Pertimbangan Neuro-Oftalmologi pada Diabetes Autoimun Progresif Lambat Dewasa (LADA)

Poin-poin penting sekilas

1. Tinjauan Neuro-Oftalmologi pada LADA

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) adalah konsep penyakit yang pertama kali dilaporkan sebagai subkategori pasien dewasa dengan autoantibodi terhadap GAD65 namun menunjukkan fenotipe T2DM. Juga disebut “diabetes tipe 1.5”.

Kriteria diagnosis (Perhimpunan Diabetes Imunologi IDS) terdiri dari 3 item berikut.

Usia onset ≥ 30 tahun
Positif setidaknya satu jenis autoantibodi pulau pankreas
Tidak tergantung insulin selama 6 bulan setelah diagnosis

Prevalensi adalah 2–12% dari seluruh diabetes, dan diperkirakan 5–10% salah didiagnosis sebagai T2D ⁵⁾. Penemuan antibodi sel pulau (ICA) dimulai pada tahun 1974, yang merevolusi klasifikasi diabetes.

Dari sudut pandang neuro-oftalmologi, mikroangiopati akibat hiperglikemia kronis menyebabkan retinopati diabetik, NAION (neuropati optik iskemik anterior non-arteritik), hemianopsia homonim akibat stroke kortikal, kelumpuhan saraf okulomotor, dan nistagmus. Prevalensi retinopati diabetik pada pasien LADA secara signifikan lebih rendah dibandingkan pasien T2D (20,3% vs 26,4%, P < 0,001). Sekitar 12% kasus menunjukkan retinopati pada saat diagnosis.

Q Apa perbedaan LADA dengan diabetes tipe 2?

LADA positif autoantibodi dan berkembang perlahan menuju ketergantungan insulin, sedangkan T2D negatif autoantibodi dan tetap tidak tergantung insulin dalam waktu lama. LADA diklasifikasikan sebagai “tipe 1.5” karena berbagi karakteristik genetik dan klinis dari LADA dan T2D.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.

Keterangan gambar LADA

Gejala subjektif

Poliuria, polifagia, polidipsia, dehidrasi: Gejala sistemik terkait hiperglikemia.
Gejala visual: Gangguan penglihatan dan defek lapang pandang akibat retinopati diabetik, neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, dan stroke kortikal.
Gejala DKA: Kejang dan koma terkait ketoasidosis (kasus akut seperti pada T1D).
Neuropati serat kecil: Nyeri, sensasi terbakar, dan kesemutan yang dimulai dari kaki. Akibat atrofi serat Aδ dan C.

Temuan klinis (temuan neuro-oftalmologis)

Gangguan aferen

Retinopati diabetik: mikroaneurisma, perdarahan, eksudat, edema makula, neovaskularisasi retina, sel vitreus, ablasi retina.

Papilopati diabetik: pembengkakan diskus optikus disertai dilatasi mikrovaskular. Dapat disertai perdarahan dan bercak putih di sekitarnya. RAPD negatif, pemeriksaan lapang pandang hanya menunjukkan pembesaran bintik buta. Remisi spontan dalam 3–6 bulan.

Neuropati optik iskemik: akibat gangguan sirkulasi pada arteri siliaris posterior dan cabang arteri retina sentral.

Stroke kortikal (hemianopsia homonim): terjadi akibat gangguan serebrovaskular karena hiperglikemia kronis.

Gangguan Eferen

Kelumpuhan saraf okulomotor: kelumpuhan saraf kranial III, IV, dan VI. Kelumpuhan otot mata diabetik paling sering pada saraf okulomotor, diikuti saraf abdusen, dan jarang pada saraf troklear. Sebagian besar sembuh spontan dalam beberapa bulan.

Ciri-ciri kelumpuhan saraf okulomotor: Berbeda dengan aneurisma otak, tidak terjadi anisokoria.

Kelainan pupil: Pada diabetes, pupil cenderung menyempit dan sulit melebar dengan obat tetes midriatik (gangguan saraf simpatis/otot dilatator pupil).

Nistagmus: Terkait dengan penyakit neurologis terkait antibodi GAD (sindrom stiff-person dan ataksia serebelar).

Temuan okular lainnya yang diketahui adalah sebagai berikut.

Kelainan kornea: Anisositosis sel endotel, pembentukan kerutan membran Descemet. Jika kerutan membran Descemet ditemukan pada usia di bawah 60 tahun, curigai diabetes.
Iridosiklitis: Seringkali ringan dengan hanya sel di bilik mata depan, dan cepat membaik dengan tetes steroid.
Mukormikosis orbita: Terjadi pada pasien dengan kontrol gula darah buruk. Angka kematian tinggi dan diobati dengan obat antijamur.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme Autoimun

Autoantibodi terhadap sel beta pankreas (GAD65, ICA, IA-2A, IAA) diproduksi, menyebabkan kerusakan sel beta. Proses menuju defisiensi insulin menggabungkan mekanisme T1DM dan T2DM.

Faktor Risiko

Faktor risiko umum T1DM: Riwayat pribadi atau keluarga penyakit autoimun, predisposisi genetik (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2)³⁾
Risiko umum T2DM: obesitas, kurang olahraga, merokok, berat lahir rendah, konsumsi minuman manis, konsumsi alkohol berlebihan
Penyakit autoimun penyerta: tiroiditis Hashimoto (prevalensi penyakit tiroid 17,7%)⁵⁾, sindrom Sjögren⁴⁾, vitiligo³⁾, anemia pernisiosa³⁾
Terkait COVID-19: SARS-CoV-2 dapat memicu reaksi autoimun terhadap sel beta pankreas melalui reseptor ACE2. Dilaporkan 20% pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit memperoleh autoantibodi baru setelah rawat inap¹⁾
Faktor pendorong obesitas: Meskipun GAD65-Ab positif, jika BMI stabil, LADA mungkin tidak muncul selama 3 tahun, dan peningkatan berat badan dapat mempercepat timbulnya LADA⁴⁾

Q Apakah infeksi COVID-19 meningkatkan risiko terkena LADA?

Ada laporan kasus munculnya autoantibodi seperti IA2 setelah COVID-19¹⁾. Mekanisme cedera sel beta melalui reseptor ACE2 telah diusulkan, tetapi hubungan kausal belum terbukti saat ini.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Tes Autoantibodi dan Metabolik

Antibodi GAD65: Sensitivitas tertinggi. Penanda utama diagnosis LADA ⁵⁾
Autoantibodi lainnya: ICA, IA-2A, ZnT8A, Tetraspanin 7
Tes C-peptide: Indikator fungsi sel beta. C-peptide < 0,3 nmol/L menunjukkan keadaan ketergantungan insulin setara dengan T1D
HbA1c: Evaluasi kontrol glukosa darah melalui pengukuran berulang
CGM (Pemantauan Glukosa Berkelanjutan): Memahami fluktuasi glukosa²⁾
Profil lipid, eGFR, kreatinin serum, cystatin C: Evaluasi komplikasi

Sebagai contoh, pada kasus LADA pasca-COVID-19, dilaporkan pola nilai laboratorium: GAD65 < 5 nmol/L (normal), C-peptida 2,38 ng/mL (normal), IA2 20,6 unit DK/mL (tinggi, normal < 5,4)¹⁾.

Pemeriksaan Mata

Pemeriksaan slit-lamp: Konfirmasi kelainan kornea dan iridosiklitis
Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil: Konfirmasi mikroaneurisma perimakula, perdarahan, eksudat, edema, neovaskularisasi retina, sel vitreus, ablasi retina
Diferensiasi papilopati diabetik: RAPD negatif. Jika ditemukan hemianopsia horizontal atau skotoma arkuata, curigai neuropati optik iskemik. Konfirmasi adanya area avaskular perifer atau neovaskularisasi dengan angiografi fluorescein.

Diagnosis Banding

Perbandingan berbagai tipe diabetes ditunjukkan di bawah ini.

Item	LADA	T1D	T2D
Usia onset	≥30 tahun	Kebanyakan <35 tahun	≥35 tahun
Autoantibodi	Positif	Sering positif	Negatif
C-peptida	Normal hingga rendah	Rendah	Normal hingga tinggi
Ketergantungan insulin	Berkembang lambat	Sejak awal onset	Tidak tergantung dalam waktu lama

Penyakit diferensial lainnya termasuk MODY (riwayat keluarga kuat, autoantibodi negatif) dan LADY (diabetes autoimun progresif lambat onset muda).

Q Tes apa yang paling penting untuk diagnosis LADA?

Kombinasi tes antibodi GAD65 (sensitivitas tertinggi) dan tes C-peptide adalah yang terpenting untuk diagnosis. LADA dipastikan dengan C-peptide rendah dan autoantibodi positif. Kriteria klasifikasi IDS (usia onset ≥30 tahun, autoantibodi positif, tidak tergantung insulin selama 6 bulan setelah diagnosis) juga digunakan untuk diagnosis.

5. Pengobatan Standar

Pengobatan Sistemik (Kontrol Gula Darah)

Tujuan pengobatan adalah mempertahankan fungsi sel beta dan kontrol gula darah yang ketat.

C-peptide < 0.3 nmol/L: Pilih pengobatan berbasis insulin yang setara dengan T1D
C-peptide tinggi: Selain terapi insulin, penambahan obat penurun glukosa lain dianjurkan (rekomendasi panel ahli internasional)
- GLP-1RA (misalnya semaglutide), penghambat DPP4 (misalnya sitagliptin), metformin
Obat SU kontraindikasi: Meningkatkan beban sel beta, menyebabkan perburukan fungsi dan kontrol glukosa yang buruk⁵⁾
Penghambat SGLT2: Manfaat pada LADA belum terbukti

Sebagai efek perlindungan penghambat DPP4, dilaporkan seorang wanita berusia 90 tahun mempertahankan HbA1c 5,9% selama 1 tahun dengan sitagliptin 100 mg/hari³⁾. Juga dilaporkan kasus LADA dengan penyakit Hashimoto di mana HbA1c memburuk dari 7,9% menjadi 11,7%, dan semua obat (metformin, sitagliptin, gliclazide 120 mg/hari, dapagliflozin, dulaglutide) tidak efektif, tetapi HbA1c 5,7% tercapai dengan insulin basal-bolus⁵⁾.

Perawatan Mata

Perawatan Retinopati

Laser Fokal: Fotokoagulasi laser fokal untuk edema makula diabetik.

Fotokoagulasi Panretinal (PRP): Terapi utama untuk retinopati diabetik proliferatif (PDR).

Terapi Anti-VEGF: Injeksi intravitreal sebagai terapi alternatif atau tambahan untuk PDR.

Komplikasi Mata Lainnya

Retinopati diabetik: Remisi spontan dalam 3-6 bulan. Tidak diperlukan pengobatan khusus.

Paralisis otot mata: Sebagian besar sembuh spontan dalam beberapa bulan.

Defek epitel kornea: Jika defek epitel pasca operasi atau akibat tetes mata sulit sembuh, tetes mata serum atau fibronektin efektif.

Iritis dan siklitis: Membaik dengan cepat dengan tetes mata steroid.

Q Mengapa obat sulfonilurea (SU) tidak dapat digunakan dalam pengobatan LADA?

Obat SU bekerja langsung pada sel beta untuk memaksa sekresi insulin, sehingga meningkatkan beban sel beta dan memperburuk fungsi sel beta yang tersisa yang sudah terkuras akibat autoimun. Penggunaan SU pada LADA dilaporkan menyebabkan kontrol glukosa darah yang buruk ⁵⁾, dan penggunaannya dikontraindikasikan.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Patogenesis Detail

Jenis dan Peran Autoantibodi

Berikut adalah karakteristik autoantibodi pada LADA.

Antibodi	Karakteristik
GAD65	Paling umum pada T1DM dan LADA
ICA	Tingkat positif tinggi pada T1DM dan LADA
IA-2A dan IAA	Tingkat positif tinggi pada T1DM saja

GAD65 tidak hanya terdapat di pulau pankreas, tetapi juga di tiroid, otak, hipofisis, ginjal, hati, adrenal, ovarium, dan testis⁴⁾. Oleh karena itu, antibodi GAD65 titer tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko autoimunitas tiroid, dan prevalensi penyakit tiroid pada pasien LADA mencapai 17,7%⁵⁾.

Mekanisme patogenesis

Mekanisme pada sisi T1DM meliputi: predisposisi genetik → faktor imunologis → apoptosis sel beta oleh autoantibodi → defisiensi insulin. Pada sisi T2DM: obesitas → akumulasi lemak visceral → inflamasi ringan → autoimunitas → disfungsi sel beta.

Mekanisme cedera sel beta terkait COVID-19

Lee dkk. (2023) melaporkan kasus seorang pria berusia 46 tahun dengan riwayat T2DM yang menjadi positif antibodi IA2 (20,6 DK unit/mL, normal <5,4) setelah infeksi COVID-19 dan didiagnosis dengan LADA¹⁾. Reseptor ACE2 diekspresikan pada eksokrin pankreas dan sel pulau pankreas, dan protein spike SARS-CoV-2 berikatan dengan ACE2 serta dipriming oleh TMPRSS2 untuk masuk ke dalam sel. Telah diusulkan serangkaian mekanisme: inhibisi ACE2 → peningkatan angiotensin II → aktivasi NHE2 yang terus-menerus → peningkatan spesies oksigen reaktif → stres oksidatif → resistensi insulin dan kerusakan sel beta.

Mekanisme Mikroangiopati dan Neuropati

Hiperglikemia kronis merusak pembuluh darah retina paling awal dan paling sering, menyebabkan retinopati diabetik. Pada neuropati, kerusakan terkait metabolisme menyebabkan atrofi serat Aδ dan C (neuropati serat kecil) yang menimbulkan nyeri dan sensasi terbakar mulai dari kaki.

Rantai Autoimun (Hubungan dengan Sindrom Sjögren dan Tiroiditis Hashimoto)

Wen dkk. (2021) melaporkan dua wanita paruh baya dengan sindrom Sjögren (SS) dan tiroiditis Hashimoto (HT) yang tetap memiliki glukosa darah normal pada OGTT selama 3 tahun meskipun positif GAD65-Ab atau IAA-Ab⁴⁾. Antibodi autoimun positif tidak berarti perkembangan langsung ke LADA; penyakit ini hanya muncul ketika faktor pendorong seperti obesitas ditambahkan.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Teplizumab (Terapi Imun untuk Menunda Onset T1DM)

Teplizumab adalah antibodi monoklonal anti-CD3 yang disetujui FDA pada November 2022. Ia berikatan dengan CD3 pada permukaan sel T dan menonaktifkan sel T autoreaktif, sehingga menunda onset T1DM. Untuk LADA, obat ini belum disetujui atau diteliti, tetapi karena kesamaan mekanisme autoimun, kemungkinan penundaan onset diharapkan.

Semaglutide dan Risiko Neuropati Optik Iskemik Anterior Non-Arteritik

Hathaway dkk. (2024) melaporkan bahwa risiko neuropati optik iskemik anterior non-arteritik secara signifikan lebih tinggi pada kelompok pengguna semaglutide di antara pasien diabetes tipe 2, dengan HR 4.28 (95% CI 1.62-11.29, P < 0.001)⁶⁾. Saat menggunakan agonis GLP-1 pada pasien diabetes autoimun laten pada dewasa, perhatikan kemungkinan timbulnya neuropati optik iskemik anterior non-arteritik.

semaglutide dan perburukan retinopati diabetik

Ketika HbA1c menurun dengan cepat, risiko perburukan retinopati diabetik meningkat, termasuk perkembangan retinopati proliferatif dan risiko baru timbulnya edema makula. Pemantauan oftalmologis penting saat memulai penggunaan GLP-1RA termasuk semaglutide.

Perlindungan sel beta oleh inhibitor DPP-4

Marcon dkk. (2022) melaporkan kasus seorang wanita berusia 90 tahun dengan GAD65 > 250 U/ml positif yang diberikan sitagliptin 100 mg/hari dan mempertahankan HbA1c 5,9% selama satu tahun ³⁾. Penghambat DPP4 berpotensi menunda kerusakan sel beta pada LADA, tetapi diperlukan RCT lebih lanjut.

Dampak CGM terhadap Kesehatan Mental

Gupta dkk. (2023) melaporkan kasus pasien LADA (pria 44 tahun) yang didiagnosis dengan DKA, setelah pemasangan CGM, ditemukan fluktuasi glukosa darah 80-408 mg/dL, yang memperburuk riwayat OCD dan menyebabkan bunuh diri ²⁾. Pasien DM memiliki risiko depresi sekitar dua kali lipat, sehingga pentingnya evaluasi psikiatri sebelum penggunaan CGM ditunjukkan.

Tantangan Penelitian Autoimun Pasca-COVID-19

Diperlukan penelitian skala besar mengenai insidensi autoantibodi pulau pankreas (IA2, GAD65, ICA) pada pasien COVID-19 ¹⁾. Selain itu, diperlukan studi follow-up jangka panjang untuk mengetahui apakah pasien non-diabetes dengan GAD65-Ab positif yang memiliki SS dan HT akan berkembang menjadi LADA di masa depan ⁴⁾.

Q Apakah teplizumab dapat digunakan untuk LADA?

Saat ini, teplizumab hanya disetujui FDA untuk T1DM. Karena LADA memiliki mekanisme autoimun yang serupa, secara teoritis mungkin efektif, namun belum ada penelitian atau persetujuan. Diharapkan uji klinis di masa depan.

8. Referensi

Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.