Penyakit mata tiroid (thyroid eye disease: TED) adalah penyakit autoimun di mana disfungsi imun terkait kelainan fungsi tiroid memicu peradangan pada jaringan intraorbital, meningkatkan volume lemak orbita dan otot ekstraokular. Peningkatan tekanan retrobulbar menyebabkan proptosis. Paling sering terjadi bersamaan dengan hipertiroidisme (penyakit Graves/Basedow), tetapi juga dapat terjadi pada fungsi tiroid normal (euthyroid ophthalmopathy). Penyakit mata tiroid berkembang secara independen dari hormon tiroid dan merupakan salah satu penyakit autoimun yang melibatkan autoantibodi terkait tiroid.
Sekitar 40-50% pasien penyakit Graves (Basedow) mengalami gejala okular. Lesi orbita berat relatif jarang, terjadi pada 5-10% dari seluruh pasien Graves.
Prevalensi pada wanita adalah 16/100.000 orang-tahun, dan pada pria 2,9/100.000 orang-tahun1). Usia onset memiliki dua puncak, yaitu pada usia 40-50 tahun dan 60-70 tahun1). Merokok merupakan faktor risiko terbesar untuk oftalmopati tiroid, yang secara signifikan meningkatkan risiko onset2). Terdapat pola terkait usia di mana proptosis merupakan gejala utama pada pasien muda, sedangkan diplopia merupakan gejala utama pada pasien lanjut usia.
Perjalanan alami oftalmopati tiroid mengikuti kurva Rundle, bertransisi dari fase aktif (inflamasi, biasanya 1-3 tahun) ke fase stabil (non-inflamasi)3). Waktu intervensi terapi ditentukan berdasarkan kurva ini.
Gejala Palpebra
Pembengkakan kelopak mata atas, retraksi kelopak mata atas, dan kelambatan kelopak mata atas adalah ciri khas.
Tanda Dalrymple: Pelebaran fisura palpebra akibat retraksi kelopak mata atas.
Tanda von Graefe: keterlambatan penurunan kelopak mata atas saat melihat ke bawah (lid lag).
Penonjolan bola mata
Sering terjadi pada usia muda (kelemahan jaringan pendukung orbita).
Dinilai dengan Hertel exophthalmometer. Nilai normal pada orang Jepang adalah 10–15 mm (rata-rata 13 mm). Perbedaan sisi kiri dan kanan dalam 2 mm dianggap normal.
Penglihatan Ganda
Sering terjadi pada orang tua. Disebabkan oleh strabismus restriktif akibat peradangan dan fibrosis otot ekstraokular.
Otot rektus inferior paling sering terkena → gangguan elevasi adalah yang paling umum. Diikuti oleh gangguan abduksi akibat keterlibatan otot rektus medialis.
Gangguan penglihatan
Disebabkan oleh kerusakan kornea (keratopati lagophthalmos) atau neuropati optik kompresif (DON).
DON terjadi pada sekitar 5% dari semua kasus1) dan memerlukan intervensi darurat. Tanda-tandanya meliputi RAPD positif, penurunan CFF, dan defek lapang pandang.
Dapat terjadi meskipun fungsi tiroid normal, yang disebut oftalmopati tiroid eutiroid. Oftalmopati tiroid adalah penyakit autoimun yang berkembang secara independen dari kadar hormon tiroid, dan dapat terjadi jika autoantibodi terkait tiroid (TRAb, TSAb) positif. Jika terdapat temuan retraksi kelopak mata atau proptosis, pemeriksaan autoantibodi terkait tiroid diperlukan meskipun fungsi tiroid normal.
Pada tahap awal, gejala utama adalah rasa kering, iritasi, lakrimasi, dan fotofobia. Seiring perkembangan penyakit, pembengkakan periorbital, proptosis, diplopia, dan retraksi kelopak mata menjadi nyata. Pada kasus berat, dapat terjadi ulkus kornea dan neuropati optik kompresif.
Berikut adalah tanda-tanda kelopak mata yang khas pada tiroid oftalmopati.
| Nama tanda | Nama Inggris | Temuan |
|---|---|---|
| Tanda Dalrymple | Tanda Dalrymple | Pelebaran celah kelopak mata akibat retraksi kelopak atas, dengan bagian putih mata terlihat di atas limbus kornea superior |
| Tanda von Graefe | Lid lag | Fenomena keterlambatan kelopak atas saat melihat ke bawah |
| Tanda Stellwag | Tanda Stellwag | Penurunan frekuensi berkedip dan penutupan kelopak mata yang tidak sempurna |
| Tanda Gifford | Tanda Gifford | Kesulitan membalikkan kelopak mata atas |
Proptosis diukur dengan Hertel exophthalmometer. Nilai normal pada orang Jepang adalah 10–15 mm (rata-rata 13 mm), dan perbedaan antara kedua mata ≤2 mm dianggap normal. Nilai Hertel >18 mm mengindikasikan proptosis1).
Terjadi karena otot ekstraokular yang menebal menekan saraf optik di apeks orbita (orbital apex). Terjadi pada sekitar 5% dari seluruh kasus1) dan bersifat darurat. RAPD (defek pupil aferen relatif) positif, penurunan CFF (frekuensi fusi kritis), dan defek lapang pandang merupakan tanda awal. Gangguan penglihatan warna juga merupakan temuan penting.
Nyeri, penglihatan ganda, dan perubahan penampilan merupakan faktor utama penurunan kualitas hidup. Prevalensi kecemasan dan depresi pada pasien tiroid oftalmopati adalah 36%, sekitar dua kali lipat dari populasi umum (18,9%) 5). 62% pasien sedang dan 89% pasien berat memiliki gangguan kualitas hidup yang tinggi (skor ≥4/7) 5). Penurunan kualitas hidup yang setara atau lebih rendah dari diabetes, emfisema, dan gagal jantung telah dilaporkan.
Disebabkan oleh strabismus restriktif akibat pembesaran dan kontraktur otot ekstraokular (terutama rektus inferior) karena inflamasi dan fibrosis, yang membatasi gerakan mata normal. Rektus inferior paling sering terkena, sehingga gangguan elevasi paling umum. Urutan frekuensi keterlibatan otot ekstraokular adalah: rektus inferior > rektus medial > rektus superior > rektus lateral, dan lebih sering pada lansia.
Kelainan imun terkait disfungsi tiroid memicu inflamasi jaringan intraorbital. Autoantibodi terhadap reseptor TSH (TRAb) mengaktifkan TSHR pada fibroblas orbital, merangsang produksi sitokin inflamasi (TNF-α, IL-6, IL-1β, dll). Sel T CD4+/CD8+ menginfiltrasi jaringan orbital dan memperkuat respons inflamasi.
Fibroblas yang teraktivasi meningkatkan sintesis glikosaminoglikan dan asam hialuronat, menyebabkan edema jaringan dan retensi air. Diferensiasi fibroblas menjadi adiposit dan miofibroblas menyebabkan ekspansi lemak orbital dan fibrosis otot ekstraokular3).
Reseptor IGF-1 (IGF-1R) membentuk kompleks dengan TSHR dan secara sinergis berperan dalam aktivasi fibroblas orbital 4). Mekanisme ini menjadi target terapi teprotumumab (inhibitor IGF-1R).
Merokok merupakan faktor risiko terbesar, terkait dengan risiko timbulnya penyakit, keparahan, dan resistensi terhadap pengobatan 2). Selain itu, ketidakstabilan fungsi tiroid, fase akut setelah terapi yodium radioaktif, usia lanjut, dan jenis kelamin laki-laki juga berperan dalam risiko keparahan.
Jika terdapat tiga tanda: retraksi kelopak mata, proptosis, dan diplopia, maka secara klinis sangat menyarankan TED. Meskipun fungsi tiroid normal, TED dapat didiagnosis jika autoantibodi terkait tiroid positif.
Hormon tiroid (FT₄, FT₃), TSH, dan autoantibodi tiroid diukur. Target pengukuran meliputi TRAb (antibodi reseptor TSH), TSAb (antibodi perangsang tiroid), anti-TG antibody (antibodi anti-tiroglobulin), dan anti-TPO antibody (antibodi anti-peroksidase tiroid). Salah satu dari antibodi ini akan positif.
MRI (pilihan pertama): Evaluasi morfologi otot ekstraokular pada gambar berbobot T1. Metode STIR (short-TI inversion recovery) menggambarkan area inflamasi sebagai daerah dengan sinyal tinggi, berguna untuk menilai aktivitas inflamasi. Potongan koronal wajib karena dapat mengevaluasi semua otot ekstraokular kecuali otot oblikus inferior secara bersamaan. Potongan aksial mengevaluasi otot rektus medial dan lateral.
CT: Menunjukkan hipertrofi otot ekstraokular (pola hipertrofi ventrikel otot dengan tendon yang dipertahankan merupakan ciri khas TED), dan gunakan jendela tulang untuk mengevaluasi dinding orbita.
Ultrasonografi B-scan: Digunakan secara tambahan untuk mengevaluasi hipertrofi otot ekstraokular.
Sistem penilaian 7 item (0-7 poin) untuk mengevaluasi aktivitas inflamasi yang diusulkan oleh Mourits dkk. pada tahun 1989 6).
7 item penilaian: ① Nyeri retrobulbar spontan, ② Nyeri saat gerakan mata, ③ Kemerahan kelopak mata, ④ Pembengkakan kelopak mata, ⑤ Kemerahan konjungtiva, ⑥ Edema konjungtiva, ⑦ Pembengkakan karunkula/ lipatan semilunar.
CAS ≥ 3/7 menunjukkan fase aktif dan merupakan indikasi untuk terapi steroid pulsa. CAS ≥ 4/7 adalah kriteria inklusi untuk uji coba terkontrol acak teprotumumab.
| Keparahan | Kriteria | Rencana Pengobatan |
|---|---|---|
| Ringan | Dampak minimal pada aktivitas sehari-hari | Suplemen selenium + observasi |
| Sedang hingga berat | Retraksi kelopak ≥2 mm, proptosis ≥3 mm di atas normal, diplopia | Steroid pulse, teprotumumab |
| Mengancam penglihatan | Neuropati optik kompresif, ulkus kornea | Dekompresi orbita darurat atau steroid dosis tinggi |
Klasifikasi menurut EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy) berdasarkan pedoman praktik klinis edisi 2021 1). Klasifikasi NOSPECS (kelas 0–6) dan VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) juga digunakan untuk menilai keparahan.
| Penyakit Banding | Poin Pembeda | Temuan Pencitraan |
|---|---|---|
| Penyakit Mata Terkait IgG4 | Pembesaran kelenjar lakrimal + pembesaran otot ekstraokular, IgG4 serum tinggi | Pembesaran difus kelenjar lakrimal dan otot ekstraokular |
| Miositis ekstraokular (Miositis orbita) | Awitan akut, nyeri hebat | Penebalan pada bagian tendon (pada oftalmopati tiroid, penebalan pada ventrikel otot dengan tendon tetap utuh) |
| Tumor orbita, tumor metastatik | Unilateral, progresif | Pembentukan massa |
Ini adalah sistem penilaian 7 item (0-7 poin) untuk mengevaluasi aktivitas inflamasi pada penyakit mata tiroid. Tujuh item yang dinilai meliputi: ① nyeri retrobulbar spontan, ② nyeri saat gerakan mata, ③ kemerahan kelopak mata, ④ pembengkakan kelopak mata, ⑤ kemerahan konjungtiva, ⑥ edema konjungtiva, ⑦ pembengkakan karunkula/plica semilunaris. Skor ≥3 menunjukkan fase aktif. Ini merupakan indikator penting untuk pemilihan terapi dan digunakan untuk menentukan kesesuaian terapi steroid puls atau teprotumumab.
Normalisasi fungsi tiroid merupakan prasyarat mutlak, dan kolaborasi dengan departemen endokrinologi sangat penting. Konseling berhenti merokok dilakukan pada semua kasus untuk menghilangkan merokok, yang merupakan faktor risiko terbesar untuk perburukan penyakit dan resistensi terapi.
Suplementasi selenium: Suplementasi selenium 200 μg/hari selama 6 bulan bermanfaat dan direkomendasikan untuk memperbaiki aktivitas penyakit pada TED ringan10).
Perlindungan Kornea dan Permukaan Mata: Penggunaan sering air mata buatan dan tetes pelindung kornea, serta pemberian salep mata sebelum tidur sebagai dasar. Pada lagoftalmus berat, pertimbangkan tarsorafi lateral.
Terapi Steroid Pulsa (Pilihan Pertama): Pemberian metilprednisolon 500–1000 mg/minggu selama 6–12 minggu1). Steroid intravena lebih efektif daripada steroid oral9). Dosis kumulatif dianjurkan ≤8 g (untuk mengurangi risiko kerusakan hati).
Protokol Standar: Satu siklus metilprednisolon 1 g × 3 hari.
Prednisolon Oral: Pada kasus sedang hingga berat yang sulit diberikan intravena, mulai dengan 1 mg/kg/hari.
Injeksi Steroid Lokal: Untuk edema kelopak atas dan retraksi kelopak inflamasi, injeksi lokal triamsinolon asetonid (Kenacort-A® 1 ampul) efektif.
Teprotumumab (penghambat IGF-1R): Obat ini diharapkan dapat memperbaiki proptosis dan diplopia pada TED aktif sedang hingga berat. Meta-analisis dari 5 RCT (total 411 kasus) menunjukkan penurunan proptosis yang signifikan, pencapaian CAS 0–1 pada minggu ke-24 yang lebih baik, dan perbaikan diplopia yang signifikan 4), tanpa peningkatan efek samping serius yang signifikan. Bukti dibangun dari dua RCT utama: Smith et al. (2017, 42 vs 45 kasus) 7) dan Douglas et al. (2020, 41 vs 42 kasus) 8).
Rituksimab (antibodi monoklonal anti-CD20): Uji coba acak multisenter menunjukkan potensi untuk mengurangi aktivitas penyakit pada TED sedang hingga berat yang refrakter12).
Tocilizumab (penghambat reseptor IL-6): Penggunaannya dipertimbangkan pada kasus yang refrakter terhadap steroid dan rituximab.
Pada TED sedang hingga berat, terapi radiasi orbital dilakukan bersamaan dengan terapi imunosupresif. Biasanya 20 Gy/10 fraksi diradiasi selama 2 minggu. Kombinasi dengan steroid dianggap lebih efektif daripada pemberian tunggal.
Operasi pada prinsipnya direncanakan setelah memasuki fase stabil kurva Rundle dan peradangan mereda. Urutan pelaksanaan harus dipatuhi secara ketat, karena hasil operasi sebelumnya secara langsung mempengaruhi rencana operasi berikutnya.
Langkah 1: Dekompresi Orbita
Indikasi: Proptosis berat, neuropati optik kompresif (indikasi darurat)
Teknik dan Hasil: Ada 5 teknik berdasarkan kombinasi dinding medial, lantai, dinding lateral, dan lemak. Dekompresi satu dinding menghasilkan perbaikan proptosis -1,4 hingga -2,3 mm, dekompresi tiga dinding dengan lemak menghasilkan -4,6 hingga -5,0 mm.
Studi multisenter pada 633 mata mengonfirmasi stabilitas dan reprodusibilitas tanpa perbedaan signifikan antar operator untuk teknik yang sama11).
Langkah 2: Operasi Strabismus
Indikasi: Diplopia dan gangguan gerakan mata setelah fase non-inflamasi stabil
Teknik Dasar: Resesi otot rektus inferior adalah prosedur yang paling sering dilakukan. Jumlah operasi ditentukan berdasarkan derajat strabismus restriktif.
Juga dilakukan untuk mengatasi diplopia baru (sekitar 30%) setelah operasi dekompresi orbita.
Langkah 3: Operasi Kelopak Mata
Indikasi: Retraksi kelopak mata pada fase non-inflamasi stabil, masalah fungsional atau kosmetik
Teknik operasi: Untuk retraksi kelopak mata atas, pilih mielektomi Müller atau reseksi levator palpebrae superioris. Kombinasi mielektomi Müller dan reseksi levator dilaporkan memberikan hasil yang baik.
Rencanakan setelah perubahan pasca operasi dekompresi orbita dan operasi strabismus stabil.
Operasi dilakukan dengan urutan: dekompresi orbita → operasi strabismus → operasi kelopak mata. Penting untuk mengikuti urutan ini karena hasil operasi sebelumnya mempengaruhi rencana operasi berikutnya. Semua operasi pada prinsipnya direncanakan setelah memasuki fase non-inflamasi (fase stabil kurva Rundle). Melakukan operasi pada fase inflamasi meningkatkan risiko fluktuasi pasca operasi dan kekambuhan.
Ini adalah antibodi monoklonal yang menghambat reseptor IGF-1 (IGF-1R). Ini memblokir sinyal kompleks IGF-1R dan TSHR pada fibroblas orbita, menekan inflamasi dan pembengkakan jaringan. Meta-analisis dari 5 RCT (total 411 kasus) mengonfirmasi perbaikan signifikan pada proptosis, diplopia, dan CAS. Tidak ada peningkatan signifikan dalam efek samping serius, tetapi keamanan jangka panjang (gangguan pendengaran, hiperglikemia, dll.) masih dalam evaluasi.
Disfungsi imun terkait kelainan tiroid memicu peradangan jaringan intraorbital, meningkatkan volume jaringan lemak orbita dan otot ekstraokular. Peningkatan tekanan retrobulbar menyebabkan proptosis.
Patologi jaringan lemak orbita: Terjadi pembesaran sel lemak dan infiltrasi limfosit interstisial, dengan edema dan pembentukan jaringan parut akibat peradangan kronis. Peningkatan sintesis glikosaminoglikan (GAG) dan asam hialuronat menyebabkan retensi cairan dan pembengkakan jaringan.
Patologi otot ekstraokular: Terdapat infiltrasi sel inflamasi yang didominasi limfosit di antara serat otot lurik, menyebabkan degenerasi dan nekrosis serat otot. Edema dan penebalan interstisial terjadi akibat peradangan, dan jaringan ikat bertambah di antara serat otot, menyebabkan hipertrofi otot ekstraokular. Otot rektus inferior paling sering terkena, diikuti rektus medial, superior, dan lateral. Oleh karena itu, gangguan elevasi paling sering terjadi, diikuti gangguan abduksi.
Terjadi melalui dua mekanisme yang saling terkait.
① Patologi otot levator palpebra superior: Edema sel otot akibat peradangan menyebabkan edema kelopak mata. Jaringan lemak menginfiltrasi di antara serat otot, dan sel otot mengalami nekrosis serta jaringan parut, mengubah fungsi otot levator.
②Patologi otot Müller: Otot Müller, yaitu otot polos yang dipersarafi oleh sistem saraf simpatis, berkontraksi secara terus-menerus akibat hiperaktivitas simpatis yang menyertai hipertiroidisme, sehingga mengangkat tarsus dan melebarkan celah kelopak mata.
Autoantibodi terhadap reseptor TSH (TRAb) mengaktifkan TSHR pada fibroblas orbita, yang melalui sinyal downstream menghasilkan sitokin inflamasi (TNF-α, IL-6, IL-1β). Sel T CD4+/CD8+ menginfiltrasi jaringan orbita dan memperkuat respons inflamasi. Fibroblas yang teraktivasi berdiferensiasi menjadi adiposit dan miofibroblas, yang masing-masing menyebabkan ekspansi lemak orbita dan fibrosis otot ekstraokular3).
IGF-1R (reseptor IGF-1) membentuk kompleks dengan TSHR dan berpartisipasi secara sinergis dalam aktivasi fibroblas orbita4). Blokade sinyal kompleks ini merupakan mekanisme kerja teprotumumab.
Perjalanan alami dari fase inflamasi aktif (biasanya 1-3 tahun) ke fase stabil (non-inflamasi) telah dikonseptualisasikan sebagai kurva Rundle13). Intervensi terapi aktual dipilih setelah mengevaluasi aktivitas dan keparahan1). Pada fase aktif, terapi supresi inflamasi diprioritaskan, dan operasi direncanakan pada fase stabil non-inflamasi.
Setelah persetujuan FDA, data terus terkumpul. Meta-analisis dari 5 RCT (total 411 kasus) 4) telah mengonfirmasi efektivitas dan keamanan, namun hasil uji fase IV untuk keamanan jangka panjang (seperti gangguan pendengaran, hiperglikemia) masih dinantikan. Kemungkinan perluasan indikasi untuk TED fase inaktif juga sedang dipertimbangkan.
Studi multisenter yang melibatkan 7 fasilitas, 7 operator, dan 633 mata 11) mengonfirmasi bahwa tidak ada perbedaan signifikan antar operator saat melakukan prosedur yang sama. Ini adalah temuan penting yang mendukung validitas statistik RCT multisenter. Dekompresi dinding medial endoskopik dilaporkan memberikan perbaikan proptosis yang lebih besar secara signifikan dibandingkan operasi terbuka pada dekompresi dinding medial + lantai (-3,67 mm vs -2,97 mm, p=0,008). Juga ditunjukkan bahwa derajat proptosis preoperatif secara statistik signifikan terkait dengan perubahan proptosis pascaoperatif (p<0,001), menegaskan kembali pentingnya evaluasi preoperatif.
Fluktuasi TRAb dan TSAb pada fase aktif dianggap berkorelasi dengan CAS, dan penelitian tentang pemilihan pengobatan berdasarkan biomarker sedang berlangsung. Uji coba RCT skala besar untuk tocilizumab (penghambat IL-6) pada kasus refrakter juga dinantikan.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;103(18):e38059.
Wang Y, Sharma A, Padnick-Silver L, et al. Physician-perceived impact of thyroid eye disease on patient quality of life in the United States. Ophthalmol Ther. 2021;10(1):75-87.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931. PMID: 21591944. doi:10.1056/NEJMoa1012985.
Hong A, Shoji MK, Villatoro GA, et al. Intersurgeon variability in proptosis reduction after orbital decompression for thyroid eye disease: a multicenter analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2024;40(3).
Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Rituximab treatment in active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy: an international, multicenter, single-blind, randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):422-431.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5(3-4):177-194. PMID: 21011937.
