Penyakit Mata Tiroid (Thyroid Eye Disease; TED), juga disebut Orbitopati Graves, adalah penyakit autoimun. Paling sering terkait dengan hipertiroidisme, tetapi 4% terjadi dengan hipotiroidisme dan 6% dengan fungsi tiroid normal.
Prevalensi tahunan TED dilaporkan 16 per 100.000 wanita dan 2,9 per 100.000 pria 3). Tidak semua pasien hipertiroidisme mengalami TED, dan sekitar 15% dari yang mengalaminya menunjukkan gangguan pergerakan mata yang bergejala. 30–50% pasien TED mengalami miopati restriktif 1).
Penyebab strabismus inferior pada TED adalah strabismus restriktif yang terjadi akibat fibrosis dan pemendekan setelah peradangan otot rektus inferior. Perjalanan penyakit meliputi fase aktif yang ditandai peradangan dan fase fibrotik nonaktif yang bertransisi setelah 1–3 tahun. Tanda TED muncul dalam 6 bulan sebelum diagnosis penyakit tiroid pada 20% pasien, bersamaan dengan diagnosis pada 20%, dan lebih dari 6 bulan setelah diagnosis pada 40% pasien. Penyakit ini biasanya bilateral, tetapi sering asimetris.
Komplikasi serius adalah neuropati optik kompresif, yang terjadi pada sekitar 5% pasien 3).
Tidak semua pasien hipertiroidisme mengalami TED. Jika terjadi, hanya sekitar 15% yang menunjukkan gangguan pergerakan mata bergejala. Namun, pemantauan oftalmologis dianjurkan jika ada kelainan fungsi tiroid.
Gambaran klinis TED berbeda antara fase aktif dan fase fibrosis.
Fase aktif
Edema periorbital: Disertai kongesti dan pembengkakan pada kelopak mata dan konjungtiva.
Retraksi kelopak mata atas: Tanda paling umum dari TED. Disebabkan oleh hipertoni simpatis otot Muller atau fibrosis kompleks levator 3).
Proptosis: Nilai normal kurang dari 18 mm. Pada pasien TED, sering melebihi 21 mm 3).
Keterbatasan gerak mata: Menunjukkan keterbatasan gerak sementara akibat edema inflamasi.
Fase fibrosis
Strabismus restriktif: Fibrosis dan pemendekan otot rektus inferior membatasi elevasi. Deviasi mata yang paling sering adalah hipotropia dan esotropia 1).
Fixation duress: Saat mencoba elevasi, peningkatan angkat alis dan retraksi kelopak mata terjadi 1).
Eksorsia: Dengan peningkatan ketegangan otot rektus inferior, terjadi eksorsia yang dapat menyerupai kelumpuhan otot oblik superior 1).
Uji traksi positif kuat: Temuan pemeriksaan penting untuk memastikan hambatan mekanis.
Frekuensi keterlibatan otot ekstraokular tertinggi pada rektus inferior, diikuti rektus medial, rektus superior, dan rektus lateral. Oleh karena itu, gangguan elevasi paling sering terjadi, diikuti gangguan abduksi. Pada kasus lanjut, perlengketan antara otot ekstraokular dengan jaringan ikat dinding orbita dan septum orbita menyebabkan gangguan gerakan mata lebih lanjut.
Klasifikasi keparahan TED menggunakan klasifikasi VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) dan NOSPECS 3).
Karena otot rektus inferior mengalami fibrosis dan pemendekan, pandangan ke bawah tidak terlalu terbatas. Terutama elevasi yang terbatas, sehingga penglihatan ganda lebih parah saat melihat lurus ke depan atau ke atas, sedangkan saat melihat ke bawah, deviasi mata berkurang dan penglihatan ganda mereda.
TED adalah penyakit autoimun, dan reseptor TSH dianggap berperan sebagai antigen bersama antara tiroid dan orbita. Jalur sinyal melalui reseptor faktor pertumbuhan mirip insulin-1 (IGF-1R) juga memainkan peran penting 2). Fibroblas di orbita diaktifkan oleh sitokin yang berasal dari sel T, sehingga terjadi peradangan dan fibrosis progresif.
Perbedaan patologi berdasarkan usia juga diamati. Pada pasien muda, proliferasi jaringan lemak menjadi penyebab utama proptosis, sedangkan pada pasien setengah baya dan lanjut usia, hipertrofi otot ekstraokular lebih menonjol.
Berikut adalah faktor risiko utama TED.
| Faktor Risiko | Catatan |
|---|---|
| Merokok | Perubahan fungsi sel T dan hipoksia berperan dalam perkembangan TED |
| Disfungsi tiroid | Hipertiroidisme adalah yang paling umum |
| Riwayat keluarga | Faktor genetik |
| Terapi yodium radioaktif | Faktor risiko independen1) |
| Titer antibodi anti-tiroid tinggi | Faktor risiko independen1) |
| Defisiensi vitamin D | Faktor risiko independen1) |
Untuk mengevaluasi fungsi tiroid, diukur hal-hal berikut.
Perlu dibedakan antara diagnosis banding umum TED dan diagnosis banding yang spesifik untuk hipotropia.
| Sasaran | Diagnosis banding |
|---|---|
| TED secara umum | Fistula karotis-kavernosus, peradangan orbita idiopatik, miastenia gravis, tumor orbita, vaskulitis, sarkoidosis |
| Hipotropia | Keterbatasan elevasi monokular, paralisis otot oblik superior mata kontralateral, sindrom mata kendur, paralisis otot rektus superior terisolasi |
Karena beberapa pasien TED menderita miastenia gravis, evaluasi harus dilakukan jika dicurigai berdasarkan temuan klinis 1).
Strabismus restriktif pada TED ditandai dengan tes traksi positif dan hipertrofi otot ekstraokular pada pencitraan, dengan keterbatasan gerakan mata yang tetap. Sebaliknya, miastenia gravis disertai fenomena kelelahan, tes traksi negatif, dan tanpa hipertrofi otot ekstraokular pada pencitraan. Karena kedua penyakit dapat terjadi bersamaan, pertimbangkan koeksistensi jika temuan tidak khas 1).
Normalisasi fungsi tiroid merupakan prasyarat pengobatan, dan kolaborasi dengan penyakit dalam sangat penting. Namun, meskipun fungsi tiroid telah normal, gejala mata TED seringkali tidak membaik.
Prinsip operasi TED dilakukan dengan urutan sebagai berikut.
Urutan Operasi
Tahap 1: Dekompresi Orbita Dilakukan untuk neuropati optik yang tidak responsif terhadap terapi obat atau proptosis yang signifikan.
Tahap 2: Operasi Strabismus Dilakukan setelah posisi mata stabil. Tunggu minimal 3 bulan karena perubahan posisi mata pasca dekompresi.
Tahap 3: Operasi Kelopak Mata Dilakukan terakhir karena operasi strabismus dapat mengubah posisi kelopak mata.
Indikasi Operasi Strabismus
Fungsi tiroid: Normal atau stabil.
Stabilisasi posisi mata: Pengukuran posisi mata stabil setidaknya selama 6 bulan1).
Redam peradangan: Peradangan fase aktif telah mereda.
Penglihatan ganda persisten: Penglihatan ganda menetap pada posisi pandangan primer atau posisi membaca.
Teknik standar adalah resesi otot rektus inferior (recession). Reseksi (resection) secara tradisional dihindari1).
Koreksi berlebihan (strabismus vertikal kontinu) merupakan komplikasi utama, dan tindakan berikut dilakukan.
Jika TED bilateral, resesi otot rektus inferior asimetris bilateral dapat dipilih dengan mempertimbangkan keterbatasan elevasi pada mata kontralateral. Di Jepang, metode Harada-Ito atau resesi otot rektus inferior dengan transposisi nasal juga dilakukan.
Keberhasilan operasi dinilai dari perolehan bidang penglihatan tunggal binokular pada posisi primer dan posisi membaca. Tingkat keberhasilan adalah 66–71% untuk operasi pertama, dan mencapai 89% jika termasuk operasi berulang1).
Tingkat keberhasilan operasi pertama adalah 66–71%, dan penglihatan ganda dapat menetap pada posisi mata selain posisi primer (terutama penglihatan perifer) 1). Mungkin diperlukan penggunaan prisma kecil setelah operasi. Karena sifat penyakit yang tidak stabil, perlu dipahami kemungkinan perlunya operasi tambahan di masa depan.
Patofisiologi TED didasarkan pada reaksi autoimun di dalam orbita. Pada biopsi jaringan, ditemukan infiltrasi limfosit seperti penyakit otot, dan sel target utama adalah fibroblas orbita.
Reseptor TSH diusulkan sebagai autoantigen bersama antara tiroid dan orbita. Autoantibodi terhadap reseptor TSH terdeteksi pada pasien penyakit tiroid, dan diyakini memicu reaksi imun di jaringan orbita juga.
Jalur sinyal melalui IGF-1R (reseptor faktor pertumbuhan mirip insulin 1) juga merupakan kunci patogenesis. Aktivasi IGF-1R meningkatkan sekresi asam hialuronat dan faktor inflamasi 2). Teprotumumab berikatan dengan kompleks IGF-1R dan menghambat sinyal ini, sehingga memberikan efek terapeutik 2).
Sitokin yang berasal dari sel T mengaktifkan fibroblas, menyebabkan rangkaian berikut.
Otot rektus inferior adalah yang paling sering terkena di antara otot ekstraokular, diikuti oleh rektus medial, rektus superior, dan rektus lateral1). Fibrosis rektus inferior menyebabkan keterbatasan elevasi, yang secara langsung menyebabkan strabismus ke bawah. Ketika otot ekstraokular yang membesar di corong orbita menekan saraf optikus, terjadi neuropati optik kompresif.
CAS memiliki versi 7 item dan 10 item2).
Versi 7 item terdiri dari konjungtiva hiperemis, edema kelopak mata, eritema kelopak mata, kemosis, edema karunkula, nyeri saat melihat lurus ke depan, dan nyeri saat pergerakan mata. Skor ≥3 menunjukkan TED aktif dan merupakan periode efektif untuk terapi anti-inflamasi. Efektivitas pengobatan menurun drastis seiring progresi fibrosis2).
Versi 10 item menambahkan pada 7 item di atas: peningkatan proptosis ≥2 mm, penurunan visus, dan penurunan pergerakan mata ≥8 derajat (semua dalam 1-3 bulan terakhir)2).
Teprotumumab adalah antibodi monoklonal manusia terhadap IGF-1R, dan telah mendapatkan persetujuan FDA di luar negeri 3).
Cong dkk. (2024) dalam meta-analisis terhadap 5 makalah dengan total 411 pasien melaporkan bahwa kelompok teprotumumab secara signifikan lebih unggul dibandingkan kelompok plasebo dalam mengurangi proptosis, memperbaiki diplopia, dan mencapai skor CAS (0 atau 1) pada minggu ke-24. Tidak ada perbedaan signifikan dalam risiko efek samping dan efek samping serius antara kedua kelompok 2).
Teprotumumab telah terbukti memiliki efek perbaikan penglihatan ganda yang lebih unggul dibandingkan rituximab dan tocilizumab, dan hal ini dianggap sebagai keunggulan unik teprotumumab2).
Efektivitas teprotumumab pada TED kronis juga telah dilaporkan. Dalam studi retrospektif oleh Ugradar pada 31 pasien dengan durasi penyakit >2 tahun dan CAS ≥3, ditemukan perbaikan pada proptosis, volume jaringan lunak orbita, diplopia, inflamasi, dan strabismus 2). Selain itu, 63% kasus yang tidak menunjukkan perbaikan proptosis ≥2 mm pada minggu ke-12 menunjukkan perbaikan signifikan pada minggu ke-24, menunjukkan adanya variasi individu dalam waktu timbulnya efek 2).
Sebagai efek langsung pada otot ekstraokular, telah dilaporkan korelasi antara penurunan luas penampang otot ekstraokular dan perbaikan gerakan mata serta diplopia setelah pemberian teprotumumab 1).
Efek samping utama yang dilaporkan meliputi hiperglikemia, kram otot, rambut rontok, mual, kelelahan, sakit kepala, kulit kering, gangguan pendengaran, dan batuk. Insidensi gangguan pendengaran adalah 7–10%, sebagian besar reversibel, namun mekanisme dan reversibilitasnya memerlukan penelitian lebih lanjut 2). Tantangan meliputi evaluasi efektivitas biaya mengingat harga obat yang mahal, dan akumulasi bukti lebih lanjut melalui RCT besar jangka panjang 2).
Tocilizumab (penghambat IL-6) sedang diteliti pada kasus TED refrakter, namun efektivitasnya terhadap diplopia dianggap lebih rendah dibandingkan teprotumumab 3).
