LADA (دیابت خودایمنی نهفته در بزرگسالان) یک مفهوم بیماری است که اولین بار به عنوان زیرمجموعهای از بیماران بزرگسال با آنتیبادی علیه GAD65 و فنوتیپ T2DM گزارش شد. به آن “دیابت نوع 1.5” نیز گفته میشود.
معیارهای تشخیصی (انجمن دیابت ایمونولوژی IDS) شامل سه مورد زیر است.
سن شروع ≥30 سال
حداقل یک نوع آنتیبادی خودایمنی جزایر لانگرهانس مثبت
عدم وابستگی به انسولین به مدت 6 ماه پس از تشخیص
شیوع آن 2 تا 12 درصد از کل موارد دیابت است و تخمین زده میشود که 5 تا 10 درصد موارد به اشتباه به عنوان T2D تشخیص داده میشوند5). کشف آنتیبادیهای سلولهای جزایر (ICA) به سال 1974 برمیگردد و طبقهبندی دیابت را به طور قابل توجهی تغییر داد.
از دیدگاه نورو-افتالمولوژی، هیپرگلیسمی مزمن از طریق میکروآنژیوپاتی باعث رتینوپاتی دیابتی، NAION (نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی)، همیانوپسی همنام ناشی از سکته قشر مغز، فلج اعصاب حرکتی چشم و نیستاگموس میشود. شیوع رتینوپاتی دیابتی در بیماران LADA به طور معنیداری کمتر از بیماران T2D است (20.3% در مقابل 26.4%، P < 0.001). حدود 12% موارد در زمان تشخیص رتینوپاتی دارند.
QLADA چه تفاوتی با دیابت نوع 2 دارد؟
A
LADA با آنتیبادیهای خودایمنی مثبت و پیشرفت تدریجی به سمت وابستگی به انسولین مشخص میشود، در حالی که T2D آنتیبادی خودایمنی منفی دارد و برای مدت طولانی غیروابسته به انسولین باقی میماند. LADA به عنوان «نوع 1.5» در نظر گرفته میشود که ویژگیهای ژنتیکی و بالینی هر دو LADA و T2D را به اشتراک میگذارد.
پاپیلوپاتی دیابتی: تورم عصب بینایی همراه با گشاد شدن عروق کوچک. ممکن است با خونریزی و لکههای سفید در اطراف همراه باشد. RAPD منفی است و در آزمایش میدان بینایی فقط بزرگ شدن نقطه کور دیده میشود. طی ۳ تا ۶ ماه خودبهخود بهبود مییابد.
نوروپاتی ایسکمیک بینایی: ناشی از اختلال گردش خون در شریانهای مژگانی خلفی و شاخههای شریان مرکزی شبکیه.
سکته مغزی قشری (همیانوپسی همنام): در نتیجه بیماری عروق مغزی ناشی از هیپرگلیسمی مزمن رخ میدهد.
اختلالات وابران
فلج اعصاب حرکتی چشم: فلج اعصاب سوم، چهارم و ششم مغزی. فلج عضلات چشم دیابتی بیشتر به ترتیب عصب حرکتی چشم و سپس عصب ابدوسنس را درگیر میکند و فلج عصب تروکلئر نادر است. بیشتر موارد طی چند ماه خودبهخود بهبود مییابند.
آنتیبادیهای خودایمنی علیه سلولهای بتای پانکراس (GAD65، ICA، IA-2A، IAA) تولید شده و سلولهای بتا تخریب میشوند. فرآیند منجر به کمبود انسولین ترکیبی از مکانیسمهای T1DM و T2DM است.
عوامل خطر مشترک T1DM: سابقه شخصی یا خانوادگی بیماری خودایمنی، استعداد ژنتیکی (HLA-DR4-DQ8، HLA-DR3-DQ2)3)
خطرات مشترک T2DM: چاقی، کمتحرکی، سیگار کشیدن، وزن کم هنگام تولد، مصرف نوشیدنیهای شیرین، مصرف بیش از حد الکل
بیماریهای خودایمنی همراه: بیماری هاشیموتو (شیوع بیماری تیروئید ۱۷.۷٪)5)، سندرم شوگرن4)، ویتیلیگو3)، کمخونی پرنیشیوز3)
مرتبط با کووید-۱۹: SARS-CoV-2 ممکن است از طریق گیرنده ACE2 واکنش خودایمنی علیه سلولهای بتای پانکراس را القا کند. گزارش شده است که ۲۰٪ از بیماران بستری مبتلا به کووید-۱۹ پس از بستری آنتیبادیهای خودایمنی جدیدی کسب کردهاند1)
عوامل تسریعکننده چاقی: حتی در افراد GAD65-Ab مثبت، اگر BMI پایدار باشد، ممکن است به مدت ۳ سال LADA ایجاد نشود و افزایش وزن ممکن است شروع LADA را تسریع کند4)
Qآیا عفونت کووید-۱۹ خطر ابتلا به LADA را افزایش میدهد؟
A
گزارشهای موردی از ظهور آنتیبادیهای خودایمنی مانند IA2 پس از کووید-۱۹ وجود دارد1). مکانیسم آسیب سلولهای بتا از طریق گیرنده ACE2 مطرح شده است، اما در حال حاضر رابطه علّی ثابت نشده است.
پروفایل لیپیدی، eGFR، کراتینین سرم و سیستاتین C : ارزیابی عوارض
به عنوان مثال، در یک مورد LADA پس از COVID-19، الگوی مقادیر آزمایشگاهی زیر گزارش شده است: GAD65 < 5 nmol/L (طبیعی)، C-peptide 2.38 ng/mL (طبیعی)، IA2 20.6 DK units/mL (بالا، طبیعی < 5.4) 1).
معاینه با لامپ شکافی : بررسی ناهنجاریهای قرنیه و یووئیت قدامی
معاینه فوندوس پس از گشاد کردن مردمک : بررسی میکروآنوریسمهای اطراف ماکولا، خونریزی، ترشحات، ادم، رگهای جدید شبکیه، سلولهای زجاجیه و جداشدگی شبکیه
تشخیص افتراقی پاپیلوپاتی دیابتی: RAPD منفی است. در صورت وجود همیانوپسی افقی یا اسکوتوم قوسی، به نوروپاتی ایسکمیک بینایی مشکوک شوید. با آنژیوگرافی فلورسئین، وجود مناطق بدون عروق محیطی و عروق جدید را بررسی کنید.
سایر بیماریهای افتراقی شامل MODY (سابقه خانوادگی قوی، آنتیبادی منفی) و LADY (دیابت خودایمنی با شروع تدریجی در جوانان) است.
Qکدام آزمایش برای تشخیص LADA مهمترین است؟
A
ترکیب آنتیبادی GAD65 (با بالاترین حساسیت) و آزمایش C-پپتید برای تشخیص بسیار مهم است. C-پپتید پایین همراه با آنتیبادی مثبت، LADA را تأیید میکند. معیارهای طبقهبندی IDS (سن شروع ≥30 سال، آنتیبادی مثبت، عدم وابستگی به انسولین در 6 ماه اول پس از تشخیص) نیز برای تشخیص استفاده میشود.
از مصرف داروهای SU اجتناب کنید: فشار بیش از حد بر سلولهای بتای پانکراس وارد میکنند و ممکن است افت عملکرد سلولهای بتا را تسریع کنند5). بیانیه انجمن دیابت ژاپن درباره مداخله درمانی در موارد مشکوک به دیابت نوع 1 آهستهپیشرونده نیز بهصراحت قید کرده است که «از مصرف داروهای SU اجتناب شود»، و در بیانیه اجماع پنل متخصصان بینالمللی نیز به همین شکل توصیه نشده است
مهارکنندههای SGLT2: سودمندی در LADA هنوز اثبات نشده است
به عنوان اثر محافظتی مهارکنندههای DPP4، گزارش شده است که سیتاگلیپتین 100 میلیگرم در روز HbA1c 5.9% را در یک زن 90 ساله به مدت یک سال حفظ کرده است3). همچنین، در یک مورد LADA همراه با بیماری هاشیموتو که HbA1c از 7.9% به 11.7% بدتر شده بود، تمام داروهای متفورمین، سیتاگلیپتین، گلیکلازید 120 میلیگرم در روز، داپاگلیفلوزین و دولاگلوتاید بیاثر بودند، اما با انسولین بازال-بولوس HbA1c 5.7% حاصل شد5).
GAD65 نه تنها در جزایر پانکراس، بلکه در تیروئید، مغز، هیپوفیز، کلیه، کبد، غدد فوق کلیوی، تخمدان و بیضه نیز وجود دارد4). بنابراین، آنتیبادیهای GAD65 با تیتر بالا با افزایش خطر خودایمنی تیروئید مرتبط هستند و شیوع بیماری تیروئید در بیماران LADA به 17.7% میرسد5).
مکانیسم در سمت T1DM اساساً شامل مسیر استعداد ژنتیکی → عوامل ایمونولوژیک → آپوپتوز سلولهای بتا توسط آنتیبادیهای خودی → کمبود انسولین است. در سمت T2DM، مکانیسم شامل چاقی → تجمع چربی احشایی → التهاب خفیف → خودایمنی → نارسایی سلولهای بتا اضافه میشود.
Lee و همکاران (2023) موردی از یک مرد 46 ساله با سابقه T2DM را گزارش کردند که پس از عفونت COVID-19، آنتیبادی IA2 (20.6 واحد DK/mL، نرمال < 5.4) در او مثبت شد و LADA تشخیص داده شد 1). گیرنده ACE2 در سلولهای برونریز پانکراس و سلولهای جزایر لانگرهانس بیان میشود و پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 به ACE2 متصل شده و توسط TMPRSS2 آماده میشود تا وارد سلول شود. یک مکانیسم زنجیرهای شامل مهار ACE2 → افزایش آنژیوتانسین II → فعالسازی مداوم NHE2 → افزایش گونههای فعال اکسیژن → استرس اکسیداتیو → مقاومت به انسولین و آسیب سلولهای بتا پیشنهاد شده است.
هیپرگلیسمی مزمن ابتدا و با بیشترین فراوانی به عروق شبکیه آسیب میزند و باعث رتینوپاتی دیابتی میشود. در نوروپاتی، آتروفی فیبرهای Aδ و C (نوروپاتی فیبر کوچک) ناشی از آسیب متابولیک، باعث ایجاد درد و احساس سوزش از پاها میشود.
زنجیره خودایمنی (ارتباط با سندرم شوگرن و بیماری هاشیموتو)
Wen و همکاران (2021) گزارش کردند که در دو زن میانسال مبتلا به سندرم شوگرن (SS) و بیماری هاشیموتو (HT)، با وجود مثبت بودن GAD65-Ab یا IAA-Ab، قند خون نرمال در طول سه سال OGTT حفظ شد 4). مثبت بودن آنتیبادی خودایمن لزوماً به معنای پیشرفت به LADA نیست و تنها با افزوده شدن عوامل تسریعکننده مانند چاقی، بیماری شروع میشود.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
تپلیزوماب یک آنتیبادی مونوکلونال ضد CD3 است که در نوامبر 2022 توسط FDA تأیید شد. با اتصال به CD3 روی سطح سلولهای T، سلولهای T خودواکنشگر را غیرفعال کرده و شروع T1DM را به تأخیر میاندازد. برای LADA تأیید یا مطالعه نشده است، اما به دلیل اشتراک مکانیسم خودایمنی، احتمال تأخیر در شروع آن وجود دارد.
هاتاوی و همکاران (2024) گزارش کردند که در بیماران مبتلا به T2DM، خطر نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی در گروه مصرفکننده سماگلوتاید به طور معنیداری بالاتر است (HR 4.28، 95%CI 1.62-11.29، P < 0.001)6). هنگام استفاده از GLP-1RA در LADA باید به بروز نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی توجه کرد.
کاهش سریع HbA1c خطر تشدید رتینوپاتی دیابتی را افزایش میدهد و خطر پیشرفت رتینوپاتی پرولیفراتیو و بروز جدید ادم ماکولا را بالا میبرد. هنگام شروع GLP-1RA از جمله سماگلوتاید، پایش چشمی مهم است.
مارکون و همکاران (2022) موردی از یک زن 90 ساله با GAD65 > 250 U/ml مثبت را گزارش کردند که با مصرف سیتاگلیپتین 100 میلیگرم در روز، HbA1c به مدت یک سال در 5.9% حفظ شد3). مهارکنندههای DPP4 ممکن است تخریب سلولهای بتا را در LADA به تأخیر بیندازند، اما کارآزماییهای تصادفی بیشتری لازم است.
Gupta و همکاران (2023) موردی از یک بیمار LADA (مرد 44 ساله) که با DKA تشخیص داده شد و پس از نصب CGM، نوسانات قند خون 80-408 mg/dL مشاهده شد و سابقه OCD وی تشدید یافت و منجر به خودکشی شد را گزارش کردند2). خطر افسردگی در بیماران دیابتی حدود دو برابر است و اهمیت ارزیابی روانپزشکی قبل از استفاده از CGM نشان داده شد.
نیاز به مطالعات بزرگ در مورد بروز اتوآنتیبادیهای جزایر پانکراس (IA2، GAD65، ICA) در بیماران COVID-19 وجود دارد1). همچنین، مطالعات پیگیری طولانیمدت برای بررسی اینکه آیا بیماران غیردیابتی با GAD65-Ab مثبت و مبتلا به SS و HT در آینده به LADA پیشرفت میکنند یا خیر، مورد نیاز است4).
Qآیا تپلیزوماب برای LADA نیز قابل استفاده است؟
A
در حال حاضر فقط برای T1DM توسط FDA تأیید شده است. از آنجایی که LADA نیز مکانیسم خودایمنی مشابهی دارد، از نظر تئوری ممکن است مؤثر باشد، اما تحقیقات و تأییدیهای انجام نشده است. انتظار میرود کارآزماییهای بالینی آینده انجام شود.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971. doi:10.7759/cureus.40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141. doi:10.7759/cureus.49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case reports in endocrinology. 2022;2022:9363543. doi:10.1155/2022/9363543. PMID:35355800; PMCID:PMC8960035.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033. doi:10.2147/dmso.s295847.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, Maximus P, Rezzek M, Daoud MH, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219. doi:10.7759/cureus.91219. PMID:41024896; PMCID:PMC12476572.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024. doi:10.1001/jamaophthalmol.2024.2296.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
