活动期
眼周水肿：伴有眼睑和结膜充血肿胀。
上眼睑退缩：TED最常见的体征。由Müller肌交感神经张力增高或提肌复合体纤维化引起3)。
眼球突出：正常值小于18mm。TED患者常超过21mm3)。
眼球运动受限：表现为炎症性水肿引起的一过性运动受限。
甲状腺眼病中的下斜视
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 甲状腺眼病中的下斜视是什么
Section titled “1. 甲状腺眼病中的下斜视是什么”甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease; TED）又称格雷夫斯眼病（Graves’ Orbitopathy），是一种自身免疫性疾病。虽然与甲状腺功能亢进症关系最为密切，但4%的患者伴有甲状腺功能减退，6%的患者甲状腺功能正常。
TED的年发病率女性为16/10万人，男性为2.9/10万人3)。并非所有甲状腺功能亢进症患者都会发生TED，在发病的患者中，约15%出现伴有症状的眼球运动障碍。30%至50%的TED患者会发生限制性肌病1)。
TED中下斜视的病因是下直肌炎症后发生的纤维化、缩短继发的限制性斜视。病程包括以炎症为特征的活动期和经过1～3年过渡的非活动性纤维化期。TED的体征在甲状腺疾病诊断前6个月内出现于20%的患者，诊断同时出现于20%，诊断后6个月以上出现于40%的患者。本病通常为双侧性，但常左右不对称。
严重并发症包括压迫性视神经病变，约5%的患者发生3)。
Q
有甲状腺疾病就一定会影响眼睛吗？
A
并非所有甲状腺功能亢进症患者都会发生TED。即使发生，出现伴有症状的眼球运动障碍的也只有约15%。但是，如果存在甲状腺功能异常，建议进行眼科随访观察。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”- 垂直复视：由于下直肌的束缚导致上转受限，产生双眼性垂直复视。向下看或仰头（chin-up）头位时可能减轻或消失。
- 眼部不适感、流泪：由眼球突出或上眼睑后退导致的角膜暴露引起。
- 视力下降、色觉变化：合并压迫性视神经病变时出现。
临床所见（医生通过检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生通过检查确认的发现）”TED的临床表现因活动期和纤维化期而异。
纤维化期
限制性斜视：由于下直肌纤维化和缩短，导致上转受限。下斜视和内斜视是最常见的眼位偏移模式1)。
固定负荷（fixation duress）：尝试上转时，眉毛上抬和眼睑后退加重1)。
外旋：随着下直肌张力增加，出现外旋，可能表现出与上斜肌麻痹混淆的体征1)。
牵拉试验强阳性：这是确认机械性限制的重要检查所见。
外眼肌受累的频率以下直肌最高，其次依次为内直肌、上直肌和外直肌。因此，上转障碍最为常见，其次为外转障碍。在进展期病例中，由于外眼肌与眼眶结缔组织或眶隔粘连，会进一步加重眼球运动障碍。
TED的严重程度分类采用VISA（Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance）分类或NOSPECS分类3)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”TED是一种自身免疫性疾病，TSH受体作为甲状腺和眼眶共有的抗原参与发病机制。胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）介导的信号传导通路也发挥重要作用2)。眼眶内的成纤维细胞被T细胞来源的细胞因子激活，导致炎症和纤维化进展。
不同年龄段的病理表现也有所不同。在年轻患者中，脂肪组织增生是眼球突出的主要原因，而在中老年患者中，眼外肌肥大更为显著。
TED的主要风险因素如下所示。
| 风险因素 | 备注 |
|---|---|
| 吸烟 | T细胞功能改变和缺氧参与TED进展 |
| 甲状腺功能异常 | 功能亢进症最常见 |
| 家族史 | 遗传易感性 |
| 放射性碘治疗 | 独立危险因素1) |
| 高抗甲状腺抗体滴度 | 独立危险因素1) |
| 维生素D缺乏 | 独立危险因素1) |
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”甲状腺功能的评估包括以下检测。
- FT4（游离甲状腺素）·FT3（游离三碘甲状腺原氨酸）：格雷夫斯病时升高，桥本病时降低
- TSH（促甲状腺激素）：格雷夫斯病时降低，桥本病时升高
- TRAb（TSH受体抗体）：格雷夫斯病时升高3)
- TSI（甲状腺刺激免疫球蛋白）・TPO抗体：对自身免疫评估有用
- CT：确认肌腱保留的外眼肌梭形肥大3)。TED中肌腱增厚轻微，是与特发性眼眶炎症的鉴别点。
- MRI：对早期病变的检测有用。通过T2加权图像的脂肪抑制技术可评估炎症表现。也使用T2 FSE、T1Gad信号强度比、标准化表观扩散系数（n-ADC）进行活动性判断1)。
- 超声（B超）：可用于评估眼外肌肥大3)。
- 眼球突出计：使用Hertel眼球突出计随时间测量突出度1)。
- 感觉运动检查：通过立体视、单眼运动（ductions）和共同运动（versions）、全眼位棱镜交替遮盖试验定量眼位偏移。
- 牵拉试验（forced duction testing）：直接确认机械性限制的有无和程度1)。
- 视神经功能评估：进行视野检查、色觉检查，必要时进行VEP（视觉诱发电位）。OCT和自动视野计对压迫性视神经病变的筛查有用1)。
需要区分TED整体的鉴别诊断和下斜视特有的鉴别诊断。
| 对象 | 鉴别疾病 |
|---|---|
| TED总体 | 颈动脉海绵窦瘘、特发性眼眶炎症、重症肌无力、眼眶肿瘤、血管炎、结节病 |
| 下斜视 | 单眼上转不足、对侧眼上斜肌麻痹、松弛眼综合征、孤立性上直肌麻痹 |
部分TED患者合并重症肌无力，因此若临床怀疑，应进行评估1)。
Q
如何区分甲状腺眼病和重症肌无力？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”甲状腺功能正常化是治疗的前提，与内科协作不可或缺。然而，即使甲状腺功能恢复正常，TED的眼部症状也常常不会改善。
活动期的药物治疗
Section titled “活动期的药物治疗”- 类固醇冲击疗法：甲泼尼龙500
1000mg/日，静脉滴注3天为一个疗程。每隔1周进行23个疗程后，转为逐渐减量疗法。 - 局部类固醇注射：也可在肥大的眼外肌周围的Tenon囊内注射类固醇。
- 放射治疗：对于不能使用类固醇或类固醇治疗后复发的病例，每日照射1.5~2.0Gy，共10天。
- 肉毒杆菌毒素注射：在发病早期，有时对防止拮抗肌挛缩有效。
复视的对症治疗
Section titled “复视的对症治疗”- 棱镜：通过菲涅尔膜棱镜或内置棱镜，在第一眼位获得双眼单视。由于存在非共同性（incomitant）性质，通常难以在所有眼位矫正复视。
TED的手术原则上应按以下顺序进行。
手术顺序
斜视手术的适应证
斜视手术的术式
Section titled “斜视手术的术式”标准术式为下直肌后徙术（recession）。传统上避免行缩短术（resection）1)。
过度矫正（连续性上斜视）是主要并发症，采取以下对策。
- 使用非吸收性缝线：防止因可吸收缝线早期吸收导致的过度矫正。
- 半调节缝合法（semi-adjustable suture）：术后可进行微调1)。
- 有意欠矫：首次手术时策略性地轻度欠矫1)。
当TED为双侧时，考虑到对侧眼的上方注视受限，有时会选择双侧不对称下直肌后徙术。在日本，也采用原田-伊藤法或下直肌后徙术联合鼻侧移位术。
手术成功通过第一眼位和阅读位获得双眼单视视野来评估。首次手术成功率为66~71%，包括多次手术在内可达89%1)。
- 连续性上斜视（过矫）：后徙的下直肌与眼球接触不良、同侧上直肌参与、对侧眼左右差异是原因1)。
- 下眼睑后退：下直肌后徙术后可能发生1)。
- 眼球突出加重：解除限制后眼球突出可能增加1)。
- 矫正不足：可能需要再次手术。
Q
斜视手术后复视能完全消失吗？
A
初次手术的成功率为66-71%，在第一眼位以外（尤其是周边视野）可能仍存在复视1)。术后有时需要使用小棱镜。由于疾病的不稳定性，需要理解未来可能需要再次手术。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”TED的病理基于眼眶内的自身免疫反应。活检组织可见肌病样淋巴细胞浸润，主要靶细胞是眼眶成纤维细胞。
TSH受体与IGF-1R
Section titled “TSH受体与IGF-1R”TSH受体被认为是甲状腺和眼眶共同的自身抗原。在甲状腺疾病患者中检测到了针对TSH受体的自身抗体，这些抗体被认为也会在眼眶组织中引发免疫反应。
通过IGF-1R（胰岛素样生长因子1受体）介导的信号传导通路也是疾病的关键。IGF-1R的激活促进透明质酸和炎症因子的分泌2)。Teprotumumab与IGF-1R复合物结合，通过抑制该信号传导发挥治疗作用2)。
从炎症到纤维化的进展
Section titled “从炎症到纤维化的进展”T细胞来源的细胞因子激活成纤维细胞，导致以下连锁反应。
- 透明质酸合成增加：导致液体潴留和组织肿胀3)
- 成纤维细胞分化：分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，导致眼眶脂肪扩大和纤维化3)
- 眼外肌的变化：经历炎症→水肿→粘连→间质纤维化→伸展障碍的过程
眼外肌受累的顺序以下直肌最常见，其次为内直肌、上直肌和外直肌1)。下直肌纤维化导致上转受限，直接引起下斜视。眶尖部肥大的眼外肌压迫视神经时，可发生压迫性视神经病变。
临床活动性评分（CAS）
Section titled “临床活动性评分（CAS）”CAS有7项版本和10项版本2)。
7项版本包括结膜充血、眼睑肿胀、眼睑发红、结膜水肿、泪阜肿胀、平视时疼痛、眼球运动时疼痛。3分及以上判定为活动性TED，此时抗炎治疗有效。纤维化进展后治疗效果显著下降2)。
10项版本在上述7项基础上，增加眼球突出增加2mm以上、视力下降、眼球运动下降8度以上（均为过去1~3个月内）2)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”替妥木单抗（IGF-1R抑制剂）
Section titled “替妥木单抗（IGF-1R抑制剂）”替妥木单抗是针对IGF-1R的人单克隆抗体，已在海外获得FDA批准3)。
Cong等人（2024）对5篇论文共411例患者进行的荟萃分析显示，替妥木单抗组在24周时的眼球突出减少、复视改善率以及CAS（0或1）达标率方面均显著优于安慰剂组。两组在不良事件和严重不良事件风险方面无显著差异2)。
替妥木单抗对复视的改善效果被认为优于利妥昔单抗和托珠单抗，这一点被认为是替妥木单抗的独特优势2)。
慢性TED的有效性也有报道。Ugradar的一项回顾性研究纳入了31例病程超过2年、CAS≥3的患者，结果显示眼球突出、眼眶软组织体积、复视、炎症和斜视均有改善2)。此外，在12周时眼球突出改善不足2mm的病例中，63%在24周时出现显著改善，提示疗效出现时间存在个体差异2)。
作为对外眼肌的直接作用，有报道称替妥木单抗给药后外眼肌横截面积缩小与眼球运动及复视改善相关1)。
主要不良事件包括高血糖、肌肉痉挛、脱发、恶心、疲劳、头痛、皮肤干燥、听力障碍和咳嗽。听力障碍的发生率为7-10%，多数是可逆的，但其机制和可逆性仍需进一步研究2)。考虑到高昂的药价，需要进行成本效益分析，并通过大规模长期随机对照试验积累更多证据2)。
其他生物制剂
Section titled “其他生物制剂”托珠单抗（IL-6抑制剂）正在被研究用于难治性TED病例，但其对复视的效果被认为不如替妥珠单抗3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- American Academy of Ophthalmology Pediatric Ophthalmology/Strabismus Panel. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. American Academy of Ophthalmology. 2023.
- Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine. 2024;104:e42966.
- Thyroid Eye Disease: A Comprehensive Review. International Journal of Science and Research. 2025;14(4):318-320.