Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist eine ANCA-assoziierte Vaskulitis. Sie ist gekennzeichnet durch eine Trias: nekrotisierendes Granulom der Atemwege, nekrotisierende Vaskulitis kleiner Blutgefäße im gesamten Körper und fokale nekrotisierende Glomerulonephritis. Früher als Wegener-Granulomatose bezeichnet. Erstmals 1931 von Klinger berichtet und 1936 von Wegener formal beschrieben.
Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden gehören drei Erkrankungen: GPA, mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), wobei GPA die häufigste ist. GPA wird weiter unterteilt in eine lokalisierte Form (ohne Nierenbeteiligung) und eine systemische Form (mit Nierenbeteiligung). Frauen entwickeln häufiger die lokalisierte Form.
Epidemiologisch liegt die jährliche Inzidenz bei etwa 8–10 pro Million Einwohner, die Prävalenz bei etwa 3 pro 100.000 Einwohner. Das bevorzugte Alter liegt zwischen 30 und 50 Jahren, es gibt keine Geschlechterunterschiede, und es besteht eine Tendenz zu häufigerem Auftreten bei Weißen. Augenbeteiligungen treten bei über 50 % der Patienten auf, bei 15 % sind Augensymptome die Erstmanifestation.
PR3-ANCA (c-ANCA) korreliert mit der Krankheitsaktivität und ist bei über 80 % der Patienten positiv. Die Leitlinien zur Uveitis-Diagnostik klassifizieren GPA als Uveitis im Zusammenhang mit Kollagenosen/Vaskulitiden und betonen die Bedeutung des ophthalmologischen Screenings 3).
Vor Einführung der immunsuppressiven Therapie betrug die mediane Überlebenszeit 5 Monate und die 1-Jahres-Mortalität über 80 %. Nach Einführung der aktuellen Standardtherapie verbesserte sich die 5-Jahres-Überlebensrate auf 95 % und die 10-Jahres-Überlebensrate auf 80 % 1). Haupttodesursachen sind Atemwegsinfektionen und Sepsis.
QWie häufig ist die Granulomatose mit Polyangiitis?
A
Die Prävalenz der Granulomatose mit Polyangiitis beträgt etwa 3 pro 100.000 Personen, die jährliche Inzidenz etwa 8–10 pro Million, was sie zu einer seltenen Erkrankung macht. Sie tritt bevorzugt im Alter von 30–50 Jahren auf und ist bei Weißen häufiger.
Zu den initialen Allgemeinsymptomen gehören häufig Fieber, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Muskelschmerzen. Zu den Augensymptomen zählen Augenschmerzen, Doppelbilder, Sehverschlechterung, Gesichtsfeldausfälle und Rötung. Häufig treten Begleitsymptome wie Rhinitis, Nasenbluten, Sattelnase, Hörverlust, blutiger Auswurf, Atemnot, Gelenkschmerzen und Neuropathien auf.
Skleritis : Eines der häufigsten Augensymptome, tritt bei etwa 50 % der Patienten auf. Sie äußert sich mit tiefen, starken Schmerzen, Rötung und Druckempfindlichkeit. Eine nekrotisierende Skleritis kann zu schwerem Sehverlust führen.
Episkleritis : Relativ häufig, aber der Verlauf ist mild und selbstlimitierend.
Periphere ulzerative Keratitis (PUK) : Mit Infiltration des Hornhautstromas und Gefäßeinsprossung vom Limbus. Ein Hornhautrandulkus kann zu schwerem Sehverlust führen.
Konjunktivitis : Etwa 16 % weisen eine ulzerative oder nekrotisierende Konjunktivitis auf.
Orbita, Sehnerv und hinterer Augenabschnitt
Orbitale Läsionen : Exophthalmus ist das häufigste Symptom. Begleitet wird er von Doppelbildern, Schwellung und Tränenfluss. Bei 20–50 % der Exophthalmus-Fälle kommt es zu schwerem Sehverlust. Eine Beteiligung des Sehnervs kann zu einer arteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (AION) führen.
Optikusneuropathie: Sie manifestiert sich als kompressive Optikusneuropathie (durch orbitales Granulom) oder ischämische Optikusneuropathie.
Netzhaut- und Aderhautläsionen: Treten bei 5–12 % auf. Es können Cotton-Wool-Flecken, Netzhautblutungen, Netzhautgefäßverschlüsse, Glaskörperblutungen und Neovaskularisationsglaukom auftreten.
Uveitis: Selten (ca. 3 %). Überwiegend anteriore Uveitis. Tritt häufig sekundär zu einer nekrotisierenden Skleritis auf.
Lidveränderungen: Das „Gelbe Lidzeichen“ (xanthomartige Verfärbung) ist ein charakteristischer Befund der Granulomatose mit Polyangiitis.
Obere Atemwege: Bei bis zu 85 % vorhanden, bei 81 % sind die HNO-Befunde die ersten. Therapieresistente chronische Sinusitis und Sattelnasendeformität (Zerstörung von Nasenseptum und Knorpel) sind charakteristisch.
Lunge: Die meisten Patienten entwickeln letztendlich eine Lungenbeteiligung. Sie zeigt sich mit Knoten, Kavernen und Infiltraten.
Nieren: Bei 75 % tritt eine Glomerulonephritis auf. 77 % entwickeln innerhalb von 2 Jahren eine Glomeruluserkrankung.
Bewegungsapparat: Etwa 60 % haben Gelenkschmerzen und Müdigkeit.
Zentralnervensystem: Neurologische Symptome treten bei 20–50 % auf, eine direkte ZNS-Beteiligung wird bei etwa 10 % beobachtet2).
QWas ist das häufigste Augensymptom bei Granulomatose mit Polyangiitis?
A
Skleritis ist das häufigste Augensymptom und tritt bei etwa 50 % der Patienten auf. Bei orbitalen Läsionen ist Exophthalmus am häufigsten. Bei 20–50 % der Fälle mit Exophthalmus kann ein schwerer Sehverlust auftreten.
QWie häufig tritt Uveitis bei GPA auf?
A
Uveitis ist bei GPA-Augenläsionen selten und tritt bei etwa 3 % auf. Sie tritt meist als anteriore Uveitis sekundär zu nekrotisierender Skleritis oder orbitaler Entzündung auf. Die Leitlinien zur Uveitis-Diagnostik und -Therapie klassifizieren GPA als Uveitis im Zusammenhang mit Kollagenosen und Vaskulitiden3).
Die Ursache der Granulomatose mit Polyangiitis ist unbekannt und sie wird als Autoimmunerkrankung angesehen. Die Produktion von Autoantikörpern gegen PR3-ANCA (c-ANCA) und MPO-ANCA (p-ANCA) spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Krankheit.
Es wird angenommen, dass molekulare Mimikry durch Staphylococcus aureus zur Entstehung von PR3-ANCA führt, und die nasale Trägerschaft von Staphylokokken erhöht das Rückfallrisiko. Umweltfaktoren wie Staub-, Silika-Exposition, Rauchen und Chemikalienexposition werden damit in Verbindung gebracht, und die Krankheit tritt häufiger in kalten Klimazonen auf. Auch Assoziationen mit Medikamenten (Hydralazin, Propylthiouracil, Levamisol, Phenytoin, Sulfasalazin, Thyreostatika, Allopurinol usw.) wurden berichtet.
Der ANCA-Test spielt eine zentrale Rolle bei der Diagnose der Granulomatose mit Polyangiitis. Die Leitlinie für die klinische Praxis der ANCA-assoziierten Vaskulitis (2017) empfiehlt die quantitative PR3-ANCA-Bestimmung zur Beurteilung der Aktivität und Vorhersage von Rückfällen5).
Test
Merkmale
c-ANCA (PR3-ANCA)
Positiv bei 90% der Patienten mit aktiver Granulomatose mit Polyangiitis. Bei der lokalisierten Form kann er in 40% der Fälle negativ sein.
PR3-ANCA quantitativ
Korreliert mit der Krankheitsaktivität. In 80% positiv. Nützlich zur Vorhersage von Rückfällen5).
Die wichtigsten Klassifikationskriterien sind im Folgenden aufgeführt.
ACR-Klassifikationskriterien von 1990: Nasen-/Mundentzündung, Röntgen-Thorax-Anomalie, Urinsediment-Anomalie, granulomatöse Entzündung in der Biopsie; ≥2 von 4 Kriterien ergeben eine Sensitivität von 88 % und eine Spezifität von 92 %.
ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2022: Verwendung einer 9-Punkte-Skala; ein Score ≥5 klassifiziert als Granulomatose mit Polyangiitis8).
Japanische Diagnosekriterien (MHLW-Studiengruppe 2017): Kombination von Hauptsymptomen (obere Atemwege, Lunge, Nieren, Vaskulitis), Haupthistologie und Hauptlaborbefunden (PR3-ANCA-positiv)5).
Lungenbiopsie: Parenchymnekrose (neutrophile Mikroabszesse) und granulomatöse Entzündung sind charakteristisch.
Nierenbiopsie: fokal-segmentale nekrotisierende Glomerulonephritis mit Halbmondbildung ohne Immunglobulinablagerungen (pauci-immun).
Orbitabiopsie: Fettnekrose, lipidspeichernde Makrophagen, Riesenzellen; das Fehlen einer eindeutigen nekrotisierenden Vaskulitis kann die Diagnose erschweren.
PET/CT: nützlich zum Nachweis aktiver Läsionen und zur Unterscheidung von Malignität oder Infektion. Sensitivität 90 %, Spezifität 81 %.
Orbita-MRT: T2-Hypointensität (charakteristisch für fibrotisches Granulom), Kontrastmittelanreicherung. Augenärztliche Untersuchung wird auch zum Uveitis-Screening empfohlen3).
Die Abgrenzung zur Sarkoidose, anderen Vaskulitissyndromen, IgG4-assoziierten Erkrankungen, malignem Lymphom und Infektionen ist wichtig.
QIst eine Granulomatose mit Polyangiitis auch bei negativem ANCA möglich?
A
Auch bei Negativität kann eine Granulomatose mit Polyangiitis nicht ausgeschlossen werden. Bei der lokalisierten Granulomatose mit Polyangiitis beträgt der Anteil negativer c-ANCA etwa 40 %. Selbst bei negativem ANCA muss die Diagnose unter Berücksichtigung von klinischen Symptomen, Bildgebung und Biopsiebefunden gestellt werden.
Der Anti-CD20-monoklonale Antikörper Rituximab zeigt eine gleichwertige therapeutische Wirkung wie CYC. In der RAVE-Studie (Stone 2010) zeigte die Gabe von 375 mg/m² einmal wöchentlich × 4 Mal einen gleichwertigen Remissionsinduktionseffekt wie CYC 4). In Japan besteht eine Kostenübernahme für Erstmanifestationen, Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und therapierefraktäre Fälle 5).
Bei orbitalen Läsionen mit starken Schmerzen oder Exophthalmus wird eine Orbitadekompression in Betracht gezogen.
QBesteht nach Remission der Granulomatose mit Polyangiitis die Möglichkeit eines Rückfalls?
A
Die Granulomatose mit Polyangiitis verläuft typischerweise mit Remissionen und Rückfällen. Auch nach Remission der systemischen Symptome können Augenspätfolgen (Optikusneuropathie, nekrotisierende Skleritis, marginales Hornhautulkus) bestehen bleiben. Ein erneuter Anstieg des PR3-ANCA ist ein prädiktiver Marker für einen Rückfall, daher sind regelmäßige Kontrollen wichtig.
Bei der Granulomatose mit Polyangiitis spielen die abnormale Aktivierung von Neutrophilen und die Produktion von Autoantikörpern eine zentrale Rolle. Die Produktion von Autoantikörpern gegen PR3-ANCA und MPO-ANCA ist entscheidend, und die Produktion von IL-17 und IL-23 durch CD4+ T-Zellen trägt zur Organschädigung (insbesondere der Nieren) bei. Molekulares Mimikry von Staphylococcus aureus fördert die PR3-ANCA-Produktion, und eine Superantigen-Stimulation von B- und T-Zellen wird ebenfalls angenommen.
Pathologisch ist die Trias aus Vaskulitis, granulomatöser Entzündung (Riesenzellen ±) und Gewebenekrose charakteristisch. Aus neutrophilen Mikroabszessen bilden sich Granulome, die schließlich in Nekrose übergehen. Im Gegensatz zur Tuberkulose und Sarkoidose sind die Granulome unscharf begrenzt und weisen Riesenzellen auf, die von Lymphozyten, Plasmazellen und dendritischen Zellen umgeben sind. Die Nierenerkrankung manifestiert sich als nekrotisierende Halbmond-Glomerulonephritis ohne Immunglobulinablagerungen (pauci-Immun-Typ).
Histologisch finden sich nekrotisierende granulomatöse Läsionen mit neutrophiler Infiltration, wobei granulomatöse, nekrotische und vaskulitische Läsionen nebeneinander vorkommen. Die Orbitabiopsie zeigt Fettnekrose, lipidspeichernde Makrophagen und Riesenzellen, aber es ist oft schwierig, geeignete pathohistologische Merkmale in ophthalmologischen Gewebeuntersuchungen nachzuweisen.
Die Sklera und das Orbitagewebe sind reich an Bindegewebe und daher häufige Ziele der granulomatösen Vaskulitis. PR3-ANCA verursacht auch direkte Schäden an vaskulären Endothelzellen, was zu einer Gefäßnekrose der Sklera und des Hornhautlimbus führt.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Avacopan (Tavneos®) wurde 2022 in Japan als steroidreduzierende Therapie für ANCA-assoziierte Vaskulitis zugelassen. In der ADVOCATE-Studie zeigte die Avacopan-Gruppe eine nicht unterlegene Remissionsinduktionsrate im Vergleich zur Prednisolon-Gruppe bei gleichzeitiger Reduzierung steroidbedingter Nebenwirkungen7). Spezifische Daten zu den Auswirkungen auf Augenkomplikationen sind eine zukünftige Aufgabe.
Wei et al. (2021) berichteten über einen Fall von Granulomatose mit Polyangiitis des Augenlids, der auf Steroid + CYC-Therapie resistent war und durch Strahlentherapie mit 9-MeV-Elektronen 30 Gy/15 Fraktionen eine vollständige Remission erreichte1). Die Strahlentherapie ist keine Standardbehandlung, aber in wenigen Fällen wurde eine Wirksamkeit gezeigt.
Für Infliximab, einen Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Inhibitor, gibt es Berichte über Verbesserungen bei Fällen von Granulomatose mit Polyangiitis mit nekrotisierender Skleritis, aber derzeit befindet es sich im Stadium der klinischen Forschung.
Es wurden mehrere Fälle von neu aufgetretener Granulomatose mit Polyangiitis nach einer COVID-19-Infektion berichtet, und eine Übersicht über 13 Fälle wurde veröffentlicht. Es wurde berichtet, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die ANCA-Positivitätsrate erhöht (signifikant höher bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu 0,9 % in der Allgemeinbevölkerung). Es wird vermutet, dass der Anstieg der Entzündungsmediatoren durch eine SARS-CoV-2-Infektion das Neutrophilen-Priming und die ANCA-induzierte Degranulation fördern könnte, aber der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
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