Тиреоидная офтальмопатия (Thyroid Eye Disease: TED) — это аутоиммунное заболевание орбиты, вызванное действием тиреоид-ассоциированных аутоантител на ткани орбиты. Она также называется тиреоид-ассоциированной офтальмопатией (TAO) или офтальмопатией Грейвса (GO).
Тиреоидная офтальмопатия может развиваться в сочетании с гипертиреозом (болезнь Грейвса) или проявляться как эутиреоидная офтальмопатия при полностью нормальной функции щитовидной железы. Тиреоидная офтальмопатия в основном прогрессирует независимо от гормонов щитовидной железы и является аутоиммунным заболеванием, в котором участвуют тиреоид-ассоциированные аутоантитела.
Заболеваемость тиреоидной офтальмопатией составляет 16/100 000 в год у женщин и 2,9/100 000 в год у мужчин6). У 25–50% пациентов с болезнью Грейвса развивается офтальмопатия5). Возрастное распределение имеет бимодальный пик в возрасте 40–50 лет и 60–70 лет6). Курение является основным фактором риска развития и утяжеления заболевания12), и отказ от курения является основой лечения.
При болезни Хашимото (хронический тиреоидит) также могут возникать глазные симптомы, но чаще они проявляются как эутиреоидная офтальмопатия. Механизмы, с помощью которых тиреоид-ассоциированные аутоантитела (анти-ТПО, анти-ТГ) влияют на орбитальные ткани, частично схожи с таковыми при офтальмопатии Грейвса.
Руководство EUGOGO 20211) классифицирует тиреоидную офтальмопатию на следующие три стадии.
| Тяжесть | Основные характеристики | Стратегия лечения |
|---|---|---|
| Легкая | Отек век, ретракция век, легкий экзофтальм (<3 мм), без диплопии | Наблюдение, симптоматическое лечение, прием селена |
| Среднетяжелая и тяжелая | Экзофтальм (≥3 мм), диплопия (интермиттирующая или постоянная), ретракция век (≥2 мм), поражение роговицы | Пульс-терапия стероидами, орбитальная лучевая терапия |
| Угрожающая зрению тиреоидная офтальмопатия (DON) | Компрессионная оптическая нейропатия или тяжелое поражение роговицы | Экстренная орбитальная декомпрессия / стероиды |
Да. Как эутиреоидная офтальмопатия, глазные симптомы могут возникать даже при нормальной функции щитовидной железы. Аутоантитела, связанные с щитовидной железой, действуют непосредственно на орбитальные ткани, поэтому глазные симптомы появляются независимо от уровня тиреоидных гормонов. Для диагностики тиреоидной офтальмопатии важны подтверждение аутоантител в анализе крови и визуализация орбиты.
Клинические симптомы в целом делятся на четыре категории: симптомы век, экзофтальм, диплопия и нарушения зрения. У молодых пациентов чаще встречается экзофтальм, а у пожилых — нарушения подвижности глаз и диплопия.
Симптомы век
Ретракция верхнего века: наиболее частый признак. Обусловлена повышенным симпатическим тонусом мышцы Мюллера или фиброзом мышцы, поднимающей веко.
Лид-лаг (запаздывание верхнего века): при взгляде вниз верхнее веко отстает.
Отек век: припухлость из-за отека или разрастания жировой ткани век. При воспалительном характере эффективны местные инъекции стероидов.
Экзофтальм
Измеряется с помощью экзофтальмометра Гертеля. Нормальное значение составляет менее 18 мм, а у пациентов с тиреоидной офтальмопатией часто превышает 21 мм.
Из-за разрастания орбитальной жировой ткани и гипертрофии наружных глазных мышц глазное яблоко выталкивается вперед.
Разница между глазами (2 мм и более) является диагностическим признаком.
Диплопия и нарушение подвижности глаз
Нижняя прямая и внутренняя прямая мышцы поражаются чаще всего, что приводит к вертикальному и сходящемуся косоглазию.
Характерны контрактурные изменения наружных глазных мышц (сухожильные прикрепления сохранены), что видно на КТ.
Операция по исправлению косоглазия проводится в невоспалительную фазу.
Нарушение зрения
Поражение роговицы: снижение зрения из-за лагофтальма и экспозиционного кератита.
Компрессионная оптическая нейропатия (DON): повышение внутриорбитального давления из-за гипертрофированных наружных глазных мышц сдавливает зрительный нерв. Возникает примерно у 5% пациентов5) и требует неотложного вмешательства.
Быстрое снижение зрения, нарушение цветоощущения и дефекты поля зрения являются предупреждающими признаками.
Вначале могут возникать жалобы, похожие на синдром сухого глаза: сухость, раздражение, слезотечение, светобоязнь. Затем появляются отек век, экзофтальм и диплопия. При тяжелом течении возникает экспозиция роговицы или компрессионная оптическая нейропатия, требующая неотложного лечения.
Как показывает кривая Рандла14), эндокринная офтальмопатия имеет двухфазное течение: активная (воспалительная) фаза и неактивная (фиброзная, стабильная) фаза. Активная фаза обычно длится 1–3 года, после чего наступает спонтанная стабилизация, но важно своевременно контролировать воспаление с помощью соответствующего лечения.
Экзофтальм является одним из основных симптомов эндокринной офтальмопатии. Глазное яблоко выталкивается вперед из-за увеличения орбитальной жировой ткани и наружных глазных мышц. Особенно если пациент с болезнью Грейвса замечает экзофтальм, необходима срочная оценка офтальмолога. Измерение проводится с помощью экзофтальмометра Гертеля, а состояние орбиты подтверждается КТ или МРТ.
Фибробласты ретробульбарной ткани глазницы экспрессируют рецептор ТТГ. Этот рецептор ТТГ выступает в качестве антигена, способствуя инфильтрации лимфоцитов в орбитальную ткань, активируя макрофаги и запуская воспалительную реакцию через локальную цитокиновую сеть.
Инфильтрация иммунных клеток (в основном CD4+/CD8+ Т-клеток) в орбитальную ткань запускает следующий каскад 8)16):
Было показано, что рецептор IGF-1 (IGF-1R) и рецептор ТТГ образуют рецепторный комплекс, усиливающий передачу сигнала 4), что является терапевтической мишенью для тепротумумаба, описанного ниже.
Курение является самым сильным фактором риска тиреоидной офтальмопатии. Курение повышает риск развития и тяжесть заболевания, а также снижает эффективность лечения, например, стероидами. Риск ухудшения после лечения радиоактивным йодом также выше у курящих. Отказ от курения улучшает результаты лечения, и консультирование пациентов по отказу от курения является важной частью терапии.
Клиническая диагностика является основой. Диагноз ставится на основании сочетания ретракции века, экзофтальма и диплопии с наличием в анамнезе заболеваний щитовидной железы. Важно отметить, что для окончательного диагноза тиреоидной офтальмопатии гипертрофия и воспаление экстраокулярных мышц должны коррелировать с ограничением положения глаза и его подвижности.
CAS9), предложенный Mourits и соавт., широко используется как объективный показатель активности тиреоидной офтальмопатии.
| Пункты оценки CAS | Баллы |
|---|---|
| Спонтанная боль в глазу или чувство давления позади глазного яблока | 1 балл |
| Боль при движениях глаз | 1 балл |
| Покраснение век | 1 балл |
| Гиперемия конъюнктивы (диффузная) | 1 балл |
| Отек век | 1 балл |
| Отек конъюнктивы (хемоз) | 1 балл |
| Воспаление слезного мясца и полулунной складки | 1 балл |
В оригинальном сообщении Mourits и соавт. случаи с показателем активности ≥3 баллов показали хороший ответ на противовоспалительную терапию, что было полезно для выбора лечения9).
Оценка проводится по CAS (Clinical Activity Score). Оцениваются 7 пунктов: боль в глазу, боль при движении глаз, покраснение век, гиперемия конъюнктивы, отек век, хемоз и воспаление слезного мясца. При сумме баллов ≥ 3 из 7 фаза считается активной. Определение активной фазы важно для решения вопроса о показаниях к иммуносупрессивной терапии, такой как пульс-терапия стероидами. МРТ с последовательностью STIR также полезна для визуального подтверждения воспалительной активности в орбите.
При наличии гипертиреоза нормализация уровня тиреоидных гормонов является обязательным предварительным условием. Нормализация функции щитовидной железы достигается с помощью антитиреоидных препаратов, таких как тиамазол (MMI). Однако лечение щитовидной железы само по себе не улучшает офтальмопатию; лечение офтальмопатии проводится параллельно.
Радиоактивный йод (RAI) несет риск ухудшения офтальмопатии, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с активной офтальмопатией средней и тяжелой степени; при его проведении следует рассмотреть стероидное прикрытие1).
| Степень тяжести | Активная фаза (CAS ≥ 3) | Неактивная фаза (CAS < 3) |
|---|---|---|
| Легкая | Добавки селена и симптоматическая терапия | Наблюдение и симптоматическая терапия |
| Средняя и тяжелая | Пульс-терапия стероидами (первая линия) ± орбитальная лучевая терапия | Хирургия (орбитальная декомпрессия → хирургия косоглазия → хирургия век) |
| DON (компрессионная оптическая нейропатия) | Экстренная орбитальная декомпрессия + стероиды | Орбитальная декомпрессия |
Селенозаместительная терапия: Прием селенометионина 100 мкг два раза в день в течение 6 месяцев показал эффективность в замедлении прогрессирования легкой тиреоидной офтальмопатии в РКИ (Marcocci 2011 NEJM)13). Рекомендации EUGOGO 20211) рекомендуют его применение при легких случаях.
Симптоматическая терапия: Защита роговицы искусственными слезами и смазывающими мазями, борьба со светобоязнью с помощью тонированных линз, коррекция диплопии призматическими линзами и т.д.
Отказ от курения: Обязательно.
Первая линия: Пульс-терапия стероидами
В РКИ Kahaly и др. внутривенное введение метилпреднизолона 0,5 г один раз в неделю в течение 6 недель, затем 0,25 г один раз в неделю в течение 6 недель (кумулятивная доза 4,5 г) показало большую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с пероральной терапией преднизолоном с постепенным снижением дозы11).
В воспалительную фазу также используется курс пульс-терапии метилпреднизолоном 1 г × 3 дня.
Вторая линия: Орбитальная лучевая терапия
Облучение по 2 Гр за сеанс, 5 раз в неделю в течение 2 недель (всего 20 Гр). В комбинации со стероидами ожидается синергетический эффект7). Эффективна при диплопии и нарушениях подвижности глаз. У молодых пациентов (моложе 35 лет) и пациентов с диабетом или гипертонией следует тщательно взвесить целесообразность облучения.
Другие виды иммунотерапии
При воспалительном отеке верхнего века и ретракции верхнего века эффективна местная инъекция триамцинолона ацетонида (Кенакорт-А® 1 ампула).
Операцию проводят в неактивной фазе, когда воспаление достаточно стихло. Важен порядок выполнения, которого следует придерживаться15):
Орбитальная декомпрессия18): удаление части внутренней, нижней и наружной стенок орбиты для увеличения объема орбиты, что устраняет экзофтальм и компрессию зрительного нерва. Широко распространен эндоскопический минимально инвазивный подход.
При тяжелой компрессионной оптической нейропатии орбитальная декомпрессия является экстренным показанием. В воспалительной фазе сначала проводят пульс-терапию стероидами; при отсутствии эффекта или высокой срочности выполняют немедленную орбитальную декомпрессию.
Прогноз зрительных функций благоприятный при своевременном вмешательстве. Однако при тиреоидной офтальмопатии, проявляющейся компрессионной оптической нейропатией, прогноз может быть неблагоприятным, поэтому важны ранняя диагностика и лечение15).
Операцию обычно проводят в неактивной фазе, когда воспаление стихло. Порядок: ① орбитальная декомпрессия → ② операция по поводу косоглазия → ③ операция на веках. Соблюдение порядка предотвращает влияние предыдущей операции на результат последующей (например, изменение косоглазия после орбитальной декомпрессии). Однако компрессионная оптическая нейропатия является показанием к экстренной операции, и орбитальную декомпрессию выполняют немедленно независимо от фазы.
Фибробласты ретробульбарной ткани глазницы экспрессируют рецептор ТТГ, который становится мишенью аутоиммунной реакции. Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), вырабатываемые у пациентов с болезнью Грейвса, связываются не только со щитовидной железой, но и с рецептором ТТГ на орбитальных фибробластах, запуская локальный воспалительный каскад в глазнице 8).
Патогенетический механизм развивается по следующим этапам:
Разрастание орбитального жира и гипертрофия наружных глазных мышц увеличивают объем содержимого глазницы, повышая давление внутри фиксированной костной орбиты (объем глазницы около 30 мл). Это повышение внутриглазничного давления выталкивает глазное яблоко вперед (экзофтальм), что может прогрессировать до венозного застоя → сдавления зрительного нерва (синдром вершины орбиты).
Сдавление зрительного нерва в области вершины орбиты является основным механизмом компрессионной оптической нейропатии и может быть выявлено на КТ как скопление наружных глазных мышц у вершины (apical crowding).
Кривая Рандла 14) представляет собой модель, иллюстрирующую естественное течение эндокринной офтальмопатии, демонстрирующую двухфазное течение с активной (воспалительной) и неактивной (стабильной/фиброзной) фазами. Активная фаза обычно длится 1–3 года, после чего активность заболевания снижается и стабилизируется. Однако даже после перехода в неактивную фазу морфологические изменения, такие как экзофтальм, диплопия и ретракция век, часто сохраняются; на этом этапе рассматривается хирургическая коррекция.
Тепротумумаб (TEPEZZA®) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на IGF-1R, которое было одобрено FDA США в 2020 году для лечения активной офтальмопатии средней и тяжелой степени2)3).
Протокол введения: первая доза 3 мг/кг, вторая доза 10 мг/кг, третья и последующие дозы 20 мг/кг (максимум) внутривенно капельно каждые 3 недели, всего 8 инфузий.
Мета-анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований с участием 411 пациентов (Cong et al. 2024)4) показал, что в группе тепротумумаба по сравнению с плацебо:
Основные нежелательные явления, требующие внимания: нарушения слуха (снижение слуха на высоких частотах), гипергликемия и мышечные спазмы4).
Совместное заявление ATA (Американской тиреоидной ассоциации) и ETA (Европейской тиреоидной ассоциации) рекомендует тепротумумаб для активной TED средней и тяжелой степени.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
