IgG4-assoziierte Orbitale Entzündung

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• Die IgG4-assoziierte Augenerkrankung (IgG4-ROD) ist eine Augenmanifestation einer systemischen Erkrankung mit fibroinflammatorischen Läsionen, die reich an IgG4-positiven Plasmazellen in der Orbita sind.
• Die schmerzlose Schwellung der Tränendrüse ist die häufigste Läsion (62–88 %) und tritt oft beidseitig auf.
• Erstmals 2001 in Japan berichtet, wurde festgestellt, dass 17–60 % der idiopathischen Orbitaentzündungen IgG4-ROD waren.
• Für die definitive Diagnose ist der histologische Nachweis von IgG4-positiven Plasmazellen erforderlich, und die Abgrenzung zum MALT-Lymphom ist besonders wichtig.
• Die Erstlinientherapie ist die orale Steroid-Ausschleichbehandlung (Prednisolon 0,6 mg/kg/Tag), aber die Rezidivrate ist mit bis zu 70 % hoch.
• Rituximab ist mit einer Ansprechrate von 93 % und einer Rezidivrate von 9 % das wirksamste krankheitsmodifizierende Medikament.
• Eine systemische IgG4-RD tritt bei 68 % der Fälle auf, was eine multidisziplinäre Zusammenarbeit erfordert.

1. Was ist eine IgG4-assoziierte Orbitaentzündung?

Die IgG4-assoziierte Augenerkrankung (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) ist eine fibroinflammatorische Erkrankung, die reich an IgG4-positiven Plasmazellen ist und im Auge und in der Orbita auftritt. Sie stellt die orbitale Lokalisation der systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung (IgG4-RD) dar.

Die IgG4-RD wurde erstmals 2001 in Japan als autoimmune Pankreatitis mit erhöhten Serum-IgG4-Spiegeln beschrieben. Die Orbita war die erste extrapankreatische Lokalisation, und die IgG4-assoziierte Mikulicz-Krankheit wurde erstmals 2004 beschrieben.

In Japan sind die häufigsten primären Orbitatumoren lymphoproliferative Erkrankungen, zu denen maligne Lymphome, reaktive lymphatische Hyperplasie, IgG4-ROD und idiopathische Orbitaentzündung gehören. Allein lymphoproliferative Erkrankungen machen 50–60 % aller Orbitatumoren aus. Es hat sich gezeigt, dass 17–60 % der als idiopathische Orbitaentzündung diagnostizierten Fälle IgG4-ROD waren.

Die IgG4-ROD hat keine Geschlechterpräferenz, das Durchschnittsalter liegt bei etwa 55–60 Jahren, und Fälle unter 20 Jahren sind selten.

Lokalisationen der IgG4-ROD

• Tränendrüse: 62–88 %. Am häufigsten.
• Orbitalfett: 28,6–40 %.
• Äußere Augenmuskeln: 19–25 %.
• Perineural des Trigeminusnervs: 9,5–39 %.
• Augenlider: 12%.
• Nasolakrimalsystem: 1,5–9,5%.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

• Lidschwellung: durch Vergrößerung der Tränendrüse. Typischerweise schmerzlos und langsam fortschreitend. Oft beidseitig und mit Speicheldrüsenschwellung (Mikulicz-Krankheit).
• Exophthalmus: durch Schwellung der äußeren Augenmuskeln oder des orbitalen Weichgewebes.
• Doppelbilder: kann zu restriktivem Strabismus aufgrund einer Beteiligung der äußeren Augenmuskeln führen. Der Musculus rectus inferior ist am häufigsten betroffen.
• Sehverschlechterung und Gesichtsfeldausfälle: durch kompressive Optikusneuropathie.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

• Tränendrüsenvergrößerung: Lidschwellung mit S-förmiger Deformität. MRT zeigt beidseitige Tränendrüsenvergrößerung.
• Trigeminusnervenvergrößerung: Raumforderung um den Nervus supraorbitalis und infraorbitalis.
• Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln: Abgrenzung zur endokrinen Orbitopathie erforderlich.
• Perioptische Läsionen: können eine Optikusneuropathie verursachen. Bei erhöhtem Serum-IgG4 von 2.090 mg/dL wurde über Sehverlust durch Optikusneuropathie berichtet.

Systemische Läsionen treten bei 68 % der Patienten mit IgG4-ROD auf. Die häufigsten Begleitlokalisationen sind Speicheldrüsen (43 %), Lymphknoten (27 %) und Pankreas (20 %).

Q Wie unterscheidet man IgG4-ROD von der endokrinen Orbitopathie?

A

Beide können eine Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln und einen Exophthalmus verursachen. Für die Differenzialdiagnose sind der Serum-IgG4-Spiegel, Schilddrüsenfunktionstests (T3, T4, TSH), MRT-Befunde (T2-Hypointensität bei IgG4-ROD) und die Gewebebiopsie wichtig. Die IgG4-ROD geht häufig mit einer Tränendrüsenvergrößerung einher, während bei der endokrinen Orbitopathie die Vergrößerung des M. rectus inferior und medialis überwiegt.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Ätiologie der IgG4-ROD ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass Anomalien der humoralen und zellulären Immunität beteiligt sind.

• B-Zell-Anomalien: Die Wirksamkeit von Rituximab (Anti-CD20) deutet auf eine Beteiligung der B-Zellen hin.
• Th2-Zytokine: Eine erhöhte Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 wurde berichtet, begleitet von Eosinophilie und erhöhtem IgE.
• Antigenstimulation: Somatische Hypermutation in der Tränendrüse deutet auf eine lokale Immunantwort hin.

Zu den Risikofaktoren gehören älteres männliches Geschlecht (systemische Form), atopische Diathese, Asthma und allergische Rhinitis. Patienten mit IgG4-ROD haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein Non-Hodgkin-Lymphom.

Fachliche Ergänzung

Es wurden Fälle von IgG4-ROD nach SARS-CoV-2-Infektion oder Impfung berichtet, was darauf hindeutet, dass eine Immunregulationsstörung die Erkrankung auslösen könnte²⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Überarbeitete Diagnosekriterien für IgG4-ROD 2023¹⁾

Die Diagnose wird anhand der folgenden drei Punkte gestellt.

1. Bildgebung: Vergrößerung der Tränendrüse, des Trigeminusnervs oder der äußeren Augenmuskeln. Oder Raumforderung oder verdickte Läsion des Orbitagewebes.
2. Histopathologie: Ausgeprägtes lymphoplasmazytäres Infiltrat. IgG4/IgG-positive Zellratio ≥ 40 % oder IgG4-positive Zellen > 50/HPF¹⁾.
3. Serum-IgG4: ≥ 135 mg/dL.

Fälle, die alle drei Kriterien erfüllen, werden als „definitiv“ klassifiziert, solche, die 1 und 2 erfüllen, als „wahrscheinlich“, und solche, die 1 und 3 erfüllen, als „verdächtig“¹⁾.

Bildgebung

• MRT: isointens in T1-gewichteten Aufnahmen, hypointens in T2-gewichteten Aufnahmen. Homogene Kontrastmittelaufnahme mit Gadolinium.
• FDG-PET/CT: nützlich zum Nachweis von entfernten und asymptomatischen Läsionen.

Labortests

Der Serum-IgG4-Spiegel ist ein Marker für das Ansprechen auf die Behandlung, aber 40 % der Patienten mit bestätigter IgG4-RD haben normale Serum-IgG4-Spiegel. Ein erhöhter IgG4-Spiegel kann auch bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphom und ANCA-assoziierter Vaskulitis auftreten, daher ist die Spezifität begrenzt.

Differenzialdiagnose

Besonders wichtig ist die Abgrenzung zum MALT-Lymphom. Beim MALT-Lymphom ist die IgG4-Färbung in der Regel negativ, kann aber in einigen Fällen positiv sein. Die IgH-Gen-Rearrangement-Untersuchung ist für die Differenzialdiagnose hilfreich.

Differenzialdiagnose	Abgrenzungsmerkmal
MALT-Lymphom	IgH-Gen-Rearrangement-Untersuchung
Sjögren-Syndrom	Anti-Ro/La-Antikörper
Sarkoidose	ACE-Spiegel, Thoraxbildgebung
Granulomatose mit Polyangiitis	ANCA-Serologie
Schilddrüsen-Augenerkrankung	Schilddrüsenfunktionstests

5. Standardbehandlung

Vor der Behandlung ist eine Gewebediagnose zum Ausschluss eines bösartigen Tumors erforderlich.

Orale Steroid-Ausschleichtherapie (First-Line)

Prednisolon 0,6 mg/kg/Tag (oder 30 mg/Tag) zur Induktion über 2–4 Wochen, dann alle 2 Wochen um 10 % reduzieren. Erhaltungsdosis von 10 mg/Tag für mindestens 3 Monate fortsetzen.

Das initiale Ansprechen ist mit 89–100 % sehr gut, aber die Rückfallrate während und nach der Behandlung beträgt bis zu 70 %. Die Fortführung einer Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag senkt die Rückfallrate über 3 Jahre von 92 % auf 23 %.

Steroid-Pulstherapie

Indiziert bei schwerer Sehverschlechterung oder Gesichtsfeldausfällen aufgrund einer Optikusneuropathie. Solu-Cortef 500 mg/Tag × 3 Tage als ein Zyklus, 1–3 Zyklen.

Rituximab

Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist mit einer Ansprechrate von 93 % und einer Rückfallrate von 9 % das wirksamste krankheitsmodifizierende Medikament. Zwei Infusionen von 1 g im Abstand von 14 Tagen werden empfohlen. In Japan nicht von der Krankenkasse erstattet.

Andere Immunsuppressiva

Methotrexat, Azathioprin und Mycophenolatmofetil werden verwendet, aber die Evidenz ist begrenzt.

Chirurgische Biopsie und Dekompression

Noda et al. (2021) berichteten über einen Fall von IgG4-ROD mit Augeninnendruck von 31 mmHg und Sehverschlechterung, der mittels transkranieller Biopsie und Dekompression der lateralen Orbitawand behandelt wurde, mit dramatischer Sehverbesserung 3 Tage postoperativ ⁴⁾. Bei sehbedrohenden Symptomen ist auch eine chirurgische Dekompression vor Steroidgabe eine Option.

Behandlungshinweise

Bei auf die Tränendrüse begrenzten Läsionen oder wenn eine systemische Gabe nicht erwünscht ist, sind auch die Tränendrüsenentfernung oder lokale Steroidinjektionen Optionen. Wird die Tränendrüse unbehandelt gelassen, kann eine irreversible Schädigung zu lebenslangem trockenem Auge führen. Bei IgG4-Werten über 500 mg/dL ist besonders auf das gleichzeitige Auftreten systemischer Läsionen zu achten.

Q Was tun bei einem Rezidiv nach Steroidtherapie?

A

Rezidive treten häufig während der Dosisreduktion (bei Reduktion auf unter 10 mg/Tag Prednisolon) oder nach Absetzen der Steroide auf. Die Behandlung von Rezidiven umfasst die erneute Gabe oraler Steroide (6–10 Wochen) oder die Hinzunahme von krankheitsmodifizierenden Medikamenten wie Rituximab. Rituximab hat mit 9 % die niedrigste Rezidivrate.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Die drei wichtigsten pathologischen Merkmale der IgG4-RD sind:

1. Dichte lymphoplasmazelluläre Infiltration
2. Storiforme Fibrose
3. Obliterierende Phlebitis

Wenn zwei dieser Merkmale (am häufigsten die Kombination 1 und 2) vorliegen, wird die Diagnose IgG4-RD gestellt. Bei IgG4-ROD werden T-Lymphozyten gefunden, und bei Tränendrüsenläsionen kann die storiforme Fibrose fehlen.

Immunhistochemisch sind mindestens 10 IgG4-positive Plasmazellen pro Hochleistungsfeld (bei Tränendrüsenerkrankung 100/HPF) und ein IgG4/IgG-positiver Zellquotient von mindestens 40 % erforderlich ¹⁾.

Im Zentrum der Pathologie steht eine B-Zell-Anomalie, bei der eine Überproduktion von Th2-Zytokinen (IL-4, IL-5, IL-13) zu erhöhten IgG4- und IgE-Spiegeln sowie Eosinophilie führt. Hinweise auf somatische Hypermutationen in der Tränendrüse deuten auf eine lokale Antigenantwort hin.

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte lesen Sie dies sorgfältig

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder klinischen Prüfphase und stellen keine Standardbehandlung dar, die in allgemeinen Krankenhäusern verfügbar ist. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

IgG4-ROD nach SARS-CoV-2-Impfung

Zhang et al. (2024) berichteten über Fälle von IgG4-ROD nach SARS-CoV-2-Impfung. Eine Literaturübersicht sammelte 9 Fälle, davon 5 nach Impfung und 4 nach Infektion ²⁾. Es wurde vermutet, dass eine Immunregulationsstörung an der Pathogenese der IgG4-RD beteiligt sein könnte.

Assoziation mit SAPHO-Syndrom

Liu et al. (2025) berichteten über einen Fall von IgG4-ROD in Verbindung mit SAPHO-Syndrom. Es wurde vorgeschlagen, dass die Modulation des TNF-α-Signalwegs bei der Behandlung beider Erkrankungen nützlich sein könnte ³⁾.

Orbitadekompression über transkraniellen Zugang

Noda et al. (2021) führten bei einem 63-jährigen Mann mit einem Serum-IgG4-Spiegel von 1.255 mg/dL eine transkranielle Biopsie über den Pterygoidfortsatz und eine externe Orbitadekompression durch. Drei Tage nach der Operation verbesserte sich die Sehschärfe von 0,7 LogMAR auf -0,1 LogMAR und der Augeninnendruck normalisierte sich von 31 mmHg auf 15 mmHg ⁴⁾. Dies wird als neue chirurgische Option für Fälle mit hohem Risiko einer Steroidtherapie angesehen.

Überarbeitete Diagnosekriterien von 2023

Takahira et al. (2023) überarbeiteten die Diagnosekriterien für IgG4-ROD und schlugen ein System vor, das auf drei Achsen (Bildgebung, Histopathologie, Serum-IgG4-Spiegel) basiert und in definitiv, wahrscheinlich und möglich unterteilt ¹⁾. Für Tränendrüsenläsionen wird ein strenges Kriterium von mindestens 100 IgG4-positiven Zellen pro Hochleistungsfeld (HPF) angewendet.

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8. Referenzen

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.