Тиреоидная офтальмопатия (TED) — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная дисфункция, связанная с нарушением функции щитовидной железы, вызывает воспаление тканей глазницы, увеличивая объем орбитальной жировой клетчатки и экстраокулярных мышц. Повышение ретробульбарного давления приводит к экзофтальму. Чаще всего возникает при гипертиреозе (болезнь Грейвса/Базедова болезнь), но может также проявляться как эутиреоидная офтальмопатия с нормальной функцией щитовидной железы. Тиреоидная офтальмопатия прогрессирует независимо от гормонов щитовидной железы и является одним из аутоиммунных заболеваний, в которых участвуют тиреоидные аутоантитела.
Примерно у 40–50% пациентов с болезнью Грейвса (Базедовой болезнью) развиваются глазные симптомы. Тяжелое поражение глазницы встречается относительно редко — у 5–10% всех пациентов с болезнью Грейвса.
Распространенность составляет 16/100 000 человеко-лет у женщин и 2,9/100 000 человеко-лет у мужчин1). Возраст начала заболевания имеет бимодальное распределение с пиками в 40–50 лет и 60–70 лет1). Курение является основным фактором риска тиреоидной офтальмопатии, значительно повышая риск развития заболевания2). У молодых пациентов основным симптомом является экзофтальм, а у пожилых — диплопия, что демонстрирует возрастную закономерность.
Естественное течение тиреоидной офтальмопатии следует кривой Рандла, проходя активную (воспалительную) фазу (обычно 1–3 года) и переходя в стабильную (невоспалительную) фазу 3). Время терапевтического вмешательства определяется на основе этой кривой.
Симптомы век
Отек верхнего века, ретракция верхнего века и запаздывание верхнего века являются характерными.
Признак Дэримпла: расширение глазной щели вследствие ретракции верхнего века.
Симптом фон Грефе: отставание верхнего века при взгляде вниз (lid lag).
Экзофтальм
Чаще у молодых (слабость опорных тканей глазницы).
Оценка с помощью экзофтальмометра Гертеля. Норма для японцев: 10–15 мм (среднее 13 мм). Разница между глазами до 2 мм считается нормой.
Диплопия
Чаще у пожилых. Вызвана рестриктивным косоглазием из-за воспаления и фиброза экстраокулярных мышц.
Нижняя прямая мышца поражается чаще всего → ограничение подъема взора является наиболее частым. Затем поражение медиальной прямой мышцы приводит к ограничению отведения.
Нарушение зрения
Вследствие поражения роговицы (лагофтальмическая кератопатия) или компрессионной оптической нейропатии (DON).
DON возникает примерно в 5% всех случаев1) и требует неотложного вмешательства. Положительный RAPD, снижение CFF и дефекты поля зрения являются признаками.
Даже при нормальной функции щитовидной железы может развиться эутиреоидная офтальмопатия. Эндокринная офтальмопатия — это аутоиммунное заболевание, которое прогрессирует независимо от уровня гормонов щитовидной железы и может возникнуть при положительных тиреоид-ассоциированных аутоантителах (TRAb, TSAb). При наличии ретракции век и экзофтальма, даже если функция щитовидной железы в норме, необходимо исследование тиреоид-ассоциированных аутоантител.
На ранней стадии преобладают сухость, раздражение, слезотечение и светобоязнь. По мере прогрессирования заболевания появляются периорбитальный отек, экзофтальм, диплопия и ретракция века. В тяжелых случаях может развиться язва роговицы и компрессионная оптическая нейропатия.
Ниже приведены характерные для тиреоидной офтальмопатии изменения век.
| Название признака | Английское название | Признак |
|---|---|---|
| Признак Далримпла | Признак Далримпла | Расширение глазной щели из-за ретракции верхнего века, обнажающее склеру над верхним лимбом роговицы. |
| Признак фон Грефе | Лид-лаг | Запаздывание верхнего века при взгляде вниз. |
| Симптом Штельвага | Симптом Штельвага | Уменьшение мигания и неполное закрытие век |
| Симптом Гиффорда | Симптом Гиффорда | Затруднение выворота верхнего века |
Экзофтальм измеряется с помощью экзофтальмометра Гертеля. Нормальные значения для японцев составляют 10–15 мм (в среднем 13 мм), разница между глазами менее 2 мм считается нормой. Значение Гертеля более 18 мм указывает на экзофтальм1).
Возникает из-за сдавления зрительного нерва утолщенными наружными глазными мышцами в области вершины глазницы. Встречается примерно в 5% всех случаев1) и требует неотложной помощи. Положительный ОАЗД (относительный афферентный зрачковый дефект), снижение КЧСМ (критическая частота слияния мельканий) и дефекты поля зрения являются ранними признаками. Аномалии цветового зрения также являются важным симптомом.
Боль, диплопия и изменения внешности являются основными факторами снижения качества жизни. Распространенность тревоги и депрессии у пациентов с тиреоидной офтальмопатией составляет 36%, что примерно вдвое выше, чем в общей популяции (18,9%) 5). 62% пациентов со средней степенью тяжести и 89% пациентов с тяжелой формой имеют высокое нарушение качества жизни (балл ≥ 4/7) 5). Сообщается о снижении качества жизни, сопоставимом или более низком, чем при сахарном диабете, эмфиземе легких и сердечной недостаточности.
Причиной является рестриктивное косоглазие, вызванное гипертрофией и контрактурой экстраокулярных мышц (особенно нижней прямой мышцы) вследствие воспаления и фиброза, что ограничивает нормальные движения глаз. Поскольку нижняя прямая мышца поражается наиболее часто, нарушение подъема взора встречается чаще всего. Частота поражения экстраокулярных мышц: нижняя прямая > медиальная прямая > верхняя прямая > латеральная прямая, и чаще встречается у пожилых людей.
Нарушение иммунной функции, связанное с дисфункцией щитовидной железы, вызывает воспаление тканей глазницы. Аутоантитела к рецептору ТТГ (TRAb) активируют TSHR на орбитальных фибробластах, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β и др.). CD4+/CD8+ T-клетки инфильтрируют орбитальные ткани и усиливают воспалительную реакцию.
Активированные фибробласты усиливают синтез гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроновой кислоты, вызывая отек тканей и задержку воды. Дифференцировка фибробластов в адипоциты и миофибробласты приводит к расширению орбитальной жировой клетчатки и фиброзу экстраокулярных мышц3).
IGF-1受容体（IGF-1R）はTSHRと複合体を形成し、眼窩線維芽細胞の活性化に相乗的に関与する4)。この機序がテプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）の治療標的となっている。
喫煙が最大のリスク因子であり、発症リスク・重症化・治療抵抗性のいずれとも関連する2)。そのほか甲状腺機能の不安定化、放射性ヨード治療後の急性期、高齢・男性も重症化リスクに関与する。
Триада ретракции века, экзофтальма и диплопии клинически сильно указывает на TED. Даже при нормальной функции щитовидной железы TED может быть диагностирован при положительных тиреоид-ассоциированных аутоантителах.
Измерение тиреоидных гормонов (FT₄, FT₃), ТТГ и тиреоидных аутоантител. Определяются TRAb (антитела к рецептору ТТГ), TSAb (тиреостимулирующие антитела), анти-ТГ (антитела к тиреоглобулину) и анти-ТПО (антитела к тиреоидной пероксидазе). Хотя бы один из них положителен.
МРТ (первый выбор): оценка морфологии экстраокулярных мышц на Т1-взвешенных изображениях. Метод STIR (short-TI inversion recovery) визуализирует участки воспаления как зоны высокого сигнала, что полезно для оценки активности воспаления. Корональная проекция обязательна, так как позволяет одновременно оценить все экстраокулярные мышцы, кроме нижней косой. Аксиальная проекция оценивает медиальную и латеральную прямые мышцы.
КТ : утолщение экстраокулярных мышц (сохранение сухожилий с гипертрофией брюшка мышцы, характерное для TED); используйте костное окно для оценки стенок глазницы.
B-сканирование УЗИ : вспомогательное использование для оценки гипертрофии экстраокулярных мышц.
Система оценки из 7 пунктов (0–7 баллов), предложенная Mourits и соавт. в 1989 году для оценки воспалительной активности 6).
7 пунктов оценки: ① спонтанная ретробульбарная боль, ② боль при движении глаз, ③ покраснение век, ④ отек век, ⑤ покраснение конъюнктивы, ⑥ хемоз, ⑦ отек слезного мясца/полулунной складки.
CAS ≥ 3/7 указывает на активную фазу и является показанием для пульс-терапии стероидами. CAS ≥ 4/7 является критерием включения в РКИ тепротумумаба.
| Тяжесть | Критерии | Тактика лечения |
|---|---|---|
| Легкая | Незначительное влияние на повседневную жизнь | Добавки селена + наблюдение |
| Средней тяжести и тяжелая | Ретракция века ≥2 мм, экзофтальм ≥3 мм сверх нормы, диплопия | Пульс-терапия стероидами, тепротумумаб |
| Угрожающая зрению | Компрессионная оптическая нейропатия, язва роговицы | Экстренная орбитальная декомпрессия или высокие дозы стероидов |
Классификация согласно клиническим рекомендациям EUGOGO (Европейская группа по изучению глазных проявлений болезни Грейвса) 2021 года 1). Классификация NOSPECS (классы 0–6) и классификация VISA (зрение, воспаление, косоглазие, внешний вид) также используются для оценки тяжести.
| Дифференцируемое заболевание | Дифференциально-диагностический признак | Данные визуализации |
|---|---|---|
| IgG4-связанное заболевание глаз | Увеличение слезных желез + увеличение экстраокулярных мышц, повышенный уровень IgG4 в сыворотке | Диффузное увеличение слезных желез и экстраокулярных мышц |
| Наружный миозит (орбитальный миозит) | Острое начало, сильная боль | Утолщение в области сухожилия (при тиреоидной офтальмопатии утолщается брюшко мышцы, сухожилие не изменено) |
| Орбитальная опухоль / метастатическая опухоль | Одностороннее, прогрессирующее | Образование опухоли |
Это 7-балльная система оценки (0–7 баллов) воспалительной активности тиреоидной офтальмопатии. Оцениваются 7 пунктов: ① спонтанная ретробульбарная боль, ② боль при движении глаз, ③ покраснение век, ④ отек век, ⑤ покраснение конъюнктивы, ⑥ отек конъюнктивы, ⑦ отек слезного мясца/полулунной складки. 3 балла и выше указывают на активную фазу. Это важный показатель для выбора лечения, используемый для определения показаний к пульс-терапии стероидами или тепротумумабу.
Нормализация функции щитовидной железы является обязательным условием, и необходимо сотрудничество с эндокринологом. Отказ от курения рекомендуется всем пациентам, так как курение является основным фактором риска ухудшения заболевания и резистентности к лечению.
Добавки селена: При легкой TED добавки селена в дозе 200 мкг/сут в течение 6 месяцев полезны для улучшения активности заболевания и рекомендуются10).
Защита роговицы и поверхности глаза: частое использование искусственных слез и защитных капель для роговицы, а также закладывание глазной мази перед сном. При тяжелом лагофтальме рассмотреть латеральную тарзорафию.
Пульс-терапия стероидами (первая линия): метилпреднизолон 500–1000 мг/нед в течение 6–12 недель1). Внутривенные стероиды более эффективны, чем пероральные9). Рекомендуемая кумулятивная доза менее 8 г (для снижения риска поражения печени).
Стандартный протокол: один курс метилпреднизолона 1 г × 3 дня.
Пероральный преднизолон: начинать с 1 мг/кг/сут при среднетяжелых и тяжелых случаях, когда внутривенное введение затруднено.
Местная инъекция стероидов: при отеке верхнего века и воспалительной ретракции века эффективна местная инъекция триамцинолона ацетонида (Кенакорт-А® 1 ампула).
テプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）：活動性中等症〜重症TEDに対し、眼球突出・複視の改善が期待できる治療薬である。5つのRCT（計411例）のメタ解析では、眼球突出の有意な減少・24週時CAS 0〜1の達成率の有意な改善・複視改善率の有意な向上が確認されており4)、重篤な有害事象の有意な増加はなかった。Smith et al.（2017年、42例vs45例）7)およびDouglas et al.（2020年、41例vs42例）8)の2つの主要RCTでエビデンスが構築されている。
リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）：難治性の中等症〜重症TEDで疾患活動性を低下させる可能性が多施設無作為化試験で示されている12)。
トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）：ステロイド・リツキシマブ難治例への使用が検討されている。
中等症〜重症TEDでは免疫抑制療法との併用として施行する。通常20Gy/10回を2週間かけて照射する。ステロイドとの併用が単独投与より有効とされる。
Операция, как правило, планируется после входа в стабильную фазу кривой Рандла и стихания воспаления. Порядок операций должен строго соблюдаться, так как результат предыдущей операции напрямую влияет на план последующей.
Шаг 1: Орбитальная декомпрессия
Показания: Тяжелый экзофтальм, компрессионная оптическая нейропатия (экстренное показание)
Методы и результаты: Существует 5 методов, комбинирующих медиальную стенку, дно, латеральную стенку и жир. Декомпрессия одной стенки уменьшает экзофтальм на -1,4–2,3 мм, декомпрессия трех стенок с жиром — на -4,6–5,0 мм.
Многоцентровое исследование 633 глаз подтвердило стабильную воспроизводимость без значимых различий между хирургами при одной и той же методике11).
Шаг 2: Хирургия косоглазия
Показания: Диплопия и нарушения подвижности глаз после стабилизации невоспалительной фазы
Основная методика: Наиболее распространенной операцией является рецессия нижней прямой мышцы. Объем операции определяется в зависимости от степени рестриктивного косоглазия.
Она также выполняется для лечения вновь возникшего двоения в глазах (около 30%) после орбитальной декомпрессии.
Шаг 3: Хирургия век
Показания: ретракция века в невоспалительной стабильной фазе, функциональные и косметические проблемы
Методика операции: При ретракции верхнего века выбирают резекцию мышцы Мюллера или рецессию леватора верхнего века. Сообщается о хороших результатах при комбинации резекции мышцы Мюллера и рецессии леватора.
Планировать после стабилизации послеоперационных изменений после декомпрессии орбиты и операции по косоглазию.
Порядок: орбитальная декомпрессия → хирургия косоглазия → хирургия век. Важно соблюдать этот порядок, так как результат предыдущей операции влияет на планирование последующей. Все операции, как правило, планируются после вступления в невоспалительную фазу (стабильная фаза кривой Рандла). Проведение операции в воспалительной фазе увеличивает риск послеоперационных колебаний и рецидива.
Это моноклональное антитело, ингибирующее рецептор IGF-1 (IGF-1R). Оно блокирует комплексные сигналы IGF-1R и TSHR на орбитальных фибробластах, уменьшая воспаление и расширение тканей. Мета-анализ 5 РКИ (всего 411 пациентов) показал значительное улучшение экзофтальма, диплопии и CAS. Значительного увеличения серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, но долгосрочная безопасность (нарушения слуха, гипергликемия и т.д.) все еще оценивается.
Иммунная дисфункция, связанная с нарушением функции щитовидной железы, вызывает воспаление тканей глазницы, увеличивая объем орбитальной жировой клетчатки и экстраокулярных мышц. Повышение ретробульбарного давления приводит к экзофтальму.
Патология орбитальной жировой клетчатки: Увеличение адипоцитов и лимфоцитарная инфильтрация интерстиция, с отеком и образованием рубцов вследствие хронического воспаления. Усиление синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроновой кислоты вызывает задержку жидкости и набухание тканей.
Патология экстраокулярных мышц: Между поперечнополосатыми мышечными волокнами наблюдается инфильтрация воспалительными клетками, преимущественно лимфоцитами, с последующей дегенерацией и некрозом мышечных волокон. В интерстиции возникает воспалительный отек и утолщение, между мышечными волокнами разрастается соединительная ткань, формируя гипертрофию экстраокулярных мышц. Наиболее часто поражается нижняя прямая мышца, затем, в порядке убывания, медиальная прямая, верхняя прямая и латеральная прямая мышцы. Поэтому наиболее часто встречается нарушение подъема взора (супрадукции), затем нарушение отведения (абдукции).
Сочетаются два механизма.
① Патология мышцы, поднимающей верхнее веко: Воспаление вызывает отек мышечных клеток, приводя к отеку века. Между мышечными волокнами проникает жировая ткань, мышечные клетки подвергаются некрозу и рубцеванию, изменяя функцию леватора.
② Патология мышцы Мюллера: Мышца Мюллера, гладкая мышца, иннервируемая симпатической нервной системой, постоянно сокращается из-за симпатической гиперактивности, связанной с гипертиреозом, поднимая тарзальную пластинку и расширяя глазную щель.
Аутоантитела к рецептору ТТГ (TRAb) активируют TSHR на орбитальных фибробластах, что через нисходящие сигнальные пути приводит к продукции провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β). CD4+/CD8+ T-клетки инфильтрируют орбитальную ткань и усиливают воспалительную реакцию. Активированные фибробласты дифференцируются в адипоциты и миофибробласты, вызывая соответственно расширение орбитальной жировой клетчатки и фиброз экстраокулярных мышц3).
IGF-1R (рецептор IGF-1) образует комплекс с TSHR и синергично участвует в активации орбитальных фибробластов 4). Блокирование сигнала этого комплекса является механизмом действия тепротумумаба.
Естественное течение от активной воспалительной фазы (обычно 1–3 года) к стабильной (невоспалительной) фазе было концептуализировано как кривая Рандла13). Фактическое лечебное вмешательство выбирается на основе оценки активности и тяжести1). В активной фазе приоритет отдается противовоспалительному лечению, а в невоспалительной стабильной фазе планируется операция.
После одобрения FDA данные продолжают накапливаться. Мета-анализ 5 РКИ (всего 411 случаев)4) подтвердил эффективность и безопасность, однако результаты исследований фазы IV представляют интерес для долгосрочной безопасности (долгосрочные исходы, такие как нарушения слуха и гипергликемия). Также рассматривается возможность расширения показаний на неактивную TED.
Многоцентровое исследование с участием 7 учреждений, 7 хирургов и 633 глаз 11) подтвердило отсутствие значимых различий между хирургами при выполнении одной и той же процедуры. Это важный вывод, подтверждающий статистическую обоснованность многоцентровых РКИ. Эндоскопическая декомпрессия медиальной стенки показала значительно большее улучшение проптоза (-3,67 мм против -2,97 мм, p=0,008) по сравнению с открытой хирургией при декомпрессии медиальной стенки и дна. Также было показано, что предоперационный проптоз статистически значимо связан с послеоперационным изменением проптоза (p<0,001), что подтверждает важность предоперационной оценки.
Колебания TRAb и TSAb в активной фазе коррелируют с CAS, и проводятся исследования по выбору лечения на основе биомаркеров. Ожидается крупное РКИ тоцилизумаба (ингибитора ИЛ-6) для рефрактерных случаев.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;103(18):e38059.
Wang Y, Sharma A, Padnick-Silver L, et al. Physician-perceived impact of thyroid eye disease on patient quality of life in the United States. Ophthalmol Ther. 2021;10(1):75-87.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931. PMID: 21591944. doi:10.1056/NEJMoa1012985.
Hong A, Shoji MK, Villatoro GA, et al. Intersurgeon variability in proptosis reduction after orbital decompression for thyroid eye disease: a multicenter analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2024;40(3).
Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Rituximab treatment in active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy: an international, multicenter, single-blind, randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):422-431.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5(3-4):177-194. PMID: 21011937.
