Bệnh mắt liên quan đến IgG4 (như bệnh Mikulicz)

Những điểm chính của bệnh này

• Bệnh mắt liên quan đến IgG4 (IgG4-ROD) là biểu hiện ở mắt của một bệnh toàn thân với các tổn thương viêm xơ giàu tương bào dương tính với IgG4 trong hốc mắt.
• Khái niệm này được thiết lập vào năm 2001 như viêm tụy tự miễn, và báo cáo đầu tiên về bệnh Mikulicz liên quan đến IgG4 trong nhãn khoa là vào năm 2004.
• Sưng tuyến lệ không đau là phổ biến nhất; trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 378 trường hợp, tổn thương tuyến lệ chiếm 86% ¹⁾.
• 17-60% các trường hợp viêm hốc mắt vô căn (IOI) đã được phân loại lại thành IgG4-ROD.
• Chẩn đoán xác định đòi hỏi bằng chứng mô học về tương bào dương tính với IgG4, và việc phân biệt với u lympho MALT đặc biệt quan trọng.
• Liệu pháp đầu tay là giảm dần prednisolone 0,6 mg/kg/ngày, nhưng tỷ lệ tái phát lên tới 70%.
• Rituximab là thuốc điều chỉnh bệnh hiệu quả nhất với tỷ lệ đáp ứng 93% và tỷ lệ tái phát 9% (không được bảo hiểm chi trả tại Nhật Bản).
• Attention I (chú ý đến bệnh thần kinh thị giác) và Attention II (u lympho không phải MALT) đã được thêm vào tiêu chuẩn chẩn đoán sửa đổi năm 2023 ¹⁾.
• IgG4-RD toàn thân kết hợp được ghi nhận trong 68% trường hợp, cần sự hợp tác đa chuyên khoa.

1. Bệnh mắt liên quan đến IgG4 là gì?

Bệnh mắt liên quan đến IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) là một bệnh không rõ nguyên nhân, đặc trưng bởi tăng IgG4 huyết thanh và thâm nhiễm tế bào plasma dương tính với IgG4 vào hốc mắt, gây khối u và dày mô. Bệnh được phân loại là một dạng khu trú ở hốc mắt của bệnh liên quan đến IgG4 toàn thân (IgG4-RD).

IgG4-RD là bệnh trong đó các tế bào plasma sản xuất IgG4, một trong các globulin miễn dịch trong huyết thanh, thâm nhiễm vào nhiều cơ quan khác nhau trên cơ thể, gây hình thành khối u và dày mô. Khái niệm này được thiết lập lần đầu vào năm 2001 như là nguyên nhân của viêm tụy tự miễn. Trong lĩnh vực nhãn khoa, bệnh Mikulicz liên quan đến IgG4 được báo cáo lần đầu vào năm 2004, và sau đó khái niệm bệnh liên quan đến IgG4 đã lan rộng trong nhãn khoa. Tiêu chuẩn chẩn đoán được thiết lập lần đầu vào năm 2014 ¹⁾ và được sửa đổi vào năm 2023 ¹⁾.

Tại Nhật Bản, các khối u hốc mắt nguyên phát phổ biến nhất là các bệnh tăng sinh lympho, bao gồm u lympho ác tính, tăng sản lympho phản ứng, IgG4-ROD và viêm hốc mắt vô căn (IOI). Chỉ riêng các bệnh tăng sinh lympho đã chiếm 50-60% tổng số khối u hốc mắt. Người ta thấy rằng 17-60% các trường hợp được chẩn đoán là viêm hốc mắt vô căn thực chất là IgG4-ROD. Nhiều trường hợp bệnh Mikulicz cũ và viêm hốc mắt đặc hiệu đã được phân loại lại thành bệnh này.

IgG4-ROD không có khác biệt về giới tính, tuổi trung bình khoảng 55-60 tuổi, và các trường hợp dưới 20 tuổi rất hiếm.

Vị trí xuất hiện của IgG4-ROD

Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 378 trường hợp, phân bố vị trí xuất hiện như sau ¹⁾:

Vị trí xuất hiện	Tần suất
Tuyến lệ	62-88% (86% trong nghiên cứu 378 trường hợp)
Mỡ hốc mắt	28,6-40%
Cơ ngoại nhãn	19-25% (21% trong nghiên cứu 378 trường hợp)
Quanh dây thần kinh sinh ba	9,5–39% (20% trong nghiên cứu 378 ca)
Mi mắt	12%
Hệ thống ống lệ mũi	1,5–9,5%

Trong cùng nghiên cứu, các triệu chứng chủ quan bao gồm khô mắt 22%, song thị 20%, giảm thị lực 8%, và khiếm khuyết thị trường 5% ¹⁾.

IgG4 huyết thanh bình thường dưới 135 mg/dL, và đặc trưng bởi ba tổn thương chính (sưng tuyến lệ, khối u quanh dây thần kinh sinh ba, và sưng cơ ngoại nhãn). Các tổn thương hốc mắt khác bao gồm sưng mỡ hốc mắt, khối u quanh dây thần kinh thị giác và mạch máu, và tổn thương dưới da mi, kết mạc, túi lệ và củng mạc.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

MRI phì đại tuyến lệ hai bên trong bệnh mắt liên quan đến IgG4: dịch chuyển cơ ngoại nhãn và nhãn cầu do tuyến lệ phì đại

Ibrahim U, Saqib A, Nalluri N, et al. IgG4-related Disease Presenting as a Pancreatic Mass and Bilateral Lacrimal Gland Swelling. Cureus. 2017;9(2):e1054. Figure 3. PMCID: PMC5364085. DOI: 10.7759/cureus.1054. License: CC BY 4.0.

MRI hốc mắt cho thấy tuyến lệ hai bên phì đại rõ rệt với sự dịch chuyển của cơ ngoại nhãn và nhãn cầu. Điều này tương ứng với phì đại tuyến lệ (tổn thương IgG4-ROD phổ biến nhất, 86%) được thảo luận trong phần “2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng chủ quan

• Sưng mi mắt: do phì đại tuyến lệ. Thường không đau và tiến triển chậm. Thường đối xứng, và khi kèm sưng tuyến nước bọt, được phân loại là bệnh Mikulicz.
• Lồi mắt: do sưng cơ ngoại nhãn và mô mềm hốc mắt.
• Song thị: có thể gây lác hạn chế do tổn thương cơ ngoại nhãn. Cơ trực dưới thường bị ảnh hưởng nhiều nhất.
• Giảm thị lực và rối loạn thị trường: Do bệnh thần kinh thị giác do chèn ép. Trong nghiên cứu 378 ca, giảm thị lực gặp ở 8% và rối loạn thị trường ở 5%¹⁾.
• Khô mắt: Gặp ở 22% trong nghiên cứu 378 ca. Tuy nhiên, do sự phá hủy mô tuyến lệ có giới hạn, thường ít nghiêm trọng hơn hội chứng Sjögren.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

• Phì đại tuyến lệ: Sưng mí mắt kèm biến dạng hình chữ S. Trên MRI, phì đại tuyến lệ hai bên là phổ biến nhất.
• Phì đại dây thần kinh sinh ba: Khối u quanh dây thần kinh trên ổ mắt và dưới ổ mắt. Đây là dấu hiệu đặc trưng của IgG4-ROD và là điểm phân biệt với bệnh mắt do tuyến giáp.
• Phì đại cơ ngoại nhãn: Cần phân biệt với bệnh mắt do tuyến giáp.
• Tổn thương quanh dây thần kinh thị giác: Có thể gây bệnh thần kinh thị giác. Cần đặc biệt chú ý ở những trường hợp có nồng độ IgG4 >500 mg/dL.
• Hình ảnh MRI: Đồng tín hiệu trên T1, giảm tín hiệu trên T2, và ngấm thuốc đồng nhất với gadolinium.

Tổn thương toàn thân gặp ở 68% bệnh nhân IgG4-ROD. Vị trí phối hợp phổ biến nhất là tuyến nước bọt (43%), hạch bạch huyết (27%) và tụy (20%).

Q Làm thế nào để phân biệt IgG4-ROD và bệnh mắt do tuyến giáp?

A

Cả hai đều có thể biểu hiện phì đại cơ ngoại nhãn và lồi mắt. Để phân biệt, cần xét nghiệm nồng độ IgG4 huyết thanh, chức năng tuyến giáp (T3, T4, TSH), hình ảnh MRI (trong IgG4-ROD, giảm tín hiệu T2 và phì đại dây thần kinh sinh ba thường gặp hơn) và sinh thiết mô. IgG4-ROD thường kèm phì đại tuyến lệ, trong khi bệnh mắt do tuyến giáp ưu thế phì đại cơ thẳng dưới và cơ thẳng trong.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân của IgG4-ROD chưa rõ, nhưng được cho là liên quan đến bất thường miễn dịch dịch thể và tế bào.

• Bất thường tế bào B: Hiệu quả của rituximab (kháng CD20) cho thấy mạnh mẽ sự tham gia của tế bào B.
• Cytokine Th2: Tăng sản xuất IL-4, IL-5, IL-13 đã được báo cáo, kèm tăng bạch cầu ái toan và tăng IgE.
• Kích thích kháng nguyên: Sự đột biến soma ở tuyến lệ cho thấy đáp ứng miễn dịch tại chỗ.

Các yếu tố nguy cơ bao gồm nam giới cao tuổi (thể toàn thân), cơ địa dị ứng, hen suyễn, viêm mũi dị ứng. Bệnh nhân IgG4-ROD có thể có nguy cơ cao mắc u lympho không Hodgkin, và trong Tiêu chuẩn sửa đổi năm 2023 (Attention II), cũng cảnh báo về u lympho nang và u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) ngoài MALT ¹⁾.

Bổ sung chuyên môn

Có báo cáo ca bệnh về sự phát triển IgG4-ROD sau nhiễm SARS-CoV-2 hoặc sau tiêm chủng. Tuy nhiên, đây là các báo cáo ca đơn lẻ hoặc ít, và mối quan hệ nhân quả chưa được thiết lập ²⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán IgG4-ROD sửa đổi năm 2023 ¹⁾

Đánh giá dựa trên ba mục sau.

Mục	Nội dung
① Hình ảnh học	Phì đại tuyến lệ, phì đại dây thần kinh sinh ba, phì đại cơ ngoài nhãn cầu, cùng với các khối u, phì đại hoặc tổn thương dày ở các mô mắt khác nhau
② Mô bệnh học	Thâm nhiễm tương bào lympho rõ rệt. Tỷ lệ tế bào dương tính IgG4 / tế bào dương tính IgG ≥ 40%, hoặc số lượng tế bào dương tính IgG4 ≥ 50 / HPF (×400). Thường thấy trung tâm mầm
③ IgG4 huyết thanh	Trên 135 mg/dL

• Xác định: đáp ứng cả ba mục ①②③
• Gần như chắc chắn: đáp ứng hai mục ①②
• Nghi ngờ: đáp ứng hai mục ①③

Lưu ý được bổ sung trong bản sửa đổi năm 2023¹⁾:

• Lưu ý I: Chú ý đến giảm thị lực và khiếm khuyết thị trường do bệnh thần kinh thị giác. Viêm màng cứng dày (hypertrophic pachymeningitis) cũng có thể gây bệnh thần kinh thị giác.
• Lưu ý II: Không chỉ u lympho MALT, mà còn u lympho nang và u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) có thể phát sinh trên nền IgG4-ROD.

Xét nghiệm hình ảnh

• MRI: Tín hiệu đồng nhất trên T1, tín hiệu thấp trên T2, và ngấm thuốc đồng nhất với gadolinium.
• FDG-PET/CT: Hữu ích để phát hiện các tổn thương xa và không triệu chứng.

Lưu ý về xét nghiệm lâm sàng

Nồng độ IgG4 huyết thanh là dấu ấn đáp ứng điều trị. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng 40% bệnh nhân IgG4-RD xác định có nồng độ IgG4 huyết thanh bình thường. Ngoài ra, tăng IgG4 cũng có thể gặp trong ung thư tụy, u lympho và viêm mạch liên quan ANCA, do đó độ đặc hiệu bị hạn chế.

Các xét nghiệm bắt buộc là đo nồng độ IgG4 huyết thanh, chẩn đoán hình ảnh (MRI có cản từ, CT), sinh thiết và xét nghiệm mô bệnh học (bao gồm hóa mô miễn dịch).

Chẩn đoán phân biệt

Đặc biệt quan trọng là phân biệt với u lympho MALT. Trong u lympho MALT, nhuộm IgG4 thường âm tính, nhưng có trường hợp dương tính. Xét nghiệm sự hiện diện của tái sắp xếp gen IgH trên mẫu sinh thiết hữu ích cho phân biệt.

Bệnh cần phân biệt	Điểm phân biệt
U lympho MALT	Xét nghiệm tái sắp xếp gen IgH. Có thể dương tính với nhuộm IgG4, cần thận trọng
U lympho nang / DLBCL	Cảnh báo trong Tiêu chí sửa đổi năm 2023 Attention II 1)
Hội chứng Sjögren	Kháng thể kháng Ro/La. Teo tuyến lệ và tuyến nước bọt chiếm ưu thế
Sarcoidosis	Nồng độ ACE, hình ảnh ngực, u hạt không bã đậu tế bào biểu mô
Viêm hạt với viêm đa mạch	Huyết thanh ANCA
Bệnh mắt do tuyến giáp	Xét nghiệm chức năng tuyến giáp (T3, T4, TSH). Không phì đại dây thần kinh sinh ba
Viêm hốc mắt vô căn (IOI)	Phân loại lại bằng nhuộm IgG4. 17-60% IOI là IgG4-ROD
Nhiễm khuẩn hoặc nấm	Khởi phát cấp tính, đau, sốt

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Chẩn đoán mô học là cần thiết để loại trừ khối u ác tính trước khi điều trị. Có thể không cần điều trị nếu tổn thương chỉ ở mắt hoặc không có tổn thương cơ quan nào khác ngoài tuyến nước bọt. Tuy nhiên, điều trị là chỉ định tuyệt đối trong trường hợp suy giảm chức năng thị giác như giảm thị lực hoặc thu hẹp thị trường, ngoài mục đích cải thiện thẩm mỹ.

Liệu pháp corticosteroid đường uống giảm dần (lựa chọn đầu tiên)

Bắt đầu với prednisolone 30 mg/ngày (0,6 mg/kg/ngày), giảm 10% mỗi 2 tuần. Duy trì liều 10 mg/ngày trong ít nhất 3 tháng.

Đáp ứng ban đầu rất tốt, 89–100%, nhưng tỷ lệ tái phát trong và sau điều trị lên tới 70%. Đã có báo cáo rằng tiếp tục liều duy trì 5 mg/ngày làm giảm tỷ lệ tái phát trong 3 năm từ 92% xuống 23%.

Liệu pháp xung corticosteroid (trường hợp bệnh thần kinh thị giác)

Chỉ định cho trường hợp giảm thị lực hoặc khiếm khuyết thị trường đáng kể do bệnh thần kinh thị giác. Một đợt bao gồm truyền tĩnh mạch Sol-Cortef 500 mg mỗi ngày một lần trong 3 ngày, thực hiện 1–3 đợt. Trong một đánh giá 44 trường hợp bệnh thần kinh thị giác, thị lực cải thiện ở hầu hết các trường hợp với corticosteroid, rituximab hoặc phẫu thuật giải áp, nhưng các trường hợp nặng với nhận thức ánh sáng kém có phục hồi kém ¹⁾.

Rituximab (không được bảo hiểm y tế Nhật Bản chi trả)

Rituximab (kháng thể kháng CD20) là thuốc điều chỉnh bệnh hiệu quả nhất với tỷ lệ đáp ứng 93% và tỷ lệ tái phát 9%. Khuyến cáo dùng hai liều 1 g truyền tĩnh mạch cách nhau 14 ngày. Không được bảo hiểm y tế Nhật Bản chi trả, việc sử dụng được xem xét dựa trên kinh nghiệm nước ngoài.

Các thuốc ức chế miễn dịch khác

Trong trường hợp kháng corticosteroid hoặc tái phát, các thuốc ức chế miễn dịch như methotrexate, azathioprine hoặc mycophenolate mofetil được sử dụng, nhưng bằng chứng còn hạn chế.

Nếu tổn thương khu trú ở tuyến lệ hoặc không mong muốn dùng toàn thân, có thể xem xét cắt bỏ tuyến lệ hoặc tiêm corticosteroid tại chỗ.

Lưu ý về điều trị

Trong trường hợp nồng độ IgG4 huyết thanh >500 mg/dL, cần đặc biệt chú ý đến tổn thương toàn thân kèm theo hoặc suy giảm chức năng thị giác do tổn thương mắt. Nếu tổn thương tuyến lệ không được điều trị, có thể dẫn đến khô mắt suốt đời do tổn thương không hồi phục.

Q Làm gì nếu tái phát sau điều trị corticosteroid?

A

Tái phát thường xảy ra trong quá trình giảm dần liều (khi giảm prednisolone xuống dưới 10 mg/ngày) hoặc sau khi ngừng steroid. Quản lý tái phát bao gồm dùng lại steroid đường uống (trong 6–10 tuần) hoặc thêm thuốc điều chỉnh bệnh như rituximab. Rituximab có tỷ lệ tái phát thấp nhất là 9%. Duy trì liều 5 mg/ngày trong thời gian dài có thể giảm tỷ lệ tái phát 3 năm từ 92% xuống 23%, do đó kế hoạch quản lý dài hạn rất quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế khởi phát chi tiết

Ba đặc điểm bệnh lý chính của IgG4-RD như sau:

1. Thâm nhiễm tương bào lympho dày đặc
2. Xơ hóa dạng storiform (dạng chiếu)
3. Viêm tĩnh mạch tắc nghẽn

Nếu tìm thấy hai trong số các đặc điểm này (phổ biến nhất là kết hợp 1 và 2), chẩn đoán IgG4-RD được đưa ra. Trong IgG4-ROD, có sự hiện diện của tế bào lympho T, và xơ hóa dạng storiform có thể không thấy trong tổn thương tuyến lệ.

Trong hóa mô miễn dịch, tiêu chí là tỷ lệ tế bào tương bào dương tính với IgG4 trên tế bào tương bào dương tính với IgG ≥ 40%, hoặc ≥ 50 tế bào dương tính với IgG4 trên mỗi vi trường lớn (HPF) (×400). Trong bệnh tuyến lệ, áp dụng tiêu chí nghiêm ngặt hơn yêu cầu ≥ 100 tế bào dương tính với IgG4/HPF¹⁾.

Trung tâm của sinh lý bệnh là bất thường tế bào B, và hiệu quả của rituximab ủng hộ sự tham gia này. Sản xuất quá mức cytokine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) gây tăng IgG4 và IgE và tăng bạch cầu ái toan. Bằng chứng về đột biến soma quá mức ở tuyến lệ cho thấy sự hiện diện của đáp ứng kháng nguyên tại chỗ.

Trong bệnh Mikulicz liên quan đến IgG4, đặc trưng là sưng to đối xứng tuyến lệ và tuyến nước bọt. Do sự phá hủy mô tuyến lệ hạn chế, triệu chứng khô mắt thường không đáng kể, khác với hội chứng Sjögren. Đáp ứng với điều trị steroid nhìn chung tốt, nhưng tái phát trong quá trình giảm liều là vấn đề. Trong trường hợp có bệnh thần kinh thị giác nặng, có thể mù lòa, và tiên lượng thị lực có thể xấu hơn u lympho quỹ đạo độ thấp.

7. Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai

Dành cho bệnh nhân: Hãy đọc kỹ

Nội dung sau đây vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc ở mức báo cáo ca bệnh, không phải là điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Xây dựng Tiêu chuẩn Chẩn đoán Sửa đổi năm 2023 và Bối cảnh¹⁾

Takahira và cộng sự (2024) ¹⁾ đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán sửa đổi dựa trên nghiên cứu đa trung tâm của Nhóm Nghiên cứu Bệnh Khó chữa thuộc Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi, bổ sung Chú ý I (cảnh báo về bệnh thần kinh thị giác) và Chú ý II (cảnh báo về u lympho không phải MALT) vào tiêu chuẩn năm 2014. Nghiên cứu dựa trên 378 ca từ nghiên cứu đa trung tâm (tuyến lệ 86%, cơ ngoại nhãn 21%, dây thần kinh sinh ba 20%) và tổng quan 44 ca bệnh thần kinh thị giác (tuổi 17–86, trung vị 61, tỷ lệ nam:nữ 30:14, IgG4 huyết thanh trung vị 355 mg/dL). Trong tổng quan 44 ca bệnh thần kinh thị giác, nhiều bệnh nhân phục hồi thị lực bằng steroid, rituximab và phẫu thuật giải áp, nhưng các ca nặng có cảm nhận ánh sáng kém thì phục hồi kém.

IgG4-ROD sau tiêm vắc-xin SARS-CoV-2²⁾

Zhang và cộng sự (2024) đã báo cáo một trường hợp IgG4-ROD khởi phát sau tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 và tổng quan y văn để tập hợp một số ca sau nhiễm và sau tiêm. Trong đó, 5 ca xảy ra sau tiêm và 4 ca sau nhiễm. Tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả chưa được xác lập, và sự tham gia của rối loạn điều hòa miễn dịch vẫn ở giai đoạn giả thuyết²⁾.

Đồng mắc với hội chứng SAPHO³⁾

Liu và cộng sự (2025) đã báo cáo một trường hợp đơn lẻ IgG4-ROD kết hợp với hội chứng SAPHO. Vai trò của con đường TNF-α vẫn ở giai đoạn giả thuyết và chưa được xác định là mục tiêu điều trị cho cả hai bệnh. Đồng mắc hai bệnh hiếm gặp nhưng có thể dẫn đến diễn tiến khó trị³⁾.

Giải áp hốc mắt qua đường xuyên sọ⁴⁾

Noda và cộng sự (2021) đã thực hiện sinh thiết xuyên sọ qua mỏm chân bướm và giải áp thành bên hốc mắt cho một nam giới 63 tuổi có IgG4 huyết thanh 1.255 mg/dL. Ba ngày sau phẫu thuật, thị lực cải thiện từ 0,7 LogMAR xuống -0,1 LogMAR, và nhãn áp bình thường hóa từ 31 mmHg xuống 15 mmHg. Đây được coi là lựa chọn phẫu thuật cho các trường hợp có nguy cơ cao với liệu pháp steroid hoặc cần cải thiện nhanh chức năng thị giác.⁴⁾

8. Tài liệu tham khảo

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.