La enfermedad ocular tiroidea (Thyroid Eye Disease: TED) es una enfermedad orbitaria autoinmune causada por autoanticuerpos relacionados con la tiroides que actúan sobre los tejidos orbitarios. También se denomina oftalmopatía asociada a tiroides (TAO) u oftalmopatía de Graves (GO).
La oftalmopatía tiroidea puede ocurrir en asociación con hipertiroidismo (enfermedad de Graves) o como oftalmopatía eutiroidea con función tiroidea completamente normal. La oftalmopatía tiroidea progresa esencialmente independiente de las hormonas tiroideas y es una de las enfermedades autoinmunes que involucran autoanticuerpos relacionados con la tiroides.
La prevalencia de la oftalmopatía tiroidea se reporta como 16 por 100,000 mujeres y 2.9 por 100,000 hombres por año6). Entre los pacientes con enfermedad de Graves, el 25–50% desarrolla afectación ocular5). La edad de inicio muestra una distribución bimodal con picos a los 40–50 años y 60–70 años6). Fumar es un factor de riesgo importante tanto para el inicio como para la gravedad12), y la consejería para dejar de fumar es fundamental en el tratamiento.
La enfermedad de Hashimoto (tiroiditis crónica) también puede causar síntomas oculares, pero la mayoría de los casos se presentan como oftalmopatía eutiroidea. El mecanismo por el cual los autoanticuerpos relacionados con la tiroides (anticuerpos anti-TPO, anticuerpos anti-TG) afectan los tejidos orbitarios comparte características comunes con la oftalmopatía de Graves.
Las guías EUGOGO 20211) clasifican la oftalmopatía tiroidea en las siguientes tres etapas.
| Gravedad | Características principales | Estrategia de tratamiento |
|---|---|---|
| Leve | Hinchazón palpebral, retracción palpebral, proptosis leve (<3 mm), sin diplopía | Observación, tratamiento sintomático, suplementación con selenio |
| Moderada a grave | Proptosis (≥3 mm), diplopía (intermitente o constante), retracción palpebral (≥2 mm), afectación corneal | Terapia con pulsos de esteroides, radioterapia orbitaria |
| Enfermedad ocular tiroidea que amenaza la visión (DON) | Neuropatía óptica compresiva o afectación corneal grave | Descompresión orbitaria urgente / esteroides |
Sí. Como oftalmopatía eutiroidea, la enfermedad ocular puede desarrollarse incluso cuando la función tiroidea es normal. Debido a que los autoanticuerpos relacionados con la tiroides actúan directamente sobre los tejidos orbitarios, los síntomas oculares aparecen independientemente de los niveles de hormonas tiroideas. El diagnóstico de la enfermedad ocular tiroidea requiere análisis de sangre para confirmar autoanticuerpos y estudios de imagen orbitaria.
Los síntomas clínicos se clasifican ampliamente en cuatro categorías: síntomas palpebrales, proptosis, diplopía y deterioro visual. La proptosis es más común en pacientes jóvenes, mientras que los trastornos de la motilidad ocular y la diplopía son más comunes en pacientes mayores.
Síntomas palpebrales
Retracción del párpado superior: El signo más frecuente. Causado por hiperactividad simpática del músculo de Müller o fibrosis del músculo elevador.
Lid lag (retraso del párpado superior): El párpado superior se retrasa al seguir la mirada hacia abajo.
Hinchazón palpebral: Hinchazón debida a edema y proliferación de grasa en los párpados. Los casos inflamatorios pueden responder a inyecciones locales de esteroides.
Proptosis
Medida con exoftalmómetro de Hertel. El valor normal es inferior a 18 mm, y en pacientes con enfermedad ocular tiroidea a menudo supera los 21 mm.
El globo ocular es empujado hacia adelante debido a la proliferación de tejido adiposo orbitario y la hipertrofia de los músculos extraoculares.
La asimetría (2 mm o más) es una pista diagnóstica.
Diplopía y trastornos del movimiento ocular
Los músculos recto inferior y recto medial son los más afectados, lo que a menudo provoca estrabismo vertical y endotropía.
Los cambios contráctiles de los músculos extraoculares (con preservación de las inserciones tendinosas) son característicos y se pueden confirmar mediante TC.
La cirugía de estrabismo se realiza generalmente durante la fase inactiva.
Discapacidad visual
Trastornos corneales: Disminución de la visión debido a lagoftalmos y queratitis por exposición.
Neuropatía óptica distiroidea (DON): El nervio óptico se comprime por el aumento de la presión intraorbitaria debido a los músculos extraoculares hipertrofiados. Ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes5) y requiere intervención urgente.
La pérdida rápida de visión, las anomalías de la visión cromática y los defectos del campo visual son signos de alerta.
Inicialmente, pueden preceder quejas similares al ojo seco, como sequedad, irritación, lagrimeo y fotofobia. Posteriormente, aparecen hinchazón palpebral, proptosis y diplopía. En casos graves, se produce exposición corneal o neuropatía óptica distiroidea, que requieren tratamiento urgente.
Como muestra la curva de Rundle14), la oftalmopatía tiroidea sigue un curso bifásico: una fase activa (inflamatoria) y una fase inactiva (fibrosis/estable). La fase activa suele durar de 1 a 3 años, después de lo cual se estabiliza espontáneamente, pero es importante controlar la inflamación tempranamente con el tratamiento adecuado.
La proptosis es uno de los síntomas principales de la oftalmopatía tiroidea. El globo ocular es empujado hacia adelante debido al agrandamiento de la grasa orbitaria y los músculos extraoculares. Si nota proptosis, especialmente con enfermedad de Graves, es necesaria una evaluación oftalmológica rápida. Se realiza la medición con un exoftalmómetro de Hertel y una TC o RM para evaluar la órbita.
Los fibroblastos del tejido retrobulbar intraorbitario expresan receptores de TSH. Estos receptores de TSH actúan como antígenos, promoviendo la infiltración de linfocitos en el tejido orbitario, activando macrófagos y desencadenando una respuesta inflamatoria a través de una red local de citocinas.
La infiltración de células inmunitarias (principalmente células T CD4+/CD8+) en el tejido orbitario desencadena la siguiente cascada 8)16):
Se ha demostrado que el receptor de IGF-1 (IGF-1R) y el receptor de TSH forman un complejo receptor que amplifica la transducción de señales 4), lo que constituye el objetivo terapéutico del teprotumumab que se describe más adelante.
Fumar es el factor de riesgo más fuerte para la oftalmopatía tiroidea. Fumar aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad y su gravedad, y reduce la efectividad de tratamientos como los esteroides. El riesgo de empeoramiento de la oftalmopatía después de la terapia con yodo radiactivo también es mayor en fumadores. Se ha demostrado que dejar de fumar mejora los resultados del tratamiento, y aconsejar a los pacientes que dejen de fumar es una parte importante del tratamiento.
El diagnóstico clínico es fundamental. Se diagnostica por la combinación de retracción palpebral, proptosis, diplopía y antecedentes de enfermedad tiroidea. Una nota importante es que para un diagnóstico definitivo de oftalmopatía tiroidea, la hipertrofia e inflamación de los músculos extraoculares deben correlacionarse con la posición del ojo y la restricción del movimiento ocular.
El CAS9) propuesto por Mourits et al. se utiliza ampliamente como indicador objetivo de la actividad en la oftalmopatía tiroidea.
| Ítems de evaluación del CAS | Puntos |
|---|---|
| Dolor orbitario espontáneo o sensación de presión retrobulbar | 1 punto |
| Dolor con los movimientos oculares | 1 punto |
| Enrojecimiento del párpado | 1 punto |
| Inyección conjuntival (difusa) | 1 punto |
| Hinchazón del párpado | 1 punto |
| Edema conjuntival (quemosis) | 1 punto |
| Inflamación de la carúncula y el pliegue semilunar | 1 punto |
En el informe original de Mourits et al., los pacientes con una puntuación de actividad de 3 o más mostraron una buena respuesta al tratamiento antiinflamatorio, lo que se consideró útil para la selección del tratamiento9).
Se evalúa mediante la puntuación de actividad clínica (CAS). Se puntúan 7 ítems: dolor ocular, dolor con el movimiento ocular, enrojecimiento palpebral, inyección conjuntival, hinchazón palpebral, quemosis e inflamación de la carúncula. Una puntuación de 3 o más sobre 7 indica fase activa. La determinación de la actividad es importante para decidir el tratamiento inmunosupresor como la terapia con pulsos de esteroides. La secuencia STIR en resonancia magnética también es útil para confirmar la actividad inflamatoria orbitaria.
Si existe hipertiroidismo, la normalización de las hormonas tiroideas es un requisito previo esencial. Esto se logra con fármacos antitiroideos como el tiamazol (MMI). Sin embargo, el tratamiento tiroideo no mejora directamente la oftalmopatía; el tratamiento ocular se realiza de forma concomitante.
El tratamiento con yodo radiactivo (RAI) conlleva el riesgo de empeorar la oftalmopatía, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad ocular activa de moderada a grave, y si se administra, se debe considerar la cobertura con esteroides 1).
| Gravedad | Activa (CAS ≥3) | Inactiva (CAS <3) |
|---|---|---|
| Leve | Suplemento de selenio, tratamiento sintomático | Observación, tratamiento sintomático |
| Moderada a grave | Pulsos de esteroides (primera línea) ± radioterapia orbitaria | Cirugía (descompresión orbitaria → cirugía de estrabismo → cirugía palpebral) |
| DON (neuropatía óptica compresiva) | Descompresión orbitaria de emergencia + esteroides | Descompresión orbitaria |
Suplementación con selenio: La administración de selenometionina 100 μg dos veces al día durante 6 meses ha demostrado ser eficaz para prevenir la progresión de la oftalmopatía tiroidea leve en un ECA (Marcocci 2011 NEJM)13). Las guías EUGOGO 20211) recomiendan su uso en casos leves.
Tratamiento sintomático: Protección corneal con lágrimas artificiales y ungüento lubricante, manejo de la fotofobia con lentes tintados, y corrección de la diplopía con prismas.
Cese del tabaquismo: Obligatorio.
Primera línea: Terapia con pulsos de esteroides
En el ECA de Kahaly et al., la administración intravenosa de metilprednisolona 0,5 g una vez por semana durante 6 semanas, seguida de 0,25 g una vez por semana durante 6 semanas (acumulativo 4,5 g), fue más efectiva y mejor tolerada que la terapia de reducción gradual con prednisolona oral11).
Durante la fase inflamatoria, también se utiliza la terapia de pulsos con metilprednisolona 1 g durante 3 días como un ciclo.
Segunda línea: Radioterapia orbitaria
Se administra una dosis total de 20 Gy en fracciones de 2 Gy, 5 veces por semana durante 2 semanas. Se pueden esperar efectos sinérgicos cuando se combina con esteroides7). Es particularmente efectiva para la diplopía y los trastornos de la motilidad ocular. La radioterapia debe considerarse con precaución en pacientes jóvenes (menores de 35 años) y aquellos con diabetes o hipertensión.
Otras inmunoterapias
Para el edema inflamatorio del párpado superior y la retracción del párpado superior, es eficaz la inyección local de triamcinolona acetonida (Kenacort-A® 1 ampolla).
La cirugía se realiza generalmente durante la fase inactiva, cuando la inflamación ha remitido suficientemente. El orden de los procedimientos es importante y debe seguir la siguiente secuencia 15):
Descompresión orbitaria 18): Extirpación de parte de las paredes medial, inferior y lateral de la órbita para expandir el volumen orbitario, aliviando la proptosis y la compresión del nervio óptico. Los abordajes endoscópicos mínimamente invasivos están ampliamente extendidos.
En casos de neuropatía óptica compresiva grave, la descompresión orbitaria es una indicación de emergencia. Durante la fase inflamatoria, se administra primero la terapia de pulso con esteroides; si no es efectiva o si la urgencia es alta, se realiza la descompresión orbitaria de inmediato.
El pronóstico visual es bueno si la intervención se realiza en el momento adecuado. Sin embargo, en la oftalmopatía tiroidea que se presenta con neuropatía óptica compresiva, el pronóstico visual puede ser malo, por lo que la detección y el tratamiento tempranos son importantes 15).
La cirugía se realiza generalmente durante la fase inactiva, cuando la inflamación ha remitido. La secuencia estándar es: ① descompresión orbitaria → ② cirugía de estrabismo → ③ cirugía palpebral. Seguir este orden evita que las cirugías anteriores afecten los resultados posteriores (por ejemplo, cambios en el estrabismo después de la descompresión orbitaria). Sin embargo, la neuropatía óptica compresiva es una indicación de cirugía de emergencia, y la descompresión orbitaria se realiza de inmediato independientemente de la fase activa o inactiva.
Los fibroblastos del tejido retrobulbar orbitario expresan receptores de TSH, que se convierten en diana de la respuesta autoinmune. Los anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) producidos en pacientes con enfermedad de Graves se unen no solo a los receptores de TSH tiroideos, sino también a los receptores de TSH en los fibroblastos orbitarios, iniciando una cascada inflamatoria local en la órbita 8).
La patogenia progresa a través de los siguientes pasos:
La proliferación de grasa orbitaria y la hipertrofia de los músculos extraoculares aumentan el contenido orbitario, elevando la presión dentro de la órbita ósea fija (volumen orbitario aproximado de 30 mL). Este aumento de la presión intraorbitaria empuja el globo ocular hacia adelante (proptosis) y puede progresar a estasis venosa y compresión del nervio óptico (síndrome del vértice orbitario).
La compresión del nervio óptico en el vértice orbitario es el mecanismo principal de la neuropatía óptica compresiva, que puede identificarse en la TC como acumulación de músculos extraoculares en el vértice orbitario (apical crowding).
La curva de Rundle 14) es un modelo que ilustra el curso natural de la oftalmopatía tiroidea, mostrando un patrón bifásico con una fase activa (inflamatoria) y una fase inactiva (estable/fibrótica). La fase activa generalmente dura de 1 a 3 años, después de lo cual la actividad de la enfermedad disminuye y se estabiliza. Sin embargo, incluso después de la transición a la fase inactiva, los cambios morfológicos como proptosis, diplopía y retracción palpebral a menudo persisten, y la corrección quirúrgica se considera durante este período.
Teprotumumab (TEPEZZA®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra IGF-1R, aprobado por la FDA de EE. UU. en 2020 para la enfermedad ocular tiroidea activa de moderada a grave 2)3).
El protocolo de administración consiste en una dosis inicial de 3 mg/kg, seguida de 10 mg/kg en la segunda dosis, y luego 20 mg/kg (máximo) a partir de la tercera dosis, administradas por infusión intravenosa cada 3 semanas para un total de 8 dosis.
Un metanálisis de 5 ECA con un total de 411 pacientes (Cong et al. 2024) 4) mostró que, en comparación con placebo, el grupo de teprotumumab presentó:
Los principales eventos adversos que requieren atención incluyen deterioro auditivo (pérdida auditiva de alta frecuencia), hiperglucemia y calambres musculares 4).
La declaración conjunta de la Asociación Americana de Tiroides (ATA) y la Asociación Europea de Tiroides (ETA) lo recomienda para la TED activa de moderada a grave.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
