La granulomatosi con poliangioite (GPA) è una vasculite associata ad ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili). È caratterizzata da una triade: granuloma necrotizzante delle vie aeree, vasculite necrotizzante dei piccoli vasi in tutto il corpo e glomerulonefrite necrotizzante focale. Precedentemente chiamata granulomatosi di Wegener. Segnalata per la prima volta da Klinger nel 1931 e descritta formalmente da Wegener nel 1936.
Le vasculiti associate ad ANCA comprendono tre malattie: GPA, poliangioite microscopica (MPA) e granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), di cui la GPA è la più comune. La GPA è ulteriormente classificata in forma localizzata (senza coinvolgimento renale) e sistemica (con coinvolgimento renale). Le donne sono più inclini a sviluppare la forma localizzata.
Dal punto di vista epidemiologico, l’incidenza annuale è di circa 8-10 casi per milione di abitanti, la prevalenza è di circa 3 casi per 100.000 abitanti. L’età di esordio è tra i 30 e i 50 anni, senza differenze di genere, con una tendenza a una maggiore incidenza nei bianchi. Le manifestazioni oculari sono presenti in oltre il 50% dei pazienti e nel 15% dei casi i sintomi oculari sono la prima manifestazione.
Il PR3-ANCA (c-ANCA) è correlato all’attività di malattia ed è positivo in oltre l’80% dei pazienti. Le linee guida per la diagnosi dell’uveite classificano la GPA come uveite associata a collagenopatie/vasculiti, sottolineando l’importanza dello screening oftalmologico 3).
Prima dell’introduzione della terapia immunosoppressiva, la sopravvivenza mediana era di 5 mesi e la mortalità a 1 anno superava l’80%. Dopo l’introduzione dell’attuale terapia standard, la sopravvivenza a 5 anni è migliorata al 95% e quella a 10 anni all’80% 1). Le principali cause di morte sono le infezioni respiratorie e la sepsi.
QQuanto è frequente la granulomatosi con poliangioite?
A
La prevalenza della granulomatosi con poliangioite è di circa 3 casi per 100.000 persone, e l’incidenza annuale è di circa 8-10 casi per milione, rendendola una malattia rara. Colpisce prevalentemente tra i 30 e i 50 anni ed è più comune nei caucasici.
I sintomi generali iniziali spesso includono febbre, affaticamento, perdita di peso e dolori muscolari. I sintomi oculari includono dolore oculare, diplopia, riduzione dell’acuità visiva, difetti del campo visivo e arrossamento. Spesso sono accompagnati da sintomi sistemici come rinite, epistassi, deformità a sella del naso, perdita dell’udito, espettorato ematico, dispnea, artralgie e neuropatie.
Sclerite : Uno dei sintomi oculari più comuni, si verifica in circa il 50% dei pazienti. Si presenta con dolore profondo e intenso, arrossamento e dolorabilità. La sclerite necrotizzante può portare a grave perdita della vista.
Episclerite : Relativamente comune, ma il decorso è lieve e autolimitante.
Cheratite ulcerativa periferica (PUK) : Con infiltrazione dello stroma corneale e invasione vascolare dal limbo. L’ulcera marginale della cornea può causare grave perdita della vista.
Lesioni orbitarie : L’esoftalmo è il sintomo più comune. È accompagnato da diplopia, gonfiore e lacrimazione. Nel 20-50% dei casi di esoftalmo si verifica una grave perdita della vista. Il coinvolgimento del nervo ottico può causare una neuropatia ottica ischemica anteriore (NOIA) arteritica.
Neuropatia ottica: si manifesta come neuropatia ottica compressiva (da granuloma orbitario) o neuropatia ottica ischemica.
Lesioni retiniche e coroidali: si verificano nel 5-12% dei casi. Possono verificarsi chiazze cotonose, emorragie retiniche, occlusione vascolare retinica, emorragia vitreale e glaucoma neovascolare.
Uveite: rara (circa 3%). Principalmente uveite anteriore. Spesso si presenta secondariamente a sclerite necrotizzante.
Lesioni palpebrali: il ‘segno della palpebra gialla’ (scolorimento xantomatoso) è un reperto caratteristico della granulomatosi con poliangioite.
Vie aeree superiori: presenti fino all’85% dei pazienti, e nell’81% i reperti otorinolaringoiatrici sono i primi. Caratteristici sono la sinusite cronica refrattaria e la deformità a naso a sella (distruzione del setto nasale e della cartilagine).
Polmoni: la maggior parte dei pazienti sviluppa infine un coinvolgimento polmonare. Si presenta con noduli, cavità e infiltrati.
RenI: la glomerulonefrite si verifica nel 75% dei pazienti. Il 77% sviluppa una malattia glomerulare entro 2 anni.
Sistema muscoloscheletrico: circa il 60% presenta artralgie e affaticamento.
Sistema nervoso centrale: i sintomi neurologici compaiono nel 20-50% dei pazienti e un coinvolgimento diretto del SNC si osserva in circa il 10% dei casi2).
QQual è il sintomo oculare più comune nella granulomatosi con poliangioite?
A
La sclerite è il sintomo oculare più comune, che si verifica in circa il 50% dei pazienti. Nelle lesioni orbitarie, l’esoftalmo è il più frequente. Una grave perdita della vista può verificarsi nel 20-50% dei casi con esoftalmo.
QQuanto spesso si verifica l'uveite nella GPA?
A
L’uveite è rara nelle lesioni oculari della GPA, presente in circa il 3% dei casi. Si presenta più spesso come uveite anteriore secondaria a sclerite necrotizzante o infiammazione orbitaria. Le linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’uveite classificano la GPA come uveite associata a collagenopatie e vasculiti3).
La causa della granulomatosi con poliangioite è sconosciuta ed è considerata una malattia autoimmune. La produzione di autoanticorpi contro PR3-ANCA (c-ANCA) e MPO-ANCA (p-ANCA) gioca un ruolo centrale nello sviluppo della malattia.
Si ritiene che il mimetismo molecolare da parte di Staphylococcus aureus porti alla produzione di PR3-ANCA, e la colonizzazione nasale da stafilococco aumenta il rischio di recidiva. Fattori ambientali come l’esposizione a polvere, silice, fumo e sostanze chimiche sono associati alla malattia, che è più comune nei climi freddi. Sono state riportate anche associazioni con farmaci (idralazina, propiltiouracile, levamisolo, fenitoina, sulfasalazina, farmaci antitiroidei, allopurinolo, ecc.).
Il test ANCA gioca un ruolo centrale nella diagnosi della granulomatosi con poliangioite. Le linee guida per la pratica clinica delle vasculiti associate ad ANCA (2017) raccomandano la determinazione quantitativa del PR3-ANCA per la valutazione dell’attività e la previsione delle recidive5).
Test
Caratteristiche
c-ANCA (PR3-ANCA)
Positivo nel 90% dei pazienti con granulomatosi con poliangioite attiva. Nella forma localizzata può essere negativo nel 40% dei casi.
PR3-ANCA quantitativo
Correlato con l’attività di malattia. Positivo nell’80% dei casi. Utile per prevedere le recidive5).
I principali criteri di classificazione sono riportati di seguito.
Criteri di classificazione ACR 1990: infiammazione nasale/orale, anomalia radiografica del torace, anomalia del sedimento urinario, infiammazione granulomatosa alla biopsia; ≥2 criteri su 4 danno sensibilità 88% e specificità 92%.
Criteri di classificazione ACR/EULAR 2022: utilizzo di una scala a 9 item; un punteggio ≥5 classifica come granulomatosi con poliangioite8).
Criteri diagnostici giapponesi (gruppo di studio MHLW 2017): combinazione di sintomi principali (vie aeree superiori, polmoni, reni, vasculite), reperti istologici principali e reperti di laboratorio principali (PR3-ANCA positivo)5).
TC torace: noduli/masse (40–70%), cavitazione (22% dei noduli >2 cm), opacità a vetro smerigliato.
PET/TC: utile per rilevare lesioni attive e differenziare da malignità o infezione. Sensibilità 90%, specificità 81%.
RM orbitaria: ipointensità T2 (caratteristica del granuloma fibrotico), enhancement dopo contrasto. Si raccomanda anche una valutazione oculistica per lo screening dell’uveite3).
È importante la differenziazione dalla sarcoidosi, da altre sindromi vasculitiche, dalle malattie correlate alle IgG4, dal linfoma maligno e dalle infezioni.
QÈ possibile avere una granulomatosi con poliangioite anche se l'ANCA è negativo?
A
Anche in caso di negatività, la granulomatosi con poliangioite non può essere esclusa. Nella granulomatosi con poliangioite localizzata, la percentuale di c-ANCA negativo raggiunge circa il 40%. Anche quando l’ANCA è negativo, è necessario formulare la diagnosi combinando sintomi clinici, reperti di imaging e reperti bioptici.
L’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab mostra un effetto terapeutico equivalente al CYC. Nello studio RAVE (Stone 2010), la somministrazione di 375 mg/m² una volta a settimana × 4 volte ha mostrato un effetto di induzione della remissione equivalente al CYC 4). In Giappone, è coperto dall’assicurazione per i casi di prima manifestazione, pazienti con elevata attività di malattia e casi refrattari alla terapia esistente 5).
Uveite : collirio Rinderon 0,1% 4-6 volte al giorno + midriatico (Midrin P) 3)
Sclerite necrotizzante : terapia steroidea sistemica (PSL 1 mg/kg/die) + ciclosporina 3-5 mg/kg/die come mantenimento a lungo termine
Ulcera corneale periferica (PUK) : uso prudente di steroidi (rischio di perforazione). Valutare trapianto di membrana amniotica, patch sclerale o cheratoplastica lamellare
Per le lesioni orbitarie con dolore severo o esoftalmo, si considera la decompressione orbitaria.
QÈ possibile una recidiva dopo la remissione con il trattamento della granulomatosi con poliangioite?
A
La granulomatosi con poliangioite ha tipicamente un decorso con remissioni e riacutizzazioni. Anche dopo la remissione dei sintomi sistemici, possono persistere sequele oculari (neuropatia ottica, sclerite necrotizzante, ulcera corneale marginale). Un nuovo aumento del PR3-ANCA è un segno predittivo di riacutizzazione, quindi sono importanti controlli regolari.
Nella granulomatosi con poliangioite, l’attivazione anomala dei neutrofili e la produzione di autoanticorpi giocano un ruolo centrale. La produzione di autoanticorpi contro PR3-ANCA e MPO-ANCA è fondamentale, e la produzione di IL-17 e IL-23 da parte dei linfociti T CD4+ contribuisce al danno d’organo (in particolare renale). Il mimetismo molecolare dello Staphylococcus aureus promuove la produzione di PR3-ANCA, e si ritiene che anche la stimolazione superantigenica dei linfociti B e T sia coinvolta.
Dal punto di vista patologico, la triade caratteristica è costituita da vasculite, infiammazione granulomatosa (cellule giganti ±) e necrosi tissutale. Microascessi neutrofili formano granulomi che progrediscono infine verso la necrosi. A differenza della tubercolosi e della sarcoidosi, i granulomi hanno confini sfumati e presentano cellule giganti circondate da linfociti, plasmacellule e cellule dendritiche. La nefropatia si manifesta come glomerulonefrite necrotizzante a semilune senza depositi di immunoglobuline (tipo pauci-immune).
Le caratteristiche istologiche includono lesioni granulomatose necrotizzanti con infiltrazione neutrofila, con un mix di lesioni granulomatose, necrotiche e vasculitiche. La biopsia orbitaria mostra necrosi grassa, macrofagi fagocitanti lipidi e cellule giganti, ma spesso è difficile rilevare caratteristiche istopatologiche appropriate negli esami tissutali oftalmologici.
La sclera e i tessuti orbitari, ricchi di tessuto connettivo, sono bersagli frequenti della vasculite granulomatosa. Il PR3-ANCA provoca anche un danno diretto alle cellule endoteliali vascolari, portando a necrosi vascolare della sclera e del limbo corneale.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
L’avacopan (Tavneos®) è stato approvato in Giappone nel 2022 come terapia di riduzione degli steroidi per la vasculite associata ad ANCA. Nello studio ADVOCATE, il gruppo avacopan ha mostrato un tasso di induzione della remissione non inferiore rispetto al gruppo prednisolone, riducendo al contempo gli effetti collaterali correlati agli steroidi7). I dati specifici sull’impatto sulle complicanze oculari sono una questione futura.
Radioterapia (casi resistenti al trattamento standard)
Wei et al. (2021) hanno riportato un caso di granulomatosi con poliangioite palpebrale resistente al trattamento con steroidi + CFC, trattato con successo con radioterapia a elettroni da 9 MeV 30 Gy/15 frazioni1). La radioterapia non è un trattamento standard, ma l’efficacia è stata dimostrata in un piccolo numero di casi.
Per l’infliximab, un inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), ci sono segnalazioni di miglioramento in casi di granulomatosi con poliangioite accompagnata da sclerite necrotizzante, ma attualmente è in fase di ricerca clinica.
Sono stati riportati diversi casi di nuova insorgenza di granulomatosi con poliangioite dopo infezione da COVID-19, ed è stata pubblicata una revisione di 13 casi. È stato riportato che l’infezione da SARS-CoV-2 aumenta il tasso di positività agli ANCA (significativamente più alto nei pazienti COVID-19 rispetto allo 0,9% nella popolazione generale). Si ipotizza che l’aumento dei mediatori infiammatori dovuto all’infezione da SARS-CoV-2 possa favorire il priming dei neutrofili e la degranulazione indotta da ANCA, ma il meccanismo non è completamente chiarito.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
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