甲状腺疾患と眼（バセドウ病・橋本病）（Thyroid-Disease-and-Eye-Manifestations）

1. 甲状腺眼症とは

甲状腺眼症（Thyroid Eye Disease: TED）は、甲状腺関連自己抗体が眼窩組織に作用して生じる自己免疫性眼窩疾患である。Thyroid-associated ophthalmopathy（TAO）、Graves眼症（GO）とも呼ばれる。

甲状腺機能亢進症（バセドウ病）に伴って眼症を発症する場合と、甲状腺機能が全く正常なeuthyroid ophthalmopathyとして発症する場合がある。甲状腺眼症は基本的には甲状腺ホルモンとは無関係に進行し、甲状腺関連自己抗体が関与する自己免疫疾患の一つである。

疫学

甲状腺眼症の有病率は女性で年間16/10万人、男性で年間2.9/10万人と報告されている⁶⁾。バセドウ病患者のうち25〜50%に眼症を合併する⁵⁾。好発年齢は40〜50歳と60〜70歳の二峰性分布を示す⁶⁾。喫煙は発症と重症化の主要なリスク因子であり¹²⁾、禁煙指導が治療の基本となる。

橋本病（慢性甲状腺炎）においても眼症状が生じることがあるが、多くはeuthyroid ophthalmopathyとしての発症様式をとる。甲状腺関連自己抗体（抗TPO抗体・抗TG抗体）が眼窩組織に影響を与える機序は、バセドウ病眼症と共通している部分がある。

EUGOGO重症度分類

EUGOGOガイドライン2021¹⁾では甲状腺眼症を以下の3段階に分類する。

重症度	主な特徴	治療方針
軽症	眼瞼腫脹・眼瞼後退、眼球突出が軽度（<3mm）、複視なし	経過観察・対症療法・セレン補充
中等症〜重症	眼球突出（≥3mm）、複視（間欠性または持続性）、眼瞼後退（≥2mm）、角膜障害	ステロイドパルス療法・眼窩放射線
視力を脅かす甲状腺眼症（DON）	圧迫性視神経症または重度角膜障害	緊急眼窩減圧術・ステロイド

Q 甲状腺の数値が正常でも眼症状が出ることはあるか？

あります。euthyroid ophthalmopathyとして、甲状腺機能が正常な状態でも眼症を発症することがあります。甲状腺関連自己抗体が眼窩組織に直接作用するため、甲状腺ホルモン値とは独立して眼症状が現れます。甲状腺眼症の診断には血液検査での自己抗体確認と眼窩画像検査が重要です。

2. 主な症状と臨床所見

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 2. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

慢性中等症甲状腺眼症患者の外眼部カラー写真。（A）上下眼瞼後退・上眼瞼外側のフレアおよび中等度の眼窩周囲脂肪突出を認め、（B）顎挙上位（worm’s eye view）で両眼の眼球突出が明瞭に観察される。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱う眼瞼後退と眼球突出に対応する。

臨床症状は大きく、眼瞼症状・眼球突出・複視・視力障害の4つに分類される。若年者では眼球突出が、高齢者では眼球運動障害・複視が生じやすい。

眼瞼症状

上眼瞼後退：最も頻度が高い徴候。Müller筋への交感神経緊張亢進または挙筋の線維化による。

lid lag（上眼瞼遅れ）：下方視で上眼瞼が遅れて追従する。

眼瞼腫脹：眼瞼の浮腫・脂肪増殖による腫脹。炎症性の場合はステロイド局所注射が有効。

眼球突出

Hertel眼球突出計で測定。正常値は18mm未満とされ、甲状腺眼症患者ではしばしば21mmを超える。

眼窩内脂肪組織の増殖と外眼筋の肥大により、眼球が前方に押し出される。

左右差（2mm以上）が診断の手がかりとなる。

複視・眼球運動障害

下直筋と内直筋が罹患筋となることが多く、上下斜視と内斜視をきたしやすい。

外眼筋の拘縮性変化（腱付着部は温存）が特徴であり、CTで確認できる。

斜視手術は非炎症期に行うのが基本である。

視力障害

角膜障害：兎眼・暴露性角膜炎による視力低下。

圧迫性視神経症（DON）：肥大した外眼筋による眼窩内圧上昇で視神経が圧迫される。患者の約5%に発症し⁵⁾、緊急介入が必要。

急激な視力低下・色覚異常・視野障害が警告サインとなる。

初期症状から重症化の経過

初期には乾燥感・刺激感・流涙・羞明などドライアイ類似の愁訴が先行することがある。その後、眼瞼腫脹・眼球突出・複視などが顕在化する。重症化すると角膜暴露または圧迫性視神経症が生じ、緊急的な治療を要する。

Rundle曲線¹⁴⁾が示すように、甲状腺眼症は活動期（炎症期）と非活動期（線維化・安定期）の二相性経過をたどる。活動期は通常1〜3年続き、その後自然に安定化するが、適切な治療により炎症を早期に制御することが重要である。

Q 目が飛び出てきたと感じるが甲状腺と関係があるか？

眼球突出は甲状腺眼症の主要症状の一つです。眼窩内の脂肪組織と外眼筋が腫大することで眼球が前方に押し出されます。特にバセドウ病の患者さんで眼球突出を自覚した場合は、速やかに眼科での評価が必要です。Hertel眼球突出計で測定し、CTまたはMRIで眼窩の状態を確認します。

3. 原因とリスク要因

自己免疫学的機序

眼窩内球後組織の線維芽細胞にはTSH受容体が発現している。このTSH受容体が抗原となって眼窩組織にリンパ球の浸潤を促し、マクロファージを活性化させ、眼局所でのサイトカインネットワークにより炎症反応が活性化する。

免疫細胞の眼窩組織への浸潤（主にCD4+/CD8+ T細胞）が引き金となり、以下のカスケードが進行する⁸⁾¹⁶⁾：

TSH受容体抗体→眼窩線維芽細胞の活性化
炎症性サイトカイン（TNF-α・IL-6・IL-1β）の放出
グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸）の過剰合成→組織浮腫
線維芽細胞の脂肪細胞・筋線維芽細胞への分化→眼窩脂肪膨張・外眼筋線維化
眼窩内圧上昇→眼球突出・視神経圧迫

IGF-1受容体（IGF-1R）とTSH受容体が受容体複合体を形成してシグナル伝達を増幅することが明らかになっており⁴⁾、これが後述するテプロツムマブの治療標的となっている。

リスク因子

喫煙：最も強力な修飾因子。甲状腺眼症の発症リスク・進行リスク・治療抵抗性を有意に高める¹²⁾。禁煙は治療効果の改善に直結する
放射性ヨード（RAI）治療後：特にステロイドカバーなしで施行した場合に眼症悪化のリスク¹⁾
甲状腺機能の不安定（低下症・亢進症の急激な変動）
高齢・男性（重症化しやすい傾向）
高い甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（TRAb）値

Q 喫煙は甲状腺眼症にどう影響するか？

喫煙は甲状腺眼症の最も強力なリスク因子です。喫煙によって発症リスクと重症化リスクが上昇し、ステロイドなどの治療効果も低下します。放射性ヨード治療後の眼症悪化リスクも喫煙者で高くなります。禁煙により治療効果が改善することが示されており、患者への禁煙指導は治療の重要な一部です。

4. 診断と検査方法

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 4. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

（A）左眼優位の非対称性眼球突出を示す外眼部写真、（B）眼窩冠状断CTで左優位の直筋群肥厚（筋腹肥大・腱部温存パターン）、（C）同CT矢状断像。直筋の腱付着部が温存される所見はIgG4関連疾患や眼窩筋炎との鑑別に重要である。本文「4. 診断と検査方法」の項で扱う外眼筋肥大のCT評価に対応する。

診断の基本

臨床診断が基本となる。眼瞼後退・眼球突出・複視の存在と甲状腺疾患の既往の組み合わせで診断される。重要な注意点として、甲状腺眼症と確定診断するためには外眼筋の肥大・炎症と眼位・眼球運動制限が相関している必要がある。

血液検査

甲状腺機能：Free T4・Free T3・TSH
TSH受容体抗体（TRAb・TSAb）：バセドウ病で上昇。眼症の活動性とも相関する
抗TPO抗体（TPOAb）・抗TG抗体（TgAb）：橋本病で陽性となることがある

画像検査

CT：外眼筋の肥大を確認（腱付着部が温存される点が特徴で鑑別に重要）。眼窩底・骨構造の評価にも有用
MRI：T1強調画像で外眼筋の形態を、STIR（short-TI inversion recovery）法で炎症の有無を評価する。STIR法は造影することなく炎症部位を高信号領域として描出でき、甲状腺眼症の活動性評価に有用である
Bスキャン超音波：外眼筋の肥大と音響的反射パターンを評価

圧迫性視神経症の評価

RAPD（relative afferent pupillary defect）陽性：対光反射の左右差で検出
CFF（critical flicker frequency：限界フリッカ値）の低下：視機能障害の早期指標
視野検査：中心暗点・傍中心暗点
色覚検査：視神経障害による色覚低下

CAS（Clinical Activity Score）

Mourits らが提唱したCAS⁹⁾は甲状腺眼症の活動性を客観的に評価する指標として広く用いられる。

CAS評価項目	点数
自発的な眼痛または眼球後部の圧迫感	1点
眼球運動による疼痛	1点
眼瞼発赤	1点
結膜充血（びまん性）	1点
眼瞼腫脹	1点
球結膜浮腫	1点
涙丘・半月ヒダの炎症	1点

Mouritsらの原報では、activity score 3点以上の症例で抗炎症治療への良好な反応が示され、治療選択に有用とされた⁹⁾。

鑑別診断

眼窩腫瘍（リンパ腫・転移性腫瘍）
眼窩蜂巣炎
IgG4関連眼疾患
特発性眼窩炎症（眼窩筋炎）
頸動脈海綿静脈洞瘻

Q 甲状腺眼症の活動期かどうかはどう判定するか？

CAS（Clinical Activity Score）で評価します。眼痛・眼球運動時の疼痛・眼瞼発赤・結膜充血・眼瞼腫脹・球結膜浮腫・涙丘炎症の7項目を採点し、7点中3点以上で活動期と判定します。活動期の判定はステロイドパルス療法などの免疫抑制治療の適応を決定する上で重要です。MRIのSTIR法で眼窩の炎症活動性を画像的に確認することも有用です。

5. 標準的な治療法

前提：甲状腺機能の正常化

甲状腺機能亢進症がある場合は、甲状腺ホルモンの正常化が必須の前提条件である。チアマゾール（MMI）などの抗甲状腺薬による甲状腺機能の正常化を図る。ただし甲状腺治療が眼症そのものを直接改善するわけではなく、眼症の治療は並行して進める。

放射性ヨード（RAI）治療は眼症を悪化させるリスクがあるため、中等症以上の活動期眼症患者には慎重に行い、施行する場合はステロイドカバーを考慮する¹⁾。

重症度別治療方針

重症度	活動期（CAS ≥3）	非活動期（CAS <3）
軽症	セレン補充・対症療法	経過観察・対症療法
中等症〜重症	ステロイドパルス療法（第一選択）± 眼窩放射線	手術（眼窩減圧術→斜視手術→眼瞼手術）
DON（圧迫性視神経症）	緊急眼窩減圧術 + ステロイド	眼窩減圧術

軽症の治療

セレン補充療法：セレンメチオニン100μg 1日2回、6ヶ月間の投与が軽症甲状腺眼症の進行抑制に有効であることがRCT（Marcocci 2011 NEJM）で示されている¹³⁾。EUGOGOガイドライン2021¹⁾では軽症例への使用を推奨している。

対症療法：人工涙液・潤滑眼軟膏による角膜保護、ティント（着色レンズ）による羞明対策、プリズムレンズによる複視の補正など。

禁煙指導：必須。

中等症〜重症（活動期）の治療

第一選択：ステロイドパルス療法

KahalyらのRCTでは、メチルプレドニゾロン0.5gを週1回6週、その後0.25gを週1回6週投与する静脈内投与群（累積4.5g）が、経口プレドニゾロン漸減療法より有効で忍容性が高かった¹¹⁾。

炎症期には1クールをメチルプレドニゾロン1g×3日間とするパルス療法も用いられる。

第二選択：眼窩放射線照射

1回2Gyを週5回、2週間（計20Gy）照射する。ステロイドとの併用で相乗効果が期待できる⁷⁾。複視・眼球運動障害への効果が高い。若年者（35歳未満）や糖尿病・高血圧合併例では照射を慎重に検討する。

その他の免疫療法

リツキシマブ（抗CD20抗体）：難治性の活動期中等症〜重症例で疾患活動性低下の報告がある¹⁰⁾
トシリズマブ（IL-6阻害薬）：難治例での使用が検討されている¹⁷⁾

眼瞼症状への治療

炎症性の上眼瞼浮腫・上眼瞼後退症に対しては、トリアムシノロンアセトニド（ケナコルト-A® 1アンプル）の局所注射が有効である。

非活動期の手術治療

手術は炎症が十分に鎮静化した非活動期に行うのが基本原則である。施行順序が重要であり、以下の順序を守る¹⁵⁾：

眼窩減圧術（眼球突出の矯正・視神経減圧）
斜視手術（複視の矯正）—— 眼窩減圧術後に斜視が変化するため順序を守る
眼瞼手術（眼瞼後退の矯正）—— 最後に行い、上眼瞼と下眼瞼のバランスを整える

眼窩減圧術¹⁸⁾：眼窩内壁・下壁・外壁の一部を除去し眼窩容積を拡大することで、眼球突出と視神経圧迫を解除する。内視鏡下での最小侵襲的アプローチが普及している。

圧迫性視神経症（緊急対応）

圧迫性視神経症が高度な場合は眼窩減圧術が緊急適応となる。炎症期であれば、まずステロイドパルス療法を施行し、奏効しない場合または緊急性が高い場合は速やかに眼窩減圧術を行う。

視機能予後は、適切な時機に介入が行われれば良好である。ただし圧迫性視神経症で発症した甲状腺眼症では視機能予後が不良なこともあり、早期発見・早期治療が重要である¹⁵⁾。

Q 甲状腺眼症の手術はいつ行うのがよいか？

手術は炎症が鎮静化した非活動期に行うのが原則です。順序は①眼窩減圧術→②斜視手術→③眼瞼手術の段階的施行が基本です。順序を守ることで、前の手術が後の手術の結果に影響する（眼窩減圧後に斜視が変化するなど）ことを防ぎます。ただし圧迫性視神経症は緊急手術の適応であり、活動期・非活動期を問わず速やかに眼窩減圧術を行います。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

TSH受容体を中心とした自己免疫カスケード

眼窩内球後組織の線維芽細胞にはTSH受容体が発現しており、これが自己免疫反応の標的となる。バセドウ病患者で産生されるTSH受容体抗体（TRAb）が甲状腺だけでなく、眼窩線維芽細胞のTSH受容体にも結合し、眼窩局所での炎症カスケードが開始される⁸⁾。

発症機序は以下のステップで進行する：

抗原提示と自己抗体産生：活性化されたT細胞がTSH受容体を認識。B細胞がTRAb・TSAbを産生
眼窩線維芽細胞の活性化：TRAbが眼窩線維芽細胞のTSH受容体に結合→細胞内シグナル伝達の活性化
IGF-1R経路の増幅⁴⁾：TSH受容体とIGF-1受容体（IGF-1R）が受容体複合体を形成し、シグナルを増幅する。テプロツムマブはこのIGF-1Rを遮断することで眼症を改善する
炎症性サイトカイン放出：TNF-α・IL-6・IL-1βなどの炎症性サイトカインが眼窩局所で放出され、血管透過性上昇・浮腫形成・免疫細胞のさらなる浸潤を引き起こす¹⁶⁾
グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸）の過剰合成：眼窩線維芽細胞が刺激を受けてヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを過剰合成。眼窩組織の液体貯留と腫脹をきたす
脂肪細胞への分化：線維芽細胞が脂肪細胞へと分化し（adipogenesis）、眼窩脂肪容積が増大する
外眼筋の変化：外眼筋にリンパ球・形質細胞・マクロファージが浸潤し、浮腫・筋線維間のグリコサミノグリカン沈着をきたす。炎症期後半〜非活動期には線維化が進行し、筋の可動性が低下する

眼窩内圧上昇と眼球突出の機序

眼窩脂肪の増殖と外眼筋の肥大が眼窩内容積を増加させ、固定された骨性眼窩（眼窩容積約30mL）内の圧力が上昇する。この眼窩内圧上昇が眼球を前方へ押し出し（眼球突出）、静脈うっ滞→視神経圧迫（orbital apex syndrome）へと進展する場合がある。

眼窩先端部での視神経圧迫は圧迫性視神経症の主要機序であり、CTでは眼窩先端での外眼筋の集積（apical crowding）として確認できる。

Rundle曲線と病期の移行

Rundle曲線¹⁴⁾は甲状腺眼症の自然経過を図示したモデルで、活動期（炎症期）と非活動期（安定・線維化期）の二相性経過を示す。活動期はおおむね1〜3年続き、その後疾患活動性は低下して安定化する。ただし非活動期に移行しても、眼球突出・複視・眼瞼後退などの形態的変化は残存する場合が多く、この時期に手術的矯正が検討される。

7. 最新の研究と今後の展望

テプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）

テプロツムマブ（TEPEZZA®）はIGF-1Rを標的とするヒト型モノクローナル抗体であり、2020年に米国FDAが中等症〜重症の活動性甲状腺眼症に対して承認した²⁾³⁾。

投与プロトコルは3mg/kgを初回投与後、2回目10mg/kg、3回目以降20mg/kg（最大）を3週ごとに合計8回点滴静注する。

5つのRCT・合計411例を対象とするメタ解析（Cong et al. 2024）⁴⁾では、テプロツムマブ群でプラセボ群と比較して：

眼球突出（proptosis）の有意な改善
複視の改善（複視奏効率の有意な上昇）
CASスコアの有意な低下
重篤な有害事象の発生率はプラセボと有意差なし

が確認された。主な有害事象として聴覚障害（高音域の聴力低下）・高血糖・筋痙攣に注意を要する⁴⁾。

ATA（米国甲状腺学会）とETA（欧州甲状腺学会）の合同ポジションステートメントでは、活動性中等症〜重症のTEDに対して推奨されている。

その他の生物学的製剤

リツキシマブ（抗CD20抗体）：B細胞を標的とし、一部のRCTで甲状腺眼症の活動性低下が報告されている¹⁰⁾
トシリズマブ（IL-6阻害薬）：難治例での症例報告・小規模試験で眼症活動性の改善が示されており、今後の臨床試験が期待される¹⁷⁾

8. 参考文献

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