L’ophtalmopathie thyroïdienne (TED) est une maladie auto-immune dans laquelle un dysfonctionnement immunitaire associé à une anomalie de la fonction thyroïdienne provoque une inflammation des tissus orbitaires, augmentant le volume de la graisse orbitaire et des muscles extra-oculaires. L’augmentation de la pression rétrobulbaire entraîne une exophtalmie. Elle survient le plus souvent dans le cadre d’une hyperthyroïdie (maladie de Graves/Basedow), mais peut également se présenter sous forme d’ophtalmopathie euthyroïdienne avec une fonction thyroïdienne normale. L’ophtalmopathie thyroïdienne évolue indépendamment des hormones thyroïdiennes et est l’une des maladies auto-immunes impliquant des auto-anticorps liés à la thyroïde.
Environ 40 à 50 % des patients atteints de la maladie de Graves (Basedow) présentent des symptômes oculaires. Les lésions orbitaires sévères sont relativement rares, survenant chez 5 à 10 % de tous les patients atteints de la maladie de Graves.
La prévalence est de 16/100 000 personnes-années chez les femmes et de 2,9/100 000 personnes-années chez les hommes1). L’âge d’apparition présente un pic bimodal entre 40-50 ans et 60-70 ans1). Le tabagisme est le principal facteur de risque de l’ophtalmopathie thyroïdienne, augmentant significativement le risque de développer la maladie2). Chez les jeunes, l’exophtalmie est le symptôme principal, tandis que chez les personnes âgées, la diplopie prédomine, montrant un schéma lié à l’âge.
L’évolution naturelle de l’ophtalmopathie thyroïdienne suit la courbe de Rundle, passant par une phase active (inflammatoire, généralement 1 à 3 ans) puis une phase stable (non inflammatoire) 3). Le moment de l’intervention thérapeutique est déterminé en fonction de cette courbe.
Symptômes palpébraux
Gonflement de la paupière supérieure, rétraction de la paupière supérieure et retard de la paupière supérieure sont caractéristiques.
Signe de Dalrymple : élargissement de la fente palpébrale due à la rétraction de la paupière supérieure.
Signe de von Graefe: retard de l’abaissement de la paupière supérieure lors du regard vers le bas (lid lag).
Exophtalmie
Fréquent chez les jeunes (fragilité des tissus de soutien orbitaire).
Évalué avec l’exophtalmomètre de Hertel. Valeur normale japonaise : 10 à 15 mm (moyenne 13 mm). Une différence de 2 mm ou moins entre les deux yeux est normale.
Diplopie
Fréquent chez les personnes âgées. Causé par un strabisme restrictif dû à une inflammation et une fibrose des muscles extra-oculaires.
Le muscle droit inférieur est le plus souvent touché → la limitation de l’élévation est la plus fréquente. Ensuite, l’atteinte du muscle droit médial entraîne une limitation de l’abduction.
Troubles de la vision
Dû à une kératopathie (kératopathie par lagophtalmie) ou à une neuropathie optique compressive (DON).
La DON survient dans environ 5% de tous les cas1) et nécessite une intervention urgente. Un RAPD positif, une baisse de la CFF et des troubles du champ visuel en sont les signes.
Même lorsque la fonction thyroïdienne est normale, une ophtalmopathie euthyroïdienne peut se développer. L’ophtalmopathie thyroïdienne est une maladie auto-immune qui évolue indépendamment des taux d’hormones thyroïdiennes et peut survenir si les auto-anticorps liés à la thyroïde (TRAb, TSAb) sont positifs. En présence de rétraction palpébrale et d’exophtalmie, même si la fonction thyroïdienne est normale, un test des auto-anticorps liés à la thyroïde est nécessaire.
Au stade précoce, les symptômes principaux sont la sécheresse, l’irritation, le larmoiement et la photophobie. Avec la progression de la maladie, un gonflement périorbitaire, une exophtalmie, une diplopie et une rétraction palpébrale apparaissent. Dans les cas graves, cela peut conduire à un ulcère cornéen et à une neuropathie optique compressive.
Les signes palpébraux caractéristiques de l’ophtalmopathie thyroïdienne sont présentés ci-dessous.
| Nom du signe | Nom anglais | Observation |
|---|---|---|
| Signe de Dalrymple | Signe de Dalrymple | Élargissement de la fente palpébrale par rétraction de la paupière supérieure, exposant la sclère au-dessus du limbe cornéen supérieur. |
| Signe de von Graefe | Lid lag | Retard de la paupière supérieure lors du regard vers le bas. |
| Signe de Stellwag | Signe de Stellwag | Diminution du clignement et fermeture incomplète des paupières |
| Signe de Gifford | Signe de Gifford | Difficulté à retourner la paupière supérieure |
L’exophtalmie est mesurée à l’aide de l’exophtalmomètre de Hertel. La valeur normale chez les Japonais est de 10 à 15 mm (moyenne 13 mm), et une différence de moins de 2 mm entre les deux yeux est normale. Une valeur de Hertel supérieure à 18 mm suggère une exophtalmie1).
Elle est causée par la compression du nerf optique par les muscles extraoculaires épaissis au niveau de l’apex orbitaire. Elle survient dans environ 5 % de tous les cas1) et est une urgence. Un RAPD (déficit pupillaire afférent relatif) positif, une diminution de la CFF (fréquence critique de fusion) et des troubles du champ visuel sont des signes précoces. Les anomalies de la vision des couleurs sont également une constatation importante.
La douleur, la diplopie et les changements d’apparence sont les principaux facteurs de diminution de la qualité de vie. La prévalence de l’anxiété et de la dépression chez les patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne est de 36 %, soit environ le double de celle de la population générale (18,9 %) 5). 62 % des patients modérés et 89 % des patients sévères présentent une altération élevée de la qualité de vie (score ≥ 4/7) 5). Une diminution de la qualité de vie comparable ou inférieure à celle du diabète, de l’emphysème et de l’insuffisance cardiaque a été rapportée.
La cause est un strabisme restrictif dû à l’hypertrophie et à la contracture des muscles extra-oculaires (en particulier le droit inférieur) par inflammation et fibrose, limitant les mouvements oculaires normaux. Le droit inférieur étant le plus fréquemment touché, l’élévation est la plus altérée. La fréquence d’atteinte des muscles extra-oculaires est : droit inférieur > droit médial > droit supérieur > droit latéral, et elle est plus fréquente chez les personnes âgées.
Une dysfonction immunitaire associée à une anomalie thyroïdienne induit une inflammation des tissus orbitaires. Les auto-anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH (TRAb) activent le TSHR sur les fibroblastes orbitaires, déclenchant la production de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β, etc.). Les lymphocytes T CD4+/CD8+ infiltrent les tissus orbitaires et amplifient la réaction inflammatoire.
Les fibroblastes activés augmentent la synthèse de glycosaminoglycanes (GAG) et d’acide hyaluronique, provoquant un œdème tissulaire et une rétention d’eau. La différenciation des fibroblastes en adipocytes et myofibroblastes entraîne une expansion de la graisse orbitaire et une fibrose des muscles extra-oculaires3).
IGF-1受容体（IGF-1R）はTSHRと複合体を形成し、眼窩線維芽細胞の活性化に相乗的に関与する4)。この機序がテプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）の治療標的となっている。
喫煙が最大のリスク因子であり、発症リスク・重症化・治療抵抗性のいずれとも関連する2)。そのほか甲状腺機能の不安定化、放射性ヨード治療後の急性期、高齢・男性も重症化リスクに関与する。
La triade rétraction palpébrale, exophtalmie et diplopie évoque fortement une TED cliniquement. Même si la fonction thyroïdienne est normale, des auto-anticorps thyroïdiens positifs permettent de diagnostiquer une TED.
Mesure des hormones thyroïdiennes (FT₄, FT₃), TSH et auto-anticorps thyroïdiens. Les cibles sont TRAb (anticorps anti-récepteur TSH), TSAb (anticorps stimulant la thyroïde), anti-TG (anticorps anti-thyroglobuline) et anti-TPO (anticorps anti-thyroperoxydase). Au moins l’un d’eux est positif.
IRM (première intention) : évaluation de la morphologie des muscles extra-oculaires en séquence T1. La séquence STIR (short-TI inversion recovery) visualise les zones d’inflammation en hypersignal, utile pour l’activité inflammatoire. La coupe coronale est indispensable car elle permet d’évaluer tous les muscles extra-oculaires sauf l’oblique inférieur. La coupe axiale évalue les muscles droits interne et externe.
CT : épaississement des muscles extra-oculaires (épargne tendineuse avec hypertrophie du ventre musculaire, caractéristique de la TED) ; utiliser la fenêtre osseuse pour évaluer les parois orbitaires.
Échographie B-scan : utilisée en complément pour évaluer l’hypertrophie des muscles extra-oculaires.
Système de score à 7 items (0-7 points) proposé par Mourits et al. en 1989 pour évaluer l’activité inflammatoire 6).
7 items : ① douleur rétrobulbaire spontanée, ② douleur aux mouvements oculaires, ③ rougeur palpébrale, ④ œdème palpébral, ⑤ rougeur conjonctivale, ⑥ chémosis, ⑦ gonflement de la caroncule/du pli semi-lunaire.
CAS ≥ 3/7 indique une phase active et justifie une corticothérapie par bolus. CAS ≥ 4/7 est le critère d’inclusion pour les essais cliniques du téprotumumab.
| Sévérité | Critères | Stratégie thérapeutique |
|---|---|---|
| Légère | Impact minime sur la vie quotidienne | Supplémentation en sélénium + surveillance |
| Modéré à sévère | Rétraction palpébrale ≥2 mm, proptose ≥3 mm au-dessus de la normale, diplopie présente | Pulse de stéroïdes, téprotumumab |
| Menace visuelle | Neuropathie optique compressive, ulcère cornéen | Décompression orbitaire d’urgence ou stéroïdes à haute dose |
Classification selon les directives cliniques 2021 de l’EUGOGO (Groupe européen d’étude de l’ophtalmopathie basedowienne) 1). Les classifications NOSPECS (classes 0 à 6) et VISA (Vision, Inflammation, Strabisme, Apparence) sont également utilisées pour évaluer la sévérité.
| Maladie différentielle | Point clé du diagnostic différentiel | Imagerie |
|---|---|---|
| Maladie oculaire liée aux IgG4 | Hypertrophie des glandes lacrymales + hypertrophie des muscles extra-oculaires, taux élevé d’IgG4 sérique | Hypertrophie diffuse des glandes lacrymales et des muscles extra-oculaires |
| Myosite extra-oculaire (myosite orbitaire) | Début aigu, douleur intense | Épaississement au niveau du tendon (dans l’ophtalmopathie thyroïdienne, l’épaississement est au niveau du ventre musculaire, le tendon est épargné) |
| Tumeur orbitaire / tumeur métastatique | Unilatéral, progressif | Formation d’une masse |
Il s’agit d’un système de notation en 7 items (0 à 7 points) évaluant l’activité inflammatoire de l’ophtalmopathie thyroïdienne. Les 7 items sont : ① douleur rétrobulbaire spontanée, ② douleur lors des mouvements oculaires, ③ rougeur palpébrale, ④ gonflement palpébral, ⑤ rougeur conjonctivale, ⑥ œdème conjonctival, ⑦ gonflement de la caroncule/du pli semi-lunaire. Un score ≥3 indique une phase active. C’est un indicateur important pour le choix du traitement, utilisé pour décider de la corticothérapie par bolus ou du teprotumumab.
La normalisation de la fonction thyroïdienne est une condition essentielle, nécessitant une collaboration avec un endocrinologue. L’arrêt du tabac est recommandé chez tous les patients car le tabagisme est le principal facteur de risque d’aggravation et de résistance au traitement.
Supplémentation en sélénium : Pour les TED légères, une supplémentation en sélénium de 200 μg/jour pendant 6 mois est bénéfique pour améliorer l’activité de la maladie et est recommandée10).
Protection cornéenne et de la surface oculaire : utilisation fréquente de larmes artificielles et de collyres protecteurs de la cornée, ainsi que l’application d’une pommade ophtalmique avant le coucher. En cas d’ophtalmoplégie sévère, envisager une tarsorraphie latérale.
Pulse de corticostéroïdes (première intention) : administration de méthylprednisolone 500 à 1 000 mg/semaine pendant 6 à 12 semaines1). Les corticostéroïdes intraveineux sont plus efficaces que les corticostéroïdes oraux9). La dose cumulée recommandée est inférieure à 8 g (pour réduire le risque de lésions hépatiques).
Protocole standard : une cure de méthylprednisolone 1 g × 3 jours.
Prednisolone orale : débuter à 1 mg/kg/jour pour les cas modérés à sévères où la voie intraveineuse est difficile.
Injection locale de corticostéroïdes : pour l’œdème palpébral supérieur et la rétraction palpébrale inflammatoire, l’injection locale de triamcinolone acétonide (Kenacort-A® 1 ampoule) est efficace.
テプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）：活動性中等症〜重症TEDに対し、眼球突出・複視の改善が期待できる治療薬である。5つのRCT（計411例）のメタ解析では、眼球突出の有意な減少・24週時CAS 0〜1の達成率の有意な改善・複視改善率の有意な向上が確認されており4)、重篤な有害事象の有意な増加はなかった。Smith et al.（2017年、42例vs45例）7)およびDouglas et al.（2020年、41例vs42例）8)の2つの主要RCTでエビデンスが構築されている。
リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）：難治性の中等症〜重症TEDで疾患活動性を低下させる可能性が多施設無作為化試験で示されている12)。
トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）：ステロイド・リツキシマブ難治例への使用が検討されている。
中等症〜重症TEDでは免疫抑制療法との併用として施行する。通常20Gy/10回を2週間かけて照射する。ステロイドとの併用が単独投与より有効とされる。
La chirurgie est généralement planifiée après l’entrée dans la phase stable de la courbe de Rundle, une fois l’inflammation calmée. L’ordre des interventions doit être strictement respecté, car le résultat de la chirurgie précédente influence directement le plan opératoire suivant.
Étape 1 : Décompression orbitaire
Indications : Exophtalmie sévère, neuropathie optique compressive (urgence)
Techniques et résultats : Il existe 5 types de techniques combinant paroi médiale, plancher, paroi latérale et graisse. Une décompression d’une paroi réduit l’exophtalmie de -1,4 à -2,3 mm, tandis qu’une décompression de 3 parois avec graisse la réduit de -4,6 à -5,0 mm.
Une étude multicentrique portant sur 633 yeux a confirmé une reproductibilité stable sans différence significative entre les chirurgiens pour une même technique11).
Étape 2 : Chirurgie du strabisme
Indications: Diplopie et troubles de la motilité oculaire après stabilisation de la phase non inflammatoire
Procédure de base: La récession du muscle droit inférieur est la procédure la plus courante. La quantité de chirurgie est déterminée en fonction du degré de strabisme restrictif.
Elle est également réalisée pour traiter l’apparition d’une nouvelle diplopie (environ 30 %) après une décompression orbitaire.
Étape 3 : Chirurgie des paupières
Indications: rétraction palpébrale en phase stable non inflammatoire, problèmes fonctionnels et esthétiques
Technique chirurgicale : Pour la rétraction de la paupière supérieure, on choisit une résection du muscle de Müller ou une récession du muscle releveur de la paupière supérieure. De bons résultats ont été rapportés avec la combinaison de la résection du muscle de Müller et de la récession du releveur.
Planifier après que les changements postopératoires de la décompression orbitaire et de la chirurgie du strabisme se soient stabilisés.
L’ordre est : décompression orbitaire → chirurgie du strabisme → chirurgie palpébrale. Il est important de respecter cet ordre car le résultat de l’opération précédente influence la planification de la suivante. Toutes les interventions sont planifiées en principe après la phase inflammatoire (phase stable de la courbe de Rundle). Opérer pendant la phase inflammatoire augmente le risque de fluctuations postopératoires et de récidive.
C’est un anticorps monoclonal qui inhibe le récepteur de l’IGF-1 (IGF-1R). Il bloque la signalisation du complexe IGF-1R et TSHR sur les fibroblastes orbitaires, réduisant l’inflammation et l’expansion tissulaire. Une méta-analyse de 5 essais randomisés (411 patients au total) a montré une amélioration significative de l’exophtalmie, de la diplopie et du score CAS. Il n’y a pas d’augmentation significative des événements indésirables graves, mais la sécurité à long terme (troubles auditifs, hyperglycémie, etc.) est encore en cours d’évaluation.
Une dysfonction immunitaire associée à une anomalie thyroïdienne induit une inflammation des tissus orbitaires, augmentant le volume de la graisse orbitaire et des muscles extra-oculaires. L’augmentation de la pression rétrobulbaire provoque une exophtalmie.
Pathologie de la graisse orbitaire : Hypertrophie des adipocytes et infiltration lymphocytaire de l’interstitium, avec œdème et formation de cicatrices dus à une inflammation chronique. Une synthèse accrue de glycosaminoglycanes (GAG) et d’acide hyaluronique entraîne une rétention liquidienne et un gonflement des tissus.
Pathologie des muscles extra-oculaires : Infiltration de cellules inflammatoires, principalement lymphocytaires, entre les fibres musculaires striées, entraînant une dégénérescence et une nécrose des fibres. L’interstitium présente un œdème et un épaississement inflammatoires, avec prolifération de tissu conjonctif entre les fibres, conduisant à une hypertrophie des muscles extra-oculaires. Le muscle droit inférieur est le plus fréquemment touché, suivi par ordre décroissant du droit médial, du droit supérieur et du droit latéral. Ainsi, la limitation de l’élévation est la plus fréquente, suivie de la limitation de l’abduction.
Deux mécanismes combinés sont en cause.
① Pathologie du muscle releveur de la paupière supérieure : L’inflammation provoque un œdème des cellules musculaires, entraînant un œdème palpébral. De la graisse s’infiltre entre les fibres musculaires, et les cellules musculaires subissent une nécrose et une cicatrisation, modifiant la fonction du releveur.
② Pathologie du muscle de Müller : Le muscle de Müller, un muscle lisse à innervation sympathique, se contracte de manière persistante en raison de l’hyperactivité sympathique associée à l’hyperthyroïdie, soulevant le tarse et élargissant la fente palpébrale.
Les auto-anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH (TRAb) activent le TSHR sur les fibroblastes orbitaires, entraînant la production de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β) via des voies de signalisation en aval. Les lymphocytes T CD4+/CD8+ infiltrent le tissu orbitaire et amplifient la réaction inflammatoire. Les fibroblastes activés se différencient en adipocytes et en myofibroblastes, provoquant respectivement l’expansion de la graisse orbitaire et la fibrose des muscles extra-oculaires3).
L’IGF-1R (récepteur de l’IGF-1) forme un complexe avec le TSHR et participe de manière synergique à l’activation des fibroblastes orbitaires 4). Le blocage de ce signal complexe est le mécanisme d’action du téprotumumab.
L’évolution naturelle de la phase inflammatoire active (généralement 1 à 3 ans) vers la phase stable (non inflammatoire) a été conceptualisée sous la forme de la courbe de Rundle13). Le choix du traitement repose sur l’évaluation de l’activité et de la sévérité1). Pendant la phase active, le traitement anti-inflammatoire est prioritaire, et la chirurgie est planifiée pendant la phase stable non inflammatoire.
Depuis l’approbation de la FDA, les données continuent de s’accumuler. Une méta-analyse de 5 essais randomisés contrôlés (411 cas au total)4) a confirmé l’efficacité et la sécurité, mais les résultats des essais de phase IV sont attendus pour la sécurité à long terme (résultats à long terme tels que les troubles auditifs et l’hyperglycémie). La possibilité d’étendre l’indication à la TED inactive est également à l’étude.
Une étude multicentrique portant sur 7 établissements, 7 chirurgiens et 633 yeux 11) a confirmé qu’il n’y a pas de différence significative entre les chirurgiens lorsqu’ils pratiquent la même procédure. Il s’agit d’une découverte importante qui soutient la validité statistique des essais contrôlés randomisés multicentriques. La décompression endoscopique de la paroi médiale a montré une amélioration significativement plus importante de la proptose (-3,67 mm vs -2,97 mm, p=0,008) par rapport à la chirurgie ouverte pour la décompression de la paroi médiale et du plancher. Il a également été démontré que la proptose préopératoire est statistiquement significativement associée au changement postopératoire de la proptose (p<0,001), ce qui réaffirme l’importance de l’évaluation préopératoire.
Les fluctuations de TRAb et TSAb en phase active sont corrélées au CAS, et des recherches sur la sélection du traitement basée sur les biomarqueurs sont en cours. Un essai contrôlé randomisé à grande échelle du tocilizumab (inhibiteur de l’IL-6) pour les cas réfractaires est attendu.
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