前眼部・眼表面
多発血管炎性肉芽腫症（Granulomatosis with Polyangiitis）
1. 多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とは
Section titled “1. 多発血管炎性肉芽腫症（GPA）とは”多発血管炎性肉芽腫症（Granulomatosis with Polyangiitis; GPA）は、ANCA（抗好中球細胞質抗体）関連血管炎の一つである。気道の壊死性肉芽腫、全身の小血管の壊死性血管炎、巣状壊死性糸球体腎炎を3徴とする。旧称はウェゲナー肉芽腫症（Wegener Granulomatosis）。1931年にKlingerが初報し、1936年にWegenerが正式に記載した。
ANCA関連血管炎には多発血管炎性肉芽腫症・顕微鏡的多発血管炎（MPA）・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の3疾患が含まれ、多発血管炎性肉芽腫症が最も一般的である。多発血管炎性肉芽腫症はさらに腎病変を伴わない限局型と、腎病変を伴う全身型に分類される。女性は限局型を発症しやすい。
疫学的には年間発症率は100万人あたり約8〜10例、有病率は10万人あたり約3例である。好発年齢は30〜50歳代で、男女差はなく、白人に多い傾向がある。眼病変は患者の50%以上に認められ、15%では眼症状が初発となる。
PR3-ANCA（c-ANCA）が疾患活動性と相関し、患者の80%以上で陽性となる。ぶどう膜炎診療ガイドラインでは GPA は膠原病・血管炎に伴うぶどう膜炎として位置づけられており、眼科スクリーニングの重要性が強調されている3)。
免疫抑制療法導入前は中央生存期間5か月・1年死亡率80%以上であった。現在の標準治療導入後は5年生存率95%、10年生存率80%にまで改善している1)。主な死因は呼吸器感染や敗血症である。
Q
多発血管炎性肉芽腫症はどのくらい頻度の高い疾患か？
A
多発血管炎性肉芽腫症の有病率は10万人あたり約3例、年間発症率は100万人あたり約8〜10例であり、稀な疾患に分類される。30〜50歳代に好発し、白人に多い傾向がある。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”全身の初発症状として発熱・倦怠感・体重減少・筋肉痛が生じることが多い。眼症状としては眼痛・複視・視力低下・視野欠損・充血が挙げられる。鼻炎・鼻出血・鞍鼻変形・難聴・血痰・息切れ・関節痛・神経障害などの全身症状を伴うことが多い。
臨床所見（眼科的所見）
Section titled “臨床所見（眼科的所見）”眼窩・視神経・後眼部
眼瞼病変：「イエローリッドサイン」（黄色腫様の変色）は多発血管炎性肉芽腫症に特徴的な所見である。
臨床所見（全身所見）
Section titled “臨床所見（全身所見）”- 上気道：最大85%に認められ、81%で耳鼻咽喉科的所見が初発となる。治療抵抗性慢性副鼻腔炎・鞍鼻変形（鼻中隔・軟骨破壊）が特徴的。
- 肺：ほとんどの患者が最終的に発症。結節・空洞・浸潤影を呈する。
- 腎臓：75%に糸球体腎炎が発生。77%が2年以内に糸球体疾患を発症する。
- 筋骨格系：約60%に関節痛・疲労感を認める。
- 中枢神経系：神経症状は20〜50%に出現し、CNS直接関与は約10%に認められる2)。
Q
多発血管炎性肉芽腫症で最も多い眼症状は何か？
A
強膜炎が最も一般的な眼症状であり、約50%の患者に発生する。眼窩病変では眼球突出が最も多く認められる。眼球突出を伴う症例の20〜50%で重度の視力喪失を来しうる。
Q
ぶどう膜炎は GPA ではどのくらい起こるか？
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”多発血管炎性肉芽腫症の原因は不明であり、自己免疫性疾患と考えられている。PR3-ANCA（c-ANCA）およびMPO-ANCA（p-ANCA）に対する自己抗体の産生が発症の中心的役割を担う。
黄色ブドウ球菌による分子模倣がPR3-ANCAの発生につながると考えられており、鼻腔内ブドウ球菌保菌が再燃リスクを高める。環境要因として埃・シリカへの曝露・喫煙・化学物質への暴露が関連するとされ、寒冷な気候においてより一般的である。薬剤（ヒドララジン・プロピルチオウラシル・レバミゾール・フェニトイン・スルファサラジン・抗甲状腺薬・アロプリノールなど）との関連も報告されている。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”ANCA検査
Section titled “ANCA検査”多発血管炎性肉芽腫症の診断においてANCA検査は中心的な役割を担う。ANCA関連血管炎診療ガイドライン（2017年）では PR3-ANCA 定量による活動性評価と再燃予測が推奨されている5)。
| 検査 | 特徴 |
|---|---|
| c-ANCA（PR3-ANCA） | 活動性多発血管炎性肉芽腫症患者の90%で陽性。限局型では40%が陰性の可能性 |
| PR3-ANCA定量 | 疾患活動性と相関。80%で陽性。再燃予測に有用5) |
| c-ANCAのメタ解析 | 統合感度66%、特異度98%（別のメタ解析では感度91%、特異度99%）1) |
参考検査所見として白血球増多・CRP上昇・BUN上昇・血清クレアチニン上昇が認められる。
主要な分類基準を以下に示す。
- ACR 1990年分類基準：鼻・口腔の炎症、胸部X線異常、尿沈渣異常、生検での肉芽腫性炎症の4基準中2つ以上で感度88%・特異度92%。
- ACR/EULAR 2022年分類基準：9項目スケールを用い、5点以上で多発血管炎性肉芽腫症に分類する8)。
- 日本の診断基準（厚労省研究班2017）：主要症状（上気道・肺・腎・血管炎症状）・主要組織所見・主要検査所見（PR3-ANCA陽性）を組み合わせて診断する5)。
- 肺生検：実質壊死（好中球性微小膿瘍）と肉芽腫性炎症が特徴的。
- 腎生検：免疫グロブリン沈着を伴わない（ポージ免疫性）半月体形成を伴う巣状分節性壊死性糸球体腎炎。
- 眼窩生検：脂肪壊死・脂質貪食マクロファージ・巨細胞を認めるが、明らかな壊死性血管炎を欠く場合があり診断が困難なことがある。
- 胸部CT：結節・腫瘤（40〜70%）、空洞形成（2cm超の結節の22%）、スリガラス様陰影。
- PET/CT：活動性病変の検出・悪性腫瘍や感染症との鑑別に有用。感度90%・特異度81%。
- 眼窩MRI：T2 低信号（線維化肉芽腫が特徴）・造影増強。ぶどう膜炎スクリーニングとして眼科評価も推奨3)。
サルコイドーシス・他の血管炎症候群・IgG4関連疾患・悪性リンパ腫・感染症との鑑別が重要である。
Q
ANCAが陰性でも多発血管炎性肉芽腫症の可能性はあるか？
A
陰性であっても多発血管炎性肉芽腫症を除外できない。限局型多発血管炎性肉芽腫症ではc-ANCAが陰性となる割合が約40%に達する。ANCAが陰性の場合でも、臨床症状・画像所見・生検所見を総合して診断する必要がある。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”寛解導入療法
Section titled “寛解導入療法”副腎皮質ステロイドとシクロホスファミド（CYC）の併用が標準的な寛解導入療法である5)。
- ステロイド：プレドニゾロン 1mg/kg/日（最大60mg）から開始、寛解後漸減
- シクロホスファミド（CYC）静注：15mg/kg を2週毎×3回、以降3週毎（CYCLOPS試験プロトコル）6)
リツキシマブ
Section titled “リツキシマブ”抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブは CYC と同等の治療効果を示す。RAVE 試験（Stone 2010）では、375mg/m² 週1回×4回投与が CYC と同等の寛解導入効果を示した4)。本邦では初発例・疾患活動性が高い患者・既存治療無効例に保険適用がある5)。
寛解維持療法
Section titled “寛解維持療法”- アザチオプリン：2mg/kg/日。CYC からの切り替えに使用
- メトトレキサート：15〜25mg/週（腎機能正常例）
- リツキシマブ維持療法：500mg を6ヶ月毎（MAINRITSAN 試験で有効性確認）6)
| 薬剤 | 主な用途 | 備考 |
|---|---|---|
| 副腎皮質ステロイド＋CYC | 標準寛解導入 | 第一選択の組み合わせ |
| リツキシマブ | 高活動性・既存治療無効例・再発例 | CYC と同等効果。本邦保険適用4)5) |
| アザチオプリン・MTX | 寛解維持 | 補助免疫抑制薬 |
| アバコパン（タブネオス®） | ステロイド減量目的 | C5a 受容体拮抗薬。日本承認済み7) |
- ぶどう膜炎：リンデロン点眼 0.1% 1日4〜6回＋散瞳薬（ミドリン P）3)
- 壊死性強膜炎：ステロイド全身投与（PSL 1mg/kg/日）＋シクロスポリン 3〜5mg/kg/日 長期維持
- 周辺角膜潰瘍（PUK）：ステロイド慎重使用（穿孔リスク）。羊膜移植・強膜パッチ移植・表層角膜移植を検討
- 眼窩病変：眼窩減圧術（重度眼球突出・圧迫性視神経症に対して）
重度の疼痛や眼球突出を伴う眼窩病変には、眼窩減圧術が検討される。
Q
多発血管炎性肉芽腫症の治療で寛解した後も再発する可能性はあるか？
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”多発血管炎性肉芽腫症の発症には好中球の異常な活性化と自己抗体産生が中心的役割を果たす。PR3-ANCAおよびMPO-ANCAに対する自己抗体の産生が鍵となり、CD4+ T細胞によるIL-17・IL-23の産生が臓器損傷（特に腎臓）に寄与する。黄色ブドウ球菌の分子模倣がPR3-ANCA産生を促し、B細胞・T細胞のスーパー抗原刺激が加わると考えられている。
病理学的には血管炎・肉芽腫性炎症（巨細胞±）・組織壊死の3徴が特徴的である。好中球性微小膿瘍から肉芽腫が形成され、最終的に壊死へと進行する。肉芽腫は結核・サルコイドーシスと異なり境界が不明瞭で、リンパ球・形質細胞・樹状細胞に囲まれた巨細胞が認められる。腎病変は免疫グロブリン沈着を伴わない壊死性半月体形成腎炎（ポージ免疫型）として現れる。
組織学的特徴として好中球浸潤を伴う壊死性肉芽腫性病変がみられ、肉芽腫性病変・壊死病変・血管炎病変が混在する。眼窩生検では脂肪壊死・脂質貪食マクロファージ・巨細胞を認めるが、眼科領域の組織検査で適切な病理組織像を検出するのはしばしば難しい。
強膜・眼窩組織は結合組織に富むため、肉芽腫性血管炎の標的になりやすい。PR3-ANCA は血管内皮細胞の直接障害も惹起し、強膜・角膜輪部の血管壊死につながる。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”アバコパン（C5a受容体拮抗薬）
Section titled “アバコパン（C5a受容体拮抗薬）”アバコパン（タブネオス®）は ANCA 関連血管炎のステロイド減量療法として日本で 2022 年に承認された。ADVOCATE 試験で、アバコパン群はプレドニゾロン群と比較して非劣性の寛解導入率を示しつつ、ステロイド関連副作用を低減した7)。眼合併症への具体的な影響データは今後の課題である。
放射線治療（標準治療抵抗例）
Section titled “放射線治療（標準治療抵抗例）”Wei ら（2021）は、ステロイド＋CYC治療に抵抗した眼瞼多発血管炎性肉芽腫症の1症例に対し、9MeV電子線30Gy/15分割の放射線治療を施行し完全奏功を得たことを報告した1)。放射線治療は標準治療ではないが、少数例で有効性が示されている。
インフリキシマブ
Section titled “インフリキシマブ”腫瘍壊死因子α（TNF-α）阻害薬であるインフリキシマブについて、壊死性強膜炎を伴う多発血管炎性肉芽腫症症例での改善報告があるが、現時点では臨床研究段階にある。
COVID-19感染との関連
Section titled “COVID-19感染との関連”COVID-19感染後に多発血管炎性肉芽腫症が新規発症した症例が複数報告されており、13症例のレビューが公表されている。SARS-CoV-2感染によりANCA陽性率が上昇（一般集団での陽性率0.9%に対し、COVID-19患者で有意に高い）することが報告されている。SARS-CoV-2 感染による炎症メディエーター上昇が好中球プライミングと ANCA 誘導性脱顆粒を促進する可能性が示唆されているが、機序は完全には解明されていない。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
-
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
-
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
-
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
-
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.
-
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
-
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
-
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.