میشوند. ضعف عضلانی در LEMS از بخشهای دمی (پایینتنه) به سمت سری (چشم) پیشرفت میکند، بنابراین ظهور علائم چشمی زمانبر است. همچنین، برخلاف MG، اثر پیریدوستیگمین محدود است که این نیز به تأخیر در تشخیص منجر میشود.
LEMS یا به عنوان سندرم پارانئوپلاستیک یا به عنوان یک بیماری خودایمنی اکتسابی مرتبط با اختلالات خودایمنی بروز میکند.
حدود 60% از موارد LEMS دارای تومور زمینهای هستند که شایعترین آن SCLC است. سیگار کشیدن یک عامل خطر برای SCLC مرتبط است. علاوه بر SCLC، ارتباط با تومورهای زیر نیز گزارش شده است.
به عنوان تومورهای مرتبط نادر، دومین مورد در ادبیات پزشکی از همراهی با کارسینوم نورواندوکرین حنجره (PD-NEC) گزارش شده است2) و تنها سه مورد همراهی با LCNEC در ادبیات وجود دارد4).
این سندرم با بیماریهای خودایمنی زمینهای (مانند بیماری تیروئید) مرتبط است و حدود ۶۵٪ موارد دارای هاپلوتیپ HLA-B8-DR3 هستند. در NT-LEMS کودکان، ارتباط با استعداد خودایمنی (آنتیTPO، ANA مثبت) مشاهده میشود5).
گزارش شده است که ICIهایی مانند پمبرولیزوماب، نیولوماب و آتزولیزوماب میتوانند LEMS را به عنوان یک عارضه جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) القا کنند1,6,8). با گسترش استفاده از ICI، احتمال افزایش این شکل از LEMS در آینده وجود دارد.
تست تحریک مکرر عصبی (RNS) حساسیت و ویژگی بالایی در تشخیص قطعی LEMS دارد.
به عنوان یک مقدار عددی، در یک مورد PCD-LEMS افزایش دامنه CMAP از ۰.۷ میلیولت در حالت استراحت به ۴.۳ میلیولت پس از حداکثر انقباض ارادی ثبت شده است3). در موارد LEMS ناشی از ICI، افزایش ۱۶.۳ برابری با تحریک ۵۰ هرتز6) و افزایش ۶۸۸.۵٪8) گزارش شده است.
این یک نشانگر زیستی مفید برای شناسایی SCLC-LEMS است.
در صورت مثبت بودن آنتیبادی SOX-1 و همراهی با دژنراسیون مخچهای پارانئوپلاستیک (PCD)، وجود SCLC به شدت مطرح میشود. مواردی گزارش شده است که در کالبدگشایی، SCLC به اندازه 18 میلیمتر یافت شده است3) و تومور اغلب در تصویربرداری قابل تشخیص نیست.
نمره زیر به عنوان ابزاری برای پیشبینی احتمال وجود SCLC استفاده میشود.
عوامل DELTA-P
D — Dysarthria: وجود یا عدم وجود دیسآرتری (اختلال تکلم)
E — Erectile dysfunction: اختلال نعوظ (در زنان حذف میشود)
L — کاهش وزن: کاهش وزن ۵٪ یا بیشتر
T — مصرف تنباکو: استعمال دخانیات در زمان شروع بیماری
A — سن ≥ ۵۰: ۵۰ سال یا بیشتر
P — وضعیت عملکردی: وضعیت عملکردی کارنوفسکی کمتر از ۷۰
نمره و احتمال پیشبینی
نمره 0 تا 1: احتمال SCLC 0 تا 2.6%
نمره 4: احتمال SCLC 93.5%
نمره 5: احتمال SCLC 96.6%
نمره ۶: احتمال SCLC ۱۰۰٪
پس از تشخیص LEMS، غربالگری تومور با PET یا MRI قفسه سینه حداقل به مدت ۲ سال و هر ۳ تا ۶ ماه یکبار انجام شود7). غربالگری تهاجمی به ویژه در بیماران با نمره DELTA-P بالا اهمیت دارد.
نرخ تشخیص اشتباه LEMS به حدود 58% میرسد 7). بیماریهایی که باید افتراق داده شوند عبارتند از:
توصیه میشود حداقل به مدت ۲ سال، هر ۳ تا ۶ ماه یکبار غربالگری تومور با PET یا MRI قفسه سینه انجام شود. بهتر است با استفاده از نمره DELTA-P خطر همراهی با SCLC طبقهبندی و شدت غربالگری تعیین شود. در موارد مثبت از نظر آنتیبادی SOX-1 یا مواردی که تومور در تصویربرداری به سختی قابل تشخیص است، گزارشهایی از تشخیص نهایی در کالبدگشایی وجود دارد، بنابراین توجه طولانیمدت ضروری است.
در صورت وجود تومور زمینهای، مدیریت درمان تومور در اولویت اول قرار دارد. درمان تومور ممکن است علائم LEMS را نیز بهبود بخشد.
3،4-دیآمینوپیریدین (آمیفامپریدین): داروی خط اول تأیید شده توسط FDA. دو فرمولاسیون برای سنین ۱۷ سال به بالا و ۶ تا ۱۷ سال وجود دارد. با مسدود کردن کانالهای پتاسیمی وابسته به ولتاژ در غشای پیشسیناپسی، دپلاریزاسیون را طولانی کرده و زمان باز بودن کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ (VGCC) را افزایش میدهد و در نتیجه آزادسازی استیلکولین (ACh) را افزایش میدهد. عوارض جانبی شامل پارستزی گذرا، علائم گوارشی و تشنج با دوز بالا است. سابقه تشنج منع مصرف دارد. در ژاپن تا سال ۲۰۲۲ تأیید نشده است 6).
پیریدوستیگمین: مهارکننده استیلکولیناستراز (AChE). اثربخشی آن در LEMS در مقایسه با میاستنی گراویس (MG) محدود است. در یک مورد، پیریدوستیگمین با دوز ۱۸۰ میلیگرم در روز به مدت ۵ روز بیاثر بود 8).
گوانیدین: همراه با پیریدوستیگمین استفاده میشود. در دوزهای بالا خطر نارسایی کلیه و سرکوب مغز استخوان وجود دارد.
IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی): گزارش بهبود عود LEMS با 20 گرم/روز به مدت 5 روز1). گزارش بهبود با 25 گرم/روز به مدت 5 روز به همراه پالس استروئید8). مواردی وجود دارد که پالس استروئید به تنهایی مؤثر نبوده و پس از افزودن IVIG بهبود یافتهاند6).
پالس استروئید (mPSL): 1 گرم/روز به مدت 3 روز6,8)
پلاسمافرز (تعویض پلاسما): در موارد شدید و با پیشرفت سریع استفاده میشود
در انتقال طبیعی عصبی-عضلانی، پتانسیل عمل عصب حرکتی کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ نوع P/Q (VGCC) را باز میکند و با ورود Ca²⁺، وزیکولهای حاوی استیلکولین (ACh) با غشای انتهای عصب ترکیب شده و آزاد میشوند. این آزادسازی ACh باعث انقباض عضله میشود.
در سندرم لامبرت-ایتون (LEMS)، آنتیبادیهای خودایمن علیه VGCC (عمدتاً نوع P/Q و تا حدودی نوع N) ورود Ca²⁺ را مهار کرده و آزادسازی ACh را کاهش میدهند. این مکانیسم اصلی ضعف عضلانی است 7). بهبود موقت قدرت عضلانی پس از تحریک مکرر به دلیل تجمع Ca²⁺ در انتهای عصب و بازیابی نسبی آزادسازی ACh در نظر گرفته میشود.
سلولهای تومور SCLC کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ (VGCC) را بیان میکنند. فرض بر این است که آنتیبادیهای ضد VGCC که در پاسخ ایمنی به SCLC تولید میشوند، با VGCC در پایانههای عصبی حرکتی واکنش متقاطع نشان داده و باعث ایجاد LEMS از طریق مکانیسم خودایمنی پارانئوپلاستیک میشوند.
حدود ۶۵٪ از موارد NT-LEMS دارای هاپلوتیپ HLA-B8-DR3 هستند که نشاندهنده نقش استعداد ژنتیکی خودایمنی در بروز این بیماری است.
SOX-1 یک فاکتور رونویسی است که در تمایز سلولهای اپیتلیال راه هوایی نقش دارد و در SCLC بیان میشود. آنتیبادی SOX-1 همچنین با هسته سلولهای گلیال برگمان در مخچه واکنش میدهد و میتواند آتاکسی مخچهای (دژنراسیون پارانئوپلاستیک مخچه؛ PCD) را القا کند3).
حدود ۱۰٪ از بیماران LEMS به PCD مبتلا میشوند (PCD-LEMS). در بیماران PCD-LEMS، مثبت بودن آنتیبادی SOX-1 به شدت نشاندهنده وجود SCLC است. حتی اگر تومور در CT قابل تشخیص نباشد، مواردی گزارش شده است که SCLC تنها در کالبدشکافی یافت شده است3)، بنابراین آنتیبادی SOX-1 یک بیومارکر مهم برای تشخیص زودهنگام تومور است.
فعالسازی ایمنی توسط ICI تصور میشود که تولید آنتیبادی VGCC را فعال کرده و LEMS را القا میکند. اگر در طول بهبودی کامل تومور رخ دهد، به شدت نشاندهنده irAE است و نیاز به افتراق از نوروپاتی پارانئوپلاستیک (PNS) دارد 1,6,8).
Yamazoe و همکاران (2023) هفت مورد از LEMS ناشی از ICI را در مقالات مرور کردند8). بیماریهای زمینه شامل 4 مورد SCLC، 1 مورد تومور نورواندوکرین، 1 مورد کارسینوم سلول سنگفرشی، و 1 مورد کارسینوم سلول سنگفرشی همراه با NEC سلول بزرگ بود. داروهای عامل شامل 2 مورد آتزولیزوماب، 2 مورد پمبرولیزوماب، 2 مورد نیولوماب، و 1 مورد نیولوماب به همراه ایپیلیموماب بود. نتایج درمان یکسان نبود8).
در گزارش Yamazoe و همکاران (2023)، یک مورد ES-SCLC که پس از 5 دوره درمان نگهدارنده با آتزولیزوماب به LEMS مبتلا شد، با پالس استروئید و IVIG بهبود یافت و 18 ماه پس از قطع آتزولیزوماب، هیچ عود علائم عصبی یا رشد تومور مشاهده نشد8). این یافته نشاندهنده احتمال تداوم اثر ضد توموری پس از قطع ICI است.
تاکیگاوا و همکاران (2023) موردی از عود LEMS به عنوان irAE را در یک زن 73 ساله گزارش کردند که 22 سال پیش LEMS مرتبط با SCLC در او بهبودی کامل یافته بود و پس از تجویز پمبرولیزوماب برای NSCLC دچار عود شد1). تیتر آنتیبادی ضد کانال کلسیمی نوع P/Q در اولین بار 2472.9 pmol/L بود، در حالی که در زمان عود 124.9 pmol/L (پایین) بود و با IVIG به تنهایی (20 گرم در روز به مدت 5 روز) بهبود یافت. در تست ادروفونیوم تغییری در پتوز پلک مشاهده نشد و تمایز از MG تأیید شد1).
حدود 93% موارد LEMS قبل از تشخیص SCLC رخ میدهد، و زمان شروع LEMS و وضعیت تومور سرنخهایی برای تمایز PNS از irAE فراهم میکند. irAE ناشی از ICI در LEMS به طور متوسط پس از 5.5 سیکل ICI رخ میدهد8).
در ژاپن، آميفامپريدين تأييد نشده است و گزارش شده است که حتي در موارد LEMS ناشي از ICI نيز در دسترس نيست 6). از طريق آزمايش IMpower133 و موارد مشابه، کاربرد ICI در درمان SCLC گسترش يافته است و نگراني در مورد افزايش LEMS ناشي از ICI در آينده وجود دارد 6,8).
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
