甲状腺眼病（格雷夫斯眼病的眼眶病变）

1. 什么是甲状腺眼病？

定义

甲状腺眼病（TED）是一种自身免疫性疾病，由甲状腺功能异常相关的免疫功能障碍诱发眼眶内部组织炎症，导致眼眶脂肪组织和眼外肌体积增大。球后组织压力升高引起眼球突出。最常见于甲状腺功能亢进症（Graves病/巴塞多病），但也可能以甲状腺功能正常的 euthyroid ophthalmopathy 形式发病。甲状腺眼病与甲状腺激素无关，是涉及甲状腺相关自身抗体的自身免疫性疾病之一。

约40-50%的Graves病患者出现眼部症状。重症眼眶病变在所有Graves病患者中占5-10%，相对罕见。

流行病学

据报道，女性患病率为16/100,000人年，男性为2.9/100,000人年¹⁾。发病年龄在40-50岁和60-70岁有两个高峰¹⁾。吸烟是甲状腺眼病的最大危险因素，显著增加发病风险²⁾。年轻患者以眼球突出为主要表现，老年患者以复视为主要表现，呈现年龄相关模式。

甲状腺眼病的自然病程遵循Rundle曲线，从活动期（炎症期，通常持续1-3年）过渡到稳定期（非炎症期）³⁾。治疗干预的时机基于该曲线决定。

四大症状概述

眼睑症状

特征性表现为上眼睑肿胀、上眼睑退缩和上眼睑迟落。

Dalrymple征：上眼睑退缩导致睑裂增宽。

von Graefe征：向下注视时上眼睑下落迟缓（lid lag）。

眼球突出

年轻人多见（眼眶支撑组织脆弱）。

用Hertel眼球突出计评估。日本人正常值为10～15mm（平均13mm）。双眼差异在2mm以内为正常。

复视

老年人多见。由眼外肌炎症和纤维化导致的限制性斜视引起。

下直肌最常受累 → 上转障碍最常见。其次为内直肌受累导致的外转障碍。

视力障碍

由角膜损伤（兔眼性角膜病变）或**压迫性视神经病变（DON）**引起。

DON发生于约5%的病例¹⁾，需要紧急干预。体征包括RAPD阳性、CFF降低和视野缺损。

Q 甲状腺功能正常时也会发生甲状腺眼病吗？

即使在甲状腺功能正常的情况下，也可能作为 euthyroid ophthalmopathy 发生。甲状腺眼病是一种独立于甲状腺激素水平进展的自身免疫性疾病，如果甲状腺相关自身抗体（TRAb、TSAb）阳性，则可能发病。如果存在眼睑退缩或眼球突出，即使甲状腺功能正常，也需要检查甲状腺相关自身抗体。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状的阶段性进展

早期以干燥感、刺激感、流泪、畏光为主。随着病情进展，出现眼眶周围肿胀、眼球突出、复视、眼睑后退，重症病例可导致角膜溃疡、压迫性视神经病变。

特征性体征

以下为甲状腺眼病特征性的眼睑所见。

体征名称	英文名称	所见
Dalrymple征	Dalrymple sign	上眼睑退缩导致睑裂增宽，上方角膜缘上方露出巩膜。
von Graefe征	眼睑滞后	向下注视时上眼睑跟随延迟的现象。
Stellwag征	Stellwag征	瞬目减少和眼睑闭合不全
Gifford征	Gifford征	上眼睑翻转困难

眼球突出的评估

眼球突出使用Hertel眼球突出计测量。日本人的正常值为10～15mm（平均13mm），左右差异在2mm以内为正常。Hertel值超过18mm提示眼球突出¹⁾。

压迫性视神经病变（DON）

肥厚的外眼肌在眼眶尖端压迫视神经引起。约5%的病例发生¹⁾，具有高度紧急性。RAPD（相对性传入性瞳孔缺损）阳性、CFF（临界融合频率）下降、视野缺损是早期征象。色觉异常也是重要发现。

对生活质量的影响

疼痛、复视和外貌变化是降低生活质量的主要因素。甲状腺眼病患者焦虑和抑郁的共病率为36%，约为一般人群（18.9%）的两倍⁵⁾。62%的中度患者和89%的重度患者有较高的生活质量障碍（评分≥4/7分）⁵⁾。据报道，生活质量下降程度与糖尿病、肺气肿和心力衰竭相当或更差。

Q 甲状腺眼病为什么会出现复视？

这是由于眼外肌（尤其是下直肌）因炎症和纤维化而肥大和挛缩，导致正常眼球运动受限的约束性斜视所致。下直肌最常受累，因此上转障碍最常见。眼外肌受累频率依次为下直肌＞内直肌＞上直肌＞外直肌，多见于老年人。

3. 原因和风险因素

免疫学机制

甲状腺功能异常相关的免疫功能障碍会诱发眼眶内部组织的炎症。针对TSH受体（TSHR）的自身抗体（TRAb）激活眼眶成纤维细胞上的TSHR，导致炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）的产生。CD4+/CD8+ T细胞浸润眼眶组织并放大炎症反应。

活化的成纤维细胞增加糖胺聚糖（GAG）和透明质酸的合成，导致组织水肿和保水。成纤维细胞分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞，导致眼眶脂肪膨胀和眼外肌纤维化³⁾。

IGF-1受体（IGF-1R）与TSHR形成复合物，协同参与眼眶成纤维细胞的激活⁴⁾。这一机制是替妥木单抗（IGF-1R抑制剂）的治疗靶点。

风险因素

吸烟是最大的风险因素，与发病风险、严重程度和治疗抵抗均相关²⁾。此外，甲状腺功能不稳定、放射性碘治疗后的急性期、高龄和男性也与重症风险有关。

4. 诊断与检查方法

Hutchings KR, Fritzhand SJ, Esmaeli B, et al. Graves’ Eye Disease: Clinical and Radiological Diagnosis. Biomedicines. 2023;11(2):312. Figure 2A. PMCID: PMC9953404. License: CC BY 4.0.

冠状位T1加权增强MRI显示双侧眼眶眼外肌（箭头）显著肥大，外直肌相对保留，呈现TED特有的不对称肌腹肥大模式。这与本文“4. 诊断与检查方法”部分讨论的眼外肌增厚（肌腱保留、肌腹肥大）相对应。

诊断方法

眼睑退缩、眼球突出和复视三联征强烈提示TED。即使甲状腺功能正常，甲状腺相关自身抗体阳性也可诊断为TED。

血液检查

检测甲状腺激素（FT₄、FT₃）、TSH和甲状腺自身抗体。检测对象包括TRAb（TSH受体抗体）、TSAb（甲状腺刺激抗体）、抗TG抗体（抗甲状腺球蛋白抗体）和抗TPO抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体）。其中至少一项为阳性。

影像学检查

MRI（首选）：T1加权像评估眼外肌形态。STIR（短TI反转恢复）序列显示炎症区域为高信号，有助于评估炎症活动性。冠状位是必需的，可同时评估除下斜肌外的所有眼外肌。轴位评估内直肌和外直肌。

CT：确认眼外肌增厚（肌腱不受累、肌腹肥大的模式是TED的特征），并使用骨窗评估眼眶骨壁。

B超：辅助评估眼外肌肥大。

CAS（临床活动性评分）

CAS是Mourits等人于1989年提出的炎症活动性评估7项评分系统（0-7分）⁶⁾。

评估7项：①自发性球后疼痛、②眼球运动时疼痛、③眼睑发红、④眼睑肿胀、⑤结膜发红、⑥结膜水肿、⑦泪阜/半月皱襞肿胀。

CAS≥3/7判定为活动期，适合类固醇冲击疗法。CAS≥4/7是替妥木单抗RCT的纳入标准。

EUGOGO严重程度分级与治疗策略

严重程度	标准	治疗策略
轻度	对日常生活影响轻微	补充硒 + 观察
中重度	眼睑退缩≥2mm，眼球突出超过正常值≥3mm，复视	类固醇脉冲疗法、替妥木单抗
视力威胁型	压迫性视神经病变、角膜溃疡	紧急眼眶减压术或大剂量类固醇

根据EUGOGO（欧洲Graves眼病工作组）2021年版临床实践指南的分类¹⁾。NOSPECS分类（0～6级）和VISA分类（视力、炎症、斜视、外观）也用于严重程度评估。

鉴别诊断

鉴别疾病	鉴别要点	影像学表现
IgG4相关眼病	泪腺肿大+眼外肌肿大，血清IgG4升高	泪腺及眼外肌弥漫性肿大
外眼肌炎（眼眶肌炎）	急性发作，疼痛剧烈	肌腱部增厚（甲状腺眼病表现为肌腹增厚，肌腱部不受累）
眼眶肿瘤/转移性肿瘤	单眼性、进行性	肿块形成

Q 什么是临床活动性评分（CAS）？

它是评估甲状腺眼病炎症活动性的7项评分系统（0-7分）。评估的7个项目包括：①自发性球后疼痛、②眼球运动时疼痛、③眼睑发红、④眼睑肿胀、⑤结膜发红、⑥结膜水肿、⑦泪阜/半月皱襞肿胀。3分及以上判定为活动期。它是治疗选择的重要指标，用于判断是否适合进行类固醇冲击疗法或替妥木单抗治疗。

5. 标准治疗方法

5-1. 一般管理

甲状腺功能正常化是必要条件，与内分泌科的协作不可或缺。戒烟指导在所有病例中实施，以消除吸烟这一导致病情加重和治疗抵抗的最大风险因素。

硒补充：对于轻度TED，补充硒200μg/天持续6个月有助于改善疾病活动性，推荐使用¹⁰⁾。

角膜和眼表保护：基本措施包括频繁使用人工泪液和角膜保护滴眼液，以及睡前涂抹眼膏。对于重度兔眼，考虑外侧睑板缝合术。

5-2. 类固醇疗法（活动期的标准治疗）

类固醇脉冲疗法（一线治疗）：甲泼尼龙500–1000 mg/周，持续6–12周¹⁾。静脉注射类固醇比口服类固醇更有效⁹⁾。建议累积剂量不超过8克（以降低肝损伤风险）。

标准方案：甲泼尼龙1克×3天作为一个疗程。

口服泼尼松龙：对于静脉给药困难的中重度病例，从1 mg/kg/天开始。

局部类固醇注射：对于上眼睑水肿和炎性眼睑退缩，局部注射曲安奈德（Kenacort-A® 1安瓿）有效。

5-3. 生物制剂和免疫调节治疗

替普罗妥木单抗（IGF-1R抑制剂）：对于活动性中重度TED，这是一种有望改善眼球突出和复视的治疗药物。5项RCT（共411例）的荟萃分析证实，眼球突出显著减少、24周时CAS 0~1的达标率显著改善、复视改善率显著提高⁴⁾，且严重不良事件未显著增加。两项主要RCT——Smith等人（2017年，42例 vs 45例）⁷⁾和Douglas等人（2020年，41例 vs 42例）⁸⁾——已构建了证据基础。

利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）：一项多中心随机试验表明，它可能降低难治性中重度TED的疾病活动性¹²⁾。

托珠单抗（IL-6受体抑制剂）：正在考虑用于对类固醇和利妥昔单抗难治的病例。

5-4. 眼眶放射治疗

对于中重度TED，通常与免疫抑制治疗联合使用。通常以20 Gy/10次，在2周内完成照射。与类固醇联合使用被认为比单药治疗更有效。

5-5. 手术治疗（非炎症期）

手术原则上应在Rundle曲线进入稳定期、炎症消退后计划进行。手术顺序必须严格遵守，因为前次手术的结果直接影响后续手术计划。

步骤1：眼眶减压术

适应症：重度眼球突出、压迫性视神经病变（紧急适应症）

术式与效果：有五种术式，结合内侧壁、眶底、外侧壁和脂肪。单壁减压可改善眼球突出-1.4至-2.3毫米，三壁加脂肪减压可改善-4.6至-5.0毫米。

一项633只眼的多中心研究证实，同一术式在不同术者之间无显著差异，具有稳定的可重复性¹¹⁾。

第2步：斜视手术

适应症：非炎症期稳定后的复视和眼球运动障碍

基本术式：下直肌后徙术是最常见的手术方式。根据限制性斜视的程度决定手术量。

也用于处理眼眶减压术后新出现的复视（约30%）。

第3步：眼睑手术

适应症：非炎症稳定期的眼睑后退、功能性和美容问题

术式：上睑后退选择Müller肌切除术或上睑提肌后徙术。据报道，Müller肌切除与提肌后徙联合使用可获得良好效果。

在眼眶减压和斜视手术术后变化稳定后再进行计划。

Q 甲状腺眼病的手术按什么顺序进行？

按眼眶减压术→斜视手术→眼睑手术的顺序进行。由于前一次手术的结果会影响后续手术的计划，因此遵循这一顺序很重要。原则上，所有手术都应在非活动期（Rundle曲线的稳定期）后计划。在活动期进行手术会增加术后波动和复发的风险。

Q 替妥木单抗是一种什么药物？

它是一种抑制IGF-1受体（IGF-1R）的单克隆抗体。它阻断眼眶成纤维细胞上IGF-1R和TSHR的复合信号，抑制炎症和组织膨胀。五项随机对照试验（共411例）的荟萃分析证实了眼球突出、复视和CAS的显著改善。严重不良事件没有显著增加，但长期安全性（听力障碍、高血糖等）仍在评估中。

6. 病理生理学与详细发病机制

眼眶组织的病理学

与甲状腺功能异常相关的免疫功能异常诱发眼眶内部组织炎症，导致眼眶脂肪组织和眼外肌体积增大。球后组织压力升高引起眼球突出。

眼眶脂肪组织的病理：脂肪细胞肿大，间质出现淋巴细胞浸润，慢性炎症导致水肿和瘢痕形成。糖胺聚糖（GAG）和透明质酸合成增加引起组织液体潴留和肿胀。

眼外肌的病理：横纹肌纤维间出现以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，肌纤维发生变性坏死。间质因炎症出现水肿和增厚，肌纤维间结缔组织增生，形成眼外肌肥大。眼外肌受累频率以下直肌最高，依次为内直肌、上直肌和外直肌。因此，上转障碍最常见，其次为外转障碍。

上眼睑后退的发生机制

两种机制共同作用导致。

①上睑提肌的病理：炎症导致肌细胞水肿，引起眼睑水肿。脂肪组织侵入肌纤维间，肌细胞坏死和瘢痕化，提肌功能改变。

②Müller肌的病理：Müller肌是受交感神经支配的平滑肌，因甲状腺功能亢进症伴随的交感神经亢进而持续收缩，提举睑板，使睑裂开大。

免疫信号通路

针对TSH受体（TSHR）的自身抗体（TRAb）激活眼眶成纤维细胞上的TSHR，通过下游信号产生炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）。CD4+/CD8+ T细胞浸润眼眶组织，放大炎症反应。活化的成纤维细胞分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞，分别导致眼眶脂肪膨胀和外眼肌纤维化³⁾。

IGF-1R与TSHR形成复合物，协同参与眼眶成纤维细胞的活化⁴⁾。阻断该复合物信号是替妥木单抗的作用机制。

Rundle曲线与病程分期

从炎症活动期（通常1～3年）到稳定期（非炎症期）的自然病程被概念化为Rundle曲线¹³⁾。实际治疗干预需在评估活动性和严重程度后选择¹⁾。活动期优先进行抗炎治疗，非炎症稳定期制定手术计划。

7. 最新研究与未来展望

Teprotumumab的长期证据

FDA批准后数据仍在持续积累。5项RCT（共411例）的荟萃分析⁴⁾已确认其有效性和安全性，但长期安全性（如听力障碍、高血糖等长期结局）有待IV期试验结果。同时也在探讨将其适应症扩展至非活动期TED的可能性。

眼眶减压手术精度的提高

一项涉及7个机构、7名术者、633只眼睛的多中心研究¹¹⁾证实，当实施相同术式时，术者之间无显著差异。这是支持多中心RCT统计有效性的重要发现。内镜下内侧壁减压术与开放手术相比，在内侧壁加底壁减压中报告了显著更大的突出度改善（-3.67mm vs -2.97mm，p=0.008）。术前眼球突出度与术后突出度变化显著相关（p<0.001），再次确认了术前评估的重要性。

生物标志物与个体化治疗

TRAb和TSAb在活动期的波动与CAS相关，基于生物标志物的治疗选择研究正在进行中。托珠单抗（IL-6抑制剂）在难治性病例中的大规模RCT值得期待。

8. 参考文献

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