Viêm hốc mắt liên quan đến IgG4

Điểm chính trong nháy mắt

Tóm tắt bệnh

• Bệnh mắt liên quan đến IgG4 (IgG4-ROD) là biểu hiện ở mắt của bệnh toàn thân với các tổn thương viêm xơ giàu tương bào dương tính với IgG4 trong hốc mắt.
• Sưng tuyến lệ không đau là tổn thương phổ biến nhất (62-88%), thường xảy ra ở cả hai bên.
• Lần đầu tiên được báo cáo tại Nhật Bản vào năm 2001, và phát hiện ra rằng 17-60% các trường hợp viêm hốc mắt vô căn là IgG4-ROD.
• Để chẩn đoán xác định, cần phải có bằng chứng mô học về tế bào plasma dương tính với IgG4, và việc phân biệt với u lympho MALT đặc biệt quan trọng.
• Điều trị đầu tay là liệu pháp giảm dần corticosteroid đường uống (prednisolone 0,6 mg/kg/ngày), nhưng tỷ lệ tái phát lên tới 70%.
• Rituximab là thuốc điều chỉnh bệnh hiệu quả nhất với tỷ lệ đáp ứng 93% và tỷ lệ tái phát 9%.
• Sự tham gia toàn thân của IgG4-RD được tìm thấy trong 68% trường hợp, đòi hỏi sự hợp tác đa chuyên khoa.

1. Viêm hốc mắt liên quan đến IgG4 là gì?

Bệnh mắt liên quan đến IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) là một bệnh viêm xơ giàu tế bào plasma dương tính với IgG4 xảy ra ở mắt và hốc mắt, và là biến thể hốc mắt của bệnh liên quan đến IgG4 toàn thân (IgG4-RD).

IgG4-RD lần đầu tiên được báo cáo tại Nhật Bản vào năm 2001 là viêm tụy tự miễn kèm tăng IgG4 huyết thanh. Hốc mắt là vị trí đầu tiên được báo cáo là tổn thương ngoài tụy, và bệnh Mikulicz liên quan đến IgG4 lần đầu tiên được mô tả vào năm 2004.

Ở nước ta, các khối u hốc mắt nguyên phát phổ biến nhất là các bệnh tăng sinh lympho, bao gồm u lympho ác tính, tăng sản lympho phản ứng, IgG4-ROD và viêm hốc mắt vô căn. Chỉ riêng các bệnh tăng sinh lympho đã chiếm 50-60% tổng số khối u hốc mắt. Người ta đã phát hiện ra rằng 17-60% các trường hợp được chẩn đoán là viêm hốc mắt vô căn thực chất là IgG4-ROD.

Không có sự khác biệt về giới tính trong IgG4-ROD, tuổi trung bình khoảng 55-60 tuổi, và các trường hợp dưới 20 tuổi rất hiếm.

Các vị trí xuất hiện của IgG4-ROD

• Tuyến lệ: 62-88%. Nhiều nhất.
• Mỡ hốc mắt: 28,6-40%.
• Cơ ngoại nhãn: 19-25%.
• Quanh dây thần kinh sinh ba: 9,5-39%.
• Mi mắt: 12%.
• Hệ thống ống lệ mũi: 1,5-9,5%.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

• Sưng mi mắt: Do phì đại tuyến lệ. Điển hình là không đau và tiến triển chậm. Thường đối xứng và kèm sưng tuyến nước bọt (bệnh Mikulicz).
• Lồi mắt: Do sưng các cơ ngoại nhãn và mô mềm hốc mắt.
• Song thị (nhìn đôi): Có thể gây lác mắt hạn chế liên quan đến tổn thương cơ ngoại nhãn. Cơ trực dưới thường bị ảnh hưởng nhất.
• Giảm thị lực và khiếm khuyết thị trường: Do bệnh thần kinh thị giác chèn ép.

Dấu hiệu lâm sàng (bác sĩ xác nhận khi khám)

• Phì đại tuyến lệ: Sưng mi mắt kèm biến dạng hình chữ S. MRI cho thấy phì đại tuyến lệ hai bên.
• Phì đại dây thần kinh sinh ba: Khối u quanh dây thần kinh trên ổ mắt và dưới ổ mắt.
• Phì đại cơ ngoại nhãn: Cần phân biệt với bệnh mắt do tuyến giáp.
• Tổn thương quanh thần kinh thị giác: Có thể gây bệnh thần kinh thị giác. Đã có báo cáo giảm thị lực do bệnh thần kinh thị giác ở các trường hợp có IgG4 huyết thanh cao 2090 mg/dL.

Tổn thương toàn thân gặp ở 68% bệnh nhân IgG4-ROD. Vị trí thường gặp nhất là tuyến nước bọt (43%), hạch bạch huyết (27%) và tuyến tụy (20%).

Q Làm thế nào để phân biệt IgG4-ROD và bệnh mắt do tuyến giáp?

A

Cả hai đều có thể biểu hiện phì đại cơ ngoại nhãn và lồi mắt. Để chẩn đoán phân biệt, cần đo nồng độ IgG4 huyết thanh, xét nghiệm chức năng tuyến giáp (T3, T4, TSH), kết quả MRI (tín hiệu T2 thấp trong IgG4-ROD) và sinh thiết mô. IgG4-ROD thường kèm phì đại tuyến lệ, trong khi bệnh mắt do tuyến giáp, phì đại cơ trực dưới và cơ trực trong chiếm ưu thế.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân của IgG4-ROD chưa rõ, nhưng được cho là có liên quan đến bất thường miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào.

• Bất thường tế bào B: Hiệu quả của rituximab (kháng CD20) cho thấy sự tham gia của tế bào B.
• Cytokine Th2: Tăng sản xuất IL-4, IL-5, IL-13 đã được báo cáo, kèm tăng bạch cầu ái toan và tăng IgE.
• Kích thích kháng nguyên: Đột biến soma ở tuyến lệ cho thấy đáp ứng miễn dịch tại chỗ.

Các yếu tố nguy cơ bao gồm nam giới cao tuổi (thể toàn thân), cơ địa dị ứng, hen suyễn, viêm mũi dị ứng. Bệnh nhân IgG4-ROD có thể có nguy cơ cao mắc u lympho không Hodgkin.

Bổ sung Chuyên môn

Đã có báo cáo về các trường hợp IgG4-ROD khởi phát sau nhiễm SARS-CoV-2 hoặc tiêm chủng, cho thấy rối loạn điều hòa miễn dịch có thể là yếu tố kích hoạt khởi phát bệnh²⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán IgG4-ROD sửa đổi năm 2023¹⁾

Đánh giá dựa trên ba mục sau.

1. Kết quả hình ảnh: Phì đại tuyến lệ, dây thần kinh sinh ba, cơ ngoại nhãn. Hoặc khối u/tổn thương dày ở mô mắt.
2. Kết quả mô bệnh học: Thâm nhiễm tế bào lympho tương bào rõ rệt. Tỷ lệ tế bào dương tính IgG4/IgG ≥40%, hoặc tế bào dương tính IgG4 >50/HPF¹⁾.
3. IgG4 huyết thanh: ≥135 mg/dL.

Được phân loại là ‘xác định’ nếu đáp ứng cả 3 tiêu chí, ‘gần như xác định’ nếu đáp ứng 1 và 2, và ‘nghi ngờ’ nếu đáp ứng 1 và 3¹⁾.

Chẩn đoán hình ảnh

• MRI: Tín hiệu đồng nhất trên T1, tín hiệu thấp trên T2. Ngấm thuốc đồng nhất với gadolinium.
• FDG-PET/CT: Hữu ích để phát hiện tổn thương xa và không triệu chứng.

Xét nghiệm lâm sàng

Nồng độ IgG4 huyết thanh là dấu ấn đáp ứng điều trị, nhưng 40% bệnh nhân IgG4-RD xác định có IgG4 huyết thanh bình thường. Tăng IgG4 cũng có thể gặp trong ung thư tụy, u lympho và viêm mạch liên quan ANCA, do đó độ đặc hiệu hạn chế.

Chẩn đoán phân biệt

Đặc biệt quan trọng là phân biệt với u lympho MALT. Trong u lympho MALT, nhuộm IgG4 thường âm tính, nhưng cũng có trường hợp dương tính. Xét nghiệm tái sắp xếp gen IgH hữu ích trong phân biệt.

Bệnh cần phân biệt	Điểm phân biệt
U lympho MALT	Xét nghiệm tái sắp xếp gen IgH
Hội chứng Sjögren	Kháng thể kháng Ro/La
Sarcoidosis	Nồng độ ACE, hình ảnh ngực
U hạt với viêm đa mạch	Huyết thanh ANCA
Bệnh mắt do tuyến giáp	Xét nghiệm chức năng tuyến giáp

5. Điều trị tiêu chuẩn

Trước khi điều trị, cần chẩn đoán mô học để loại trừ u ác tính.

Liệu pháp corticosteroid đường uống giảm dần (lựa chọn đầu tiên)

Prednisolone 0,6 mg/kg/ngày (hoặc 30 mg/ngày) trong 2-4 tuần như liều tấn công, sau đó giảm 10% mỗi 2 tuần. Duy trì liều 10 mg/ngày trong ít nhất 3 tháng.

Đáp ứng ban đầu rất tốt 89-100%, nhưng tỷ lệ tái phát trong và sau điều trị lên tới 70%. Duy trì liều 5 mg/ngày làm giảm tỷ lệ tái phát từ 92% xuống 23% trong 3 năm.

Liệu pháp corticosteroid xung

Chỉ định cho giảm thị lực hoặc khiếm khuyết thị trường nặng do bệnh thần kinh thị giác. Một đợt: Sol-Cortef 500 mg/ngày trong 3 ngày, dùng 1-3 đợt.

Rituximab

Rituximab (kháng thể kháng CD20) là thuốc điều chỉnh bệnh hiệu quả nhất với tỷ lệ đáp ứng 93% và tái phát 9%. Liều: truyền 1 g hai lần cách nhau 14 ngày. Không được bảo hiểm chi trả tại Nhật Bản.

Các thuốc ức chế miễn dịch khác

Methotrexate, azathioprine và mycophenolate mofetil được sử dụng nhưng bằng chứng còn hạn chế.

Sinh thiết phẫu thuật và giảm áp

Noda và cộng sự (2021) báo cáo đã thực hiện sinh thiết qua sọ và giảm áp thành bên hốc mắt cho một bệnh nhân IgG4-ROD với nhãn áp 31 mmHg và giảm thị lực, và thị lực cải thiện đáng kể sau 3 ngày phẫu thuật ⁴⁾. Nếu có triệu chứng đe dọa thị lực, giảm áp phẫu thuật trước khi dùng steroid cũng là một lựa chọn.

Lưu ý điều trị

Khi tổn thương khu trú ở tuyến lệ hoặc không mong muốn dùng toàn thân, có thể xem xét cắt bỏ tuyến lệ hoặc tiêm steroid tại chỗ. Tuy nhiên, nếu không điều trị tuyến lệ, có thể dẫn đến khô mắt suốt đời do tổn thương không hồi phục. Ở những trường hợp có nồng độ IgG4 >500 mg/dL, cần đặc biệt chú ý đến khả năng mắc bệnh toàn thân kèm theo.

Q Nếu tái phát sau điều trị steroid thì phải làm sao?

A

Tái phát thường xảy ra trong quá trình giảm liều (khi giảm prednisolone xuống dưới 10 mg/ngày) hoặc sau khi ngừng steroid. Quản lý tái phát bao gồm dùng lại steroid đường uống (trong 6-10 tuần) hoặc thêm thuốc điều chỉnh bệnh như rituximab. Rituximab có tỷ lệ tái phát thấp nhất là 9%.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Ba đặc điểm bệnh lý chính của IgG4-RD như sau:

1. Thâm nhiễm tế bào lympho tương bào dày đặc
2. Xơ hóa dạng storiform
3. Viêm tĩnh mạch tắc nghẽn

Nếu tìm thấy hai trong số các đặc điểm này (phổ biến nhất là kết hợp 1 và 2), chẩn đoán IgG4-RD được xác định. Trong IgG4-ROD, có tế bào lympho T và xơ hóa dạng storiform có thể không thấy ở tổn thương tuyến lệ.

Về mặt hóa mô miễn dịch, cần có ≥10 tế bào tương bào dương tính với IgG4/vi trường lớn (≥100 trong bệnh tuyến lệ) và tỷ lệ tế bào dương tính IgG4/IgG ≥40% ¹⁾.

Trung tâm của bệnh lý là bất thường tế bào B, trong đó sản xuất quá mức cytokine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) gây tăng IgG4 và IgE và tăng bạch cầu ái toan. Bằng chứng về đột biến soma ở tuyến lệ cho thấy sự hiện diện của đáp ứng kháng nguyên tại chỗ.

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc

Nội dung dưới đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về các phát triển y tế trong tương lai.

IgG4-ROD sau tiêm vắc-xin SARS-CoV-2

Zhang và cộng sự (2024) đã báo cáo các trường hợp mắc IgG4-ROD sau tiêm vắc-xin SARS-CoV-2. Trong tổng quan y văn, 9 trường hợp đã được thu thập, trong đó 5 trường hợp sau tiêm vắc-xin và 4 trường hợp sau nhiễm bệnh ²⁾. Có gợi ý rằng rối loạn điều hòa miễn dịch có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của IgG4-RD.

Kết hợp với hội chứng SAPHO

Liu và cộng sự (2025) đã báo cáo một trường hợp hội chứng SAPHO kết hợp với IgG4-ROD. Đã được đề xuất rằng điều hòa con đường TNF-α có thể hữu ích trong điều trị cả hai bệnh ³⁾.

Giải áp hốc mắt qua đường xuyên sọ

Noda và cộng sự (2021) đã thực hiện sinh thiết xuyên sọ qua mỏm chân bướm và giải áp hốc mắt ngoài cho một nam giới 63 tuổi có nồng độ IgG4 huyết thanh 1.255 mg/dL. Ba ngày sau phẫu thuật, thị lực cải thiện từ 0,7 LogMAR xuống -0,1 LogMAR, và nhãn áp trở về bình thường từ 31 mmHg xuống 15 mmHg ⁴⁾. Đây được coi là một lựa chọn phẫu thuật mới cho các trường hợp có nguy cơ cao với liệu pháp steroid.

Tiêu chuẩn chẩn đoán sửa đổi năm 2023

Takahira và cộng sự (2023) đã sửa đổi tiêu chuẩn chẩn đoán cho IgG4-ROD, đưa ra hệ thống phân loại thành xác định, gần như xác định và nghi ngờ dựa trên ba trục: kết quả hình ảnh, kết quả mô bệnh học và nồng độ IgG4 huyết thanh ¹⁾. Đối với tổn thương tuyến lệ, tiêu chuẩn nghiêm ngặt được áp dụng yêu cầu 100 tế bào IgG4 dương tính/HPF trở lên.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.