التهاب الحجاج المرتبط بـ IgG4

نقاط رئيسية في لمحة

ملخص المرض

• مرض العين المرتبط بـ IgG4 (IgG4-ROD) هو مظهر عيني لمرض جهازي يتميز بآفات التهابية ليفية غنية بخلايا البلازما الإيجابية لـ IgG4 في الحجاج.
• التورم غير المؤلم للغدة الدمعية هو الآفة الأكثر شيوعًا (62-88%)، وغالبًا ما يكون ثنائي الجانب.
• تم الإبلاغ عنه لأول مرة في اليابان عام 2001، وتبين أن 17-60% من حالات التهاب الحجاج مجهول السبب كانت IgG4-ROD.
• للتشخيص النهائي، من الضروري إثبات وجود خلايا بلازما إيجابية IgG4 نسيجياً، ويعتبر التمييز عن لمفوما MALT مهماً بشكل خاص.
• العلاج من الدرجة الأولى هو العلاج التدريجي بالستيرويدات الفموية (بريدنيزولون 0.6 ملغم/كغم/يوم)، لكن معدل الانتكاس يصل إلى 70%.
• ريتوكسيماب هو الدواء المعدل للمرض الأكثر فعالية، مع معدل استجابة 93% ومعدل انتكاس 9%.
• تم العثور على مشاركة جهازية لـ IgG4-RD في 68% من الحالات، مما يستلزم تعاوناً متعدد التخصصات.

1. ما هو التهاب الحجاج المرتبط بـ IgG4؟

مرض العين المرتبط بـ IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) هو مرض التهابي ليفي غني بخلايا البلازما الإيجابية IgG4 يحدث في العين والحجاج، وهو النمط الموضعي للحجاج لمرض IgG4 المرتبط بالجهازي (IgG4-RD).

تم الإبلاغ عن IgG4-RD لأول مرة في اليابان عام 2001 كالتهاب البنكرياس المناعي الذاتي المصحوب بارتفاع مستوى IgG4 في الدم. الحجاج هو أول موقع تم الإبلاغ عنه كآفة خارج البنكرياس، وتم وصف مرض ميكوليتش المرتبط بـ IgG4 لأول مرة في عام 2004.

في بلدنا، أكثر أورام الحجاج الأولية شيوعاً هي الأمراض التكاثرية اللمفاوية، والتي تشمل اللمفوما الخبيثة، فرط التنسج اللمفاوي التفاعلي، IgG4-ROD، والتهاب الحجاج مجهول السبب. تشكل الأمراض التكاثرية اللمفاوية وحدها 50-60% من جميع أورام الحجاج. وقد تبين أن 17-60% من الحالات التي تم تشخيصها كالتهاب حجاج مجهول السبب كانت IgG4-ROD.

لا يوجد فرق بين الجنسين في IgG4-ROD، ومتوسط العمر حوالي 55-60 عاماً، وحالات أقل من 20 عاماً نادرة.

مواقع حدوث IgG4-ROD

• الغدة الدمعية: 62-88%. الأكثر شيوعاً.
• الدهون الحجاجية: 28.6-40%.
• العضلات خارج العين: 19-25%.
• حول العصب ثلاثي التوائم: 9.5-39%.
• الجفن: 12%.
• الجهاز الدمعي الأنفي: 1.5-9.5%.

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

الأعراض الذاتية

• تورم الجفن: بسبب تضخم الغدة الدمعية. عادة ما يكون غير مؤلم ويتقدم ببطء. غالبًا ما يكون متماثلًا ويصاحبه تورم في الغدد اللعابية (مرض ميكوليتش).
• جحوظ العين: بسبب تورم العضلات خارج العين والأنسجة الرخوة في الحجاج.
• الشفع (ازدواج الرؤية): قد يسبب الحول التقييدي المصاحب لآفات العضلات خارج العين. العضلة المستقيمة السفلية هي الأكثر تأثرًا.
• انخفاض حدة البصر وعيوب المجال البصري: بسبب اعتلال العصب البصري الانضغاطي.

العلامات السريرية (ما يؤكده الطبيب بالفحص)

• تضخم الغدة الدمعية: تورم الجفن مع تشوه على شكل حرف S. يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخمًا ثنائيًا في الغدد الدمعية.
• تضخم العصب ثلاثي التوائم: كتلة حول الأعصاب فوق الحجاج وتحت الحجاج.
• تضخم العضلات خارج العين: يتطلب التفريق عن اعتلال العين الدرقي.
• آفات حول العصب البصري: قد تسبب اعتلال العصب البصري. تم الإبلاغ عن انخفاض حدة البصر بسبب اعتلال العصب البصري في حالات ارتفاع IgG4 في الدم إلى 2090 ملغ/ديسيلتر.

توجد الآفات الجهازية في 68% من مرضى IgG4-ROD. المواقع الأكثر شيوعًا هي الغدد اللعابية (43%)، والعقد الليمفاوية (27%)، والبنكرياس (20%).

Q كيف نفرق بين IgG4-ROD واعتلال العين الدرقي؟

A

كلاهما يمكن أن يظهر مع تضخم عضلات العين الخارجية وجحوظ العين. للتشخيص التفريقي، من المهم قياس مستوى IgG4 في المصل، واختبارات وظائف الغدة الدرقية (T3، T4، TSH)، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (إشارة منخفضة T2 في مرض IgG4-ROD)، والخزعة النسيجية. يميل مرض IgG4-ROD إلى أن يكون مصحوبًا بتضخم الغدة الدمعية، بينما في اعتلال العين الدرقي، يكون تضخم العضلة المستقيمة السفلية والعضلة المستقيمة الإنسية هو السائد.

3. الأسباب وعوامل الخطر

سبب مرض IgG4-ROD غير معروف، ولكن يُعتقد أن تشوهات المناعة الخلطية والخلوية تشارك في ذلك.

• تشوهات الخلايا البائية: فعالية ريتوكسيماب (مضاد CD20) تشير إلى تورط الخلايا البائية.
• السيتوكينات Th2: تم الإبلاغ عن زيادة إنتاج IL-4 وIL-5 وIL-13، مصحوبة بكثرة الحمضات وارتفاع IgE.
• التحفيز المستضدي: يشير فرط الطفرات الجسدية في الغدة الدمعية إلى استجابة مناعية موضعية.

تشمل عوامل الخطر كبار السن من الذكور (النوع الجهازي)، والأهبة التأتبية، والربو، والتهاب الأنف التحسسي. قد يكون مرضى IgG4-ROD معرضين لخطر متزايد للإصابة بلمفوما لاهودجكينية.

ملحق تخصصي

تم الإبلاغ عن حالات تطور مرض IgG4-ROD بعد الإصابة بفيروس SARS-CoV-2 أو التطعيم، مما يشير إلى أن خلل تنظيم المناعة قد يكون محفزًا للمرض²⁾.

4. التشخيص وطرق الفحص

معايير تشخيص IgG4-ROD المنقحة لعام 2023¹⁾

يتم التقييم وفقًا للعناصر الثلاثة التالية.

1. نتائج التصوير: تضخم الغدة الدمعية، العصب ثلاثي التوائم، عضلات العين الخارجية. أو وجود كتلة أو آفة سميكة في أنسجة العين.
2. النتائج النسيجية المرضية: تسلل واضح للخلايا اللمفاوية البلازمية. نسبة الخلايا الإيجابية IgG4/IgG ≥40%، أو عدد الخلايا الإيجابية IgG4 >50/HPF¹⁾.
3. IgG4 في المصل: ≥135 ملغ/ديسيلتر.

يُصنف على أنه “مؤكد” إذا استوفى جميع العناصر الثلاثة، و”شبه مؤكد” إذا استوفى 1 و2، و”مشتبه” إذا استوفى 1 و3¹⁾.

التصوير

• التصوير بالرنين المغناطيسي: إشارة متساوية في تسلسل T1، وإشارة منخفضة في تسلسل T2. يزداد التباين بشكل متجانس مع الغادولينيوم.
• التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب: مفيد في الكشف عن الآفات البعيدة وعديمة الأعراض.

الفحوصات المخبرية

مستوى IgG4 في المصل هو علامة على الاستجابة للعلاج، لكن 40% من مرضى IgG4-RD المؤكد لديهم مستوى IgG4 طبيعي. ارتفاع مستوى IgG4 قد يُلاحظ أيضًا في سرطان البنكرياس والليمفوما والتهاب الأوعية المرتبط بـ ANCA، لذا فإن الخصوصية محدودة.

التشخيص التفريقي

من المهم بشكل خاص التفريق بينه وبين ليمفوما MALT. في ليمفوما MALT، عادة ما يكون تلطيخ IgG4 سلبيًا، ولكن هناك حالات إيجابية. اختبار إعادة ترتيب جين IgH مفيد في التفريق.

الأمراض التفريقية	نقاط التفريق
ليمفوما MALT	اختبار إعادة ترتيب جين IgH
متلازمة شوغرن	الأجسام المضادة لـ Ro/La
الساركويد	مستوى ACE، تصوير الصدر
ورم حبيبي مع التهاب الأوعية الدموية	مصل الأجسام المضادة للسيتوبلازم (ANCA)
اعتلال العين الدرقي	اختبارات وظائف الغدة الدرقية

5. العلاج القياسي

قبل العلاج، من الضروري إجراء تشخيص نسيجي لاستبعاد الورم الخبيث.

العلاج بالكورتيكوستيرويدات الفموية المتناقصة (الخيار الأول)

بعد جرعة تحميل من بريدنيزولون 0.6 ملغم/كغم/يوم (أو 30 ملغم/يوم) لمدة 2-4 أسابيع، يتم تقليل الجرعة بنسبة 10% كل أسبوعين. تستمر جرعة الصيانة 10 ملغم/يوم لمدة 3 أشهر على الأقل.

الاستجابة الأولية جيدة جدًا بنسبة 89-100%، لكن معدل الانتكاس أثناء العلاج وبعده يصل إلى 70%. يؤدي استمرار جرعة الصيانة 5 ملغم/يوم إلى خفض معدل الانتكاس من 92% إلى 23% على مدى 3 سنوات.

العلاج بالكورتيكوستيرويدات النبضية

يُستخدم في حالات انخفاض حدة البصر أو عيوب المجال البصري الشديدة بسبب الاعتلال العصبي البصري. تتكون الدورة من سول-كورتيف 500 ملغم/يوم لمدة 3 أيام، وتُعطى 1-3 دورات.

ريتوكسيماب

الريتوكسيماب (جسم مضاد لـ CD20) هو أكثر الأدوية المعدلة للمرض فعالية، بنسبة استجابة 93% ومعدل انتكاس 9%. يُوصى بجرعتين من 1 غرام بالتسريب الوريدي بفاصل 14 يومًا. غير مشمول بالتأمين الصحي في اليابان.

أدوية مثبطة للمناعة أخرى

تُستخدم أدوية مثل الميثوتريكسات، الآزاثيوبرين، وميكوفينولات موفيتيل، لكن الأدلة محدودة.

الخزعة الجراحية وتخفيف الضغط

أفاد نودا وآخرون (2021) أنهم أجروا خزعة عبر الجمجمة وتخفيف ضغط الجدار الخارجي للمحجر لمريض مصاب بـ IgG4-ROD مع ضغط عيني 31 مم زئبق وتدهور الرؤية، وتحسنت الرؤية بشكل كبير بعد 3 أيام من الجراحة ⁴⁾. في حالة وجود أعراض تهدد الرؤية، يمكن اعتبار تخفيف الضغط الجراحي قبل إعطاء الستيرويدات.

ملاحظات علاجية

عندما تقتصر الآفة على الغدة الدمعية أو عندما لا يكون الإعطاء الجهازي مرغوبًا، يمكن اعتبار استئصال الغدة الدمعية أو الإعطاء الموضعي للستيرويدات. ومع ذلك، إذا تُركت الغدة الدمعية دون علاج، فقد يحدث جفاف العين مدى الحياة بسبب تلف لا رجعة فيه. في الحالات التي يتجاوز فيها مستوى IgG4 500 ملغ/ديسيلتر، يجب توخي الحذر بشكل خاص من الإصابة بأمراض جهازية مصاحبة.

Q ماذا تفعل إذا حدث انتكاس بعد العلاج بالستيرويدات؟

A

الانتكاس شائع أثناء التخفيض التدريجي (عند تقليل الجرعة إلى أقل من 10 ملغ/يوم من بريدنيزولون) أو بعد إيقاف الستيرويدات. تشمل إدارة الانتكاس إعادة إعطاء الستيرويدات الفموية (لمدة 6-10 أسابيع) أو إضافة أدوية معدلة للمرض مثل ريتوكسيماب. ريتوكسيماب لديه أدنى معدل انتكاس بنسبة 9%.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

السمات المرضية الرئيسية الثلاث لـ IgG4-RD هي كما يلي:

1. ارتشاح كثيف للخلايا اللمفاوية البلازمية
2. تليف ستوريفورم
3. التهاب الوريد الطامس

إذا وُجد اثنان من هذه السمات (الأكثر شيوعًا هو الجمع بين 1 و2)، يتم تشخيص IgG4-RD. في IgG4-ROD، توجد الخلايا اللمفاوية التائية، وقد لا يُرى التليف الستوريفورم في آفات الغدة الدمعية.

في الكيمياء النسيجية المناعية، يلزم وجود أكثر من 10 خلايا بلازمية إيجابية IgG4 لكل حقل عالي القدرة (أكثر من 100 في أمراض الغدة الدمعية)، ونسبة خلايا إيجابية IgG4/IgG ≥ 40% ¹⁾.

في مركز المرض يوجد خلل في الخلايا البائية، حيث يؤدي الإفراط في إنتاج السيتوكينات Th2 (IL-4، IL-5، IL-13) إلى ارتفاع IgG4 و IgE وزيادة الحمضات. تشير أدلة الطفرات الجسدية المفرطة في الغدة الدمعية إلى وجود استجابة مستضدية موضعية.

---

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي لا يزال في مرحلة البحث أو التجارب السريرية، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

مرض العين المرتبط بـ IgG4 بعد التطعيم ضد SARS-CoV-2

أبلغ Zhang وآخرون (2024) عن حالات أصيبت بمرض العين المرتبط بـ IgG4 بعد التطعيم ضد SARS-CoV-2. في مراجعة الأدبيات، تم جمع 9 حالات، منها 5 بعد التطعيم و4 بعد الإصابة ²⁾. يُقترح أن خلل التنظيم المناعي قد يشارك في التسبب في مرض IgG4 المرتبط.

الارتباط بمتلازمة SAPHO

أبلغ Liu وآخرون (2025) عن حالة مصابة بمتلازمة SAPHO مع مرض العين المرتبط بـ IgG4. تم اقتراح أن تنظيم مسار TNF-α قد يكون مفيدًا في علاج كلا المرضين ³⁾.

تخفيف ضغط المدار عبر الجمجمة

أجرى Noda وآخرون (2021) خزعة عبر الجمجمة عبر الناتئ الجناحي وتخفيف ضغط المدار الخارجي لرجل يبلغ من العمر 63 عامًا بمستوى IgG4 في الدم 1,255 ملغ/ديسيلتر. بعد 3 أيام من الجراحة، تحسنت حدة البصر من 0.7 LogMAR إلى -0.1 LogMAR، وعاد ضغط العين إلى طبيعته من 31 مم زئبق إلى 15 مم زئبق ⁴⁾. يُعتبر هذا خيارًا جراحيًا جديدًا للحالات ذات المخاطر العالية للعلاج بالستيرويدات.

معايير التشخيص المنقحة لعام 2023

قدم Takahira وآخرون (2023) معايير تشخيص منقحة لمرض العين المرتبط بـ IgG4، مصنفة إلى مؤكد، شبه مؤكد، ومشتبه به بناءً على ثلاثة محاور: نتائج التصوير، النتائج النسيجية المرضية، ومستوى IgG4 في الدم ¹⁾. بالنسبة لآفات الغدة الدمعية، تم اعتماد معيار صارم يتطلب 100 خلية إيجابية IgG4/HPF أو أكثر.

---

8. المراجع

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.