LADA (دیابت خودایمنی نهفته در بزرگسالان) یک مفهوم بیماری است که اولین بار به عنوان زیرمجموعهای از بیماران بزرگسال با آنتیبادی علیه GAD65 و فنوتیپ T2DM گزارش شد. به آن “دیابت نوع 1.5” نیز گفته میشود.
معیارهای تشخیصی (انجمن دیابت ایمونولوژی IDS) شامل سه مورد زیر است.
سن شروع ≥30 سال
حداقل یک نوع آنتیبادی خودایمنی جزایر لانگرهانس مثبت
عدم وابستگی به انسولین به مدت 6 ماه پس از تشخیص
شیوع آن 2 تا 12 درصد از کل موارد دیابت است و تخمین زده میشود که 5 تا 10 درصد موارد به اشتباه به عنوان T2D تشخیص داده میشوند5). کشف آنتیبادیهای سلولهای جزایر (ICA) به سال 1974 برمیگردد و طبقهبندی دیابت را به طور قابل توجهی تغییر داد.
از دیدگاه نورو-افتالمولوژی، هیپرگلیسمی مزمن از طریق میکروآنژیوپاتی باعث رتینوپاتی دیابتی، NAION (نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی)، همیانوپسی همنام ناشی از سکته قشر مغز، فلج اعصاب حرکتی چشم و نیستاگموس میشود. شیوع رتینوپاتی دیابتی در بیماران LADA به طور معنیداری کمتر از بیماران T2D است (20.3% در مقابل 26.4%، P < 0.001). حدود 12% موارد در زمان تشخیص رتینوپاتی دارند.
QLADA چه تفاوتی با دیابت نوع 2 دارد؟
A
LADA با آنتیبادیهای خودایمنی مثبت و پیشرفت تدریجی به سمت وابستگی به انسولین مشخص میشود، در حالی که T2D آنتیبادی خودایمنی منفی دارد و برای مدت طولانی غیروابسته به انسولین باقی میماند. LADA به عنوان «نوع 1.5» در نظر گرفته میشود که ویژگیهای ژنتیکی و بالینی هر دو LADA و T2D را به اشتراک میگذارد.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
پاپیلوپاتی دیابتی: تورم عصب بینایی همراه با گشاد شدن عروق کوچک. ممکن است با خونریزی و لکههای سفید در اطراف همراه باشد. RAPD منفی است و در آزمایش میدان بینایی فقط بزرگ شدن نقطه کور دیده میشود. طی ۳ تا ۶ ماه خودبهخود بهبود مییابد.
نوروپاتی ایسکمیک بینایی: ناشی از اختلال گردش خون در شریانهای مژگانی خلفی و شاخههای شریان مرکزی شبکیه.
سکته مغزی قشری (همیانوپسی همنام): در نتیجه بیماری عروق مغزی ناشی از هیپرگلیسمی مزمن رخ میدهد.
اختلالات وابران
فلج اعصاب حرکتی چشم: فلج اعصاب سوم، چهارم و ششم مغزی. فلج عضلات چشم دیابتی بیشتر به ترتیب عصب حرکتی چشم و سپس عصب ابدوسنس را درگیر میکند و فلج عصب تروکلئر نادر است. بیشتر موارد طی چند ماه خودبهخود بهبود مییابند.
آنتیبادیهای خودایمنی علیه سلولهای بتای پانکراس (GAD65، ICA، IA-2A، IAA) تولید شده و سلولهای بتا تخریب میشوند. فرآیند منجر به کمبود انسولین ترکیبی از مکانیسمهای T1DM و T2DM است.
عوامل خطر مشترک T1DM: سابقه شخصی یا خانوادگی بیماری خودایمنی، استعداد ژنتیکی (HLA-DR4-DQ8، HLA-DR3-DQ2)3)
خطرات مشترک T2DM: چاقی، کمتحرکی، سیگار کشیدن، وزن کم هنگام تولد، مصرف نوشیدنیهای شیرین، مصرف بیش از حد الکل
بیماریهای خودایمنی همراه: بیماری هاشیموتو (شیوع بیماری تیروئید ۱۷.۷٪)5)، سندرم شوگرن4)، ویتیلیگو3)، کمخونی پرنیشیوز3)
مرتبط با کووید-۱۹: SARS-CoV-2 ممکن است از طریق گیرنده ACE2 واکنش خودایمنی علیه سلولهای بتای پانکراس را القا کند. گزارش شده است که ۲۰٪ از بیماران بستری مبتلا به کووید-۱۹ پس از بستری آنتیبادیهای خودایمنی جدیدی کسب کردهاند1)
عوامل تسریعکننده چاقی: حتی در افراد GAD65-Ab مثبت، اگر BMI پایدار باشد، ممکن است به مدت ۳ سال LADA ایجاد نشود و افزایش وزن ممکن است شروع LADA را تسریع کند4)
Qآیا عفونت کووید-۱۹ خطر ابتلا به LADA را افزایش میدهد؟
A
گزارشهای موردی از ظهور آنتیبادیهای خودایمنی مانند IA2 پس از کووید-۱۹ وجود دارد1). مکانیسم آسیب سلولهای بتا از طریق گیرنده ACE2 مطرح شده است، اما در حال حاضر رابطه علّی ثابت نشده است.
پروفایل لیپیدی، eGFR، کراتینین سرم و سیستاتین C : ارزیابی عوارض
به عنوان مثال، در یک مورد LADA پس از COVID-19، الگوی مقادیر آزمایشگاهی زیر گزارش شده است: GAD65 < 5 nmol/L (طبیعی)، C-peptide 2.38 ng/mL (طبیعی)، IA2 20.6 DK units/mL (بالا، طبیعی < 5.4) 1).
معاینه با لامپ شکافی : بررسی ناهنجاریهای قرنیه و یووئیت قدامی
معاینه فوندوس پس از گشاد کردن مردمک : بررسی میکروآنوریسمهای اطراف ماکولا، خونریزی، ترشحات، ادم، رگهای جدید شبکیه، سلولهای زجاجیه و جداشدگی شبکیه
تشخیص افتراقی پاپیلوپاتی دیابتی: RAPD منفی است. در صورت وجود همیانوپسی افقی یا اسکوتوم قوسی، به نوروپاتی ایسکمیک بینایی مشکوک شوید. با آنژیوگرافی فلورسئین، وجود مناطق بدون عروق محیطی و عروق جدید را بررسی کنید.
سایر بیماریهای افتراقی شامل MODY (سابقه خانوادگی قوی، آنتیبادی منفی) و LADY (دیابت خودایمنی با شروع تدریجی در جوانان) است.
Qکدام آزمایش برای تشخیص LADA مهمترین است؟
A
ترکیب آنتیبادی GAD65 (با بالاترین حساسیت) و آزمایش C-پپتید برای تشخیص بسیار مهم است. C-پپتید پایین همراه با آنتیبادی مثبت، LADA را تأیید میکند. معیارهای طبقهبندی IDS (سن شروع ≥30 سال، آنتیبادی مثبت، عدم وابستگی به انسولین در 6 ماه اول پس از تشخیص) نیز برای تشخیص استفاده میشود.
داروهای SU منع مصرف دارند: بار سلولهای بتا را افزایش داده و منجر به بدتر شدن عملکرد و کنترل ضعیف قند خون میشوند5)
مهارکنندههای SGLT2: سودمندی در LADA هنوز اثبات نشده است
به عنوان اثر محافظتی مهارکنندههای DPP4، گزارش شده است که سیتاگلیپتین 100 میلیگرم در روز HbA1c 5.9% را در یک زن 90 ساله به مدت یک سال حفظ کرده است3). همچنین، در یک مورد LADA همراه با بیماری هاشیموتو که HbA1c از 7.9% به 11.7% بدتر شده بود، تمام داروهای متفورمین، سیتاگلیپتین، گلیکلازید 120 میلیگرم در روز، داپاگلیفلوزین و دولاگلوتاید بیاثر بودند، اما با انسولین بازال-بولوس HbA1c 5.7% حاصل شد5).
درمان ضد VEGF: تزریق داخل زجاجیهای به عنوان درمان جایگزین یا کمکی برای PDR.
سایر عوارض چشمی
رتینوپاتی دیابتی: بهبود خودبهخودی در ۳ تا ۶ ماه. نیازی به درمان خاصی نیست.
فلج عضلات چشم: اغلب طی چند ماه خودبهخود بهبود مییابد.
نقص اپیتلیوم قرنیه: اگر نقص اپیتلیوم پس از جراحی یا به دلیل قطرههای چشمی به سختی بهبود یابد، سرم چشمی یا فیبرونکتین مؤثر است.
التهاب عنبیه و جسم مژگانی: با قطرههای استروئیدی به سرعت بهبود مییابد.
Qچرا در درمان LADA نمیتوان از داروهای سولفونیلاوره (SU) استفاده کرد؟
A
داروهای SU با اثر مستقیم بر سلولهای بتا، ترشح انسولین را به اجبار افزایش میدهند که باعث افزایش بار سلولهای بتا شده و عملکرد سلولهای بتای باقیمانده که در اثر خودایمنی در حال تحلیل هستند را بدتر میکند. گزارش شده است که استفاده از SU در LADA منجر به کنترل ضعیف قند خون میشود 5) و استفاده از آن منع مصرف دارد.
GAD65 نه تنها در جزایر پانکراس، بلکه در تیروئید، مغز، هیپوفیز، کلیه، کبد، غدد فوق کلیوی، تخمدان و بیضه نیز وجود دارد4). بنابراین، آنتیبادیهای GAD65 با تیتر بالا با افزایش خطر خودایمنی تیروئید مرتبط هستند و شیوع بیماری تیروئید در بیماران LADA به 17.7% میرسد5).
مکانیسم در سمت T1DM اساساً شامل مسیر استعداد ژنتیکی → عوامل ایمونولوژیک → آپوپتوز سلولهای بتا توسط آنتیبادیهای خودی → کمبود انسولین است. در سمت T2DM، مکانیسم شامل چاقی → تجمع چربی احشایی → التهاب خفیف → خودایمنی → نارسایی سلولهای بتا اضافه میشود.
Lee و همکاران (2023) موردی از یک مرد 46 ساله با سابقه T2DM را گزارش کردند که پس از عفونت COVID-19، آنتیبادی IA2 (20.6 واحد DK/mL، نرمال < 5.4) در او مثبت شد و LADA تشخیص داده شد 1). گیرنده ACE2 در سلولهای برونریز پانکراس و سلولهای جزایر لانگرهانس بیان میشود و پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 به ACE2 متصل شده و توسط TMPRSS2 آماده میشود تا وارد سلول شود. یک مکانیسم زنجیرهای شامل مهار ACE2 → افزایش آنژیوتانسین II → فعالسازی مداوم NHE2 → افزایش گونههای فعال اکسیژن → استرس اکسیداتیو → مقاومت به انسولین و آسیب سلولهای بتا پیشنهاد شده است.
هیپرگلیسمی مزمن ابتدا و با بیشترین فراوانی به عروق شبکیه آسیب میزند و باعث رتینوپاتی دیابتی میشود. در نوروپاتی، آتروفی فیبرهای Aδ و C (نوروپاتی فیبر کوچک) ناشی از آسیب متابولیک، باعث ایجاد درد و احساس سوزش از پاها میشود.
زنجیره خودایمنی (ارتباط با سندرم شوگرن و بیماری هاشیموتو)
Wen و همکاران (2021) گزارش کردند که در دو زن میانسال مبتلا به سندرم شوگرن (SS) و بیماری هاشیموتو (HT)، با وجود مثبت بودن GAD65-Ab یا IAA-Ab، قند خون نرمال در طول سه سال OGTT حفظ شد 4). مثبت بودن آنتیبادی خودایمن لزوماً به معنای پیشرفت به LADA نیست و تنها با افزوده شدن عوامل تسریعکننده مانند چاقی، بیماری شروع میشود.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
تپلیزوماب یک آنتیبادی مونوکلونال ضد CD3 است که در نوامبر 2022 توسط FDA تأیید شد. با اتصال به CD3 روی سطح سلولهای T، سلولهای T خودواکنشگر را غیرفعال کرده و شروع T1DM را به تأخیر میاندازد. برای LADA تأیید یا مطالعه نشده است، اما به دلیل اشتراک مکانیسم خودایمنی، احتمال تأخیر در شروع آن وجود دارد.
هاتاوی و همکاران (2024) گزارش کردند که در بیماران مبتلا به T2DM، خطر نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی در گروه مصرفکننده سماگلوتاید به طور معنیداری بالاتر است (HR 4.28، 95%CI 1.62-11.29، P < 0.001)6). هنگام استفاده از GLP-1RA در LADA باید به بروز نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی توجه کرد.
کاهش سریع HbA1c خطر تشدید رتینوپاتی دیابتی را افزایش میدهد و خطر پیشرفت رتینوپاتی پرولیفراتیو و بروز جدید ادم ماکولا را بالا میبرد. هنگام شروع GLP-1RA از جمله سماگلوتاید، پایش چشمی مهم است.
مارکون و همکاران (2022) موردی از یک زن 90 ساله با GAD65 > 250 U/ml مثبت را گزارش کردند که با مصرف سیتاگلیپتین 100 میلیگرم در روز، HbA1c به مدت یک سال در 5.9% حفظ شد3). مهارکنندههای DPP4 ممکن است تخریب سلولهای بتا را در LADA به تأخیر بیندازند، اما کارآزماییهای تصادفی بیشتری لازم است.
Gupta و همکاران (2023) موردی از یک بیمار LADA (مرد 44 ساله) که با DKA تشخیص داده شد و پس از نصب CGM، نوسانات قند خون 80-408 mg/dL مشاهده شد و سابقه OCD وی تشدید یافت و منجر به خودکشی شد را گزارش کردند2). خطر افسردگی در بیماران دیابتی حدود دو برابر است و اهمیت ارزیابی روانپزشکی قبل از استفاده از CGM نشان داده شد.
نیاز به مطالعات بزرگ در مورد بروز اتوآنتیبادیهای جزایر پانکراس (IA2، GAD65، ICA) در بیماران COVID-19 وجود دارد1). همچنین، مطالعات پیگیری طولانیمدت برای بررسی اینکه آیا بیماران غیردیابتی با GAD65-Ab مثبت و مبتلا به SS و HT در آینده به LADA پیشرفت میکنند یا خیر، مورد نیاز است4).
Qآیا تپلیزوماب برای LADA نیز قابل استفاده است؟
A
در حال حاضر فقط برای T1DM توسط FDA تأیید شده است. از آنجایی که LADA نیز مکانیسم خودایمنی مشابهی دارد، از نظر تئوری ممکن است مؤثر باشد، اما تحقیقات و تأییدیهای انجام نشده است. انتظار میرود کارآزماییهای بالینی آینده انجام شود.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
