IgG4 관련 안질환 (미쿨리츠병 등)

IgG4 관련 안질환(IgG4-ROD)은 IgG4 양성 형질세포가 풍부한 섬유염증성 병변이 안와에 발생하는 전신 질환의 안 증상입니다.
2001년 자가면역 췌장염으로 개념이 확립되었고, 2004년 안과 영역에서 IgG4 관련 Mikulicz 병이 처음 보고되었습니다.
눈물샘의 무통성 종창이 가장 흔하며, 378례 다기관 연구에서 눈물샘 병변이 86%를 차지했습니다 ¹⁾.
특발성 안와 염증(IOI)의 17~60%가 IgG4-ROD로 재분류된 질환 개념입니다.
확진을 위해서는 IgG4 양성 형질세포의 조직학적 증명이 필수이며, MALT 림프종과의 감별이 특히 중요합니다.
1차 치료는 프레드니솔론 0.6 mg/kg/일의 점감 요법이지만, 재발률은 최대 70%로 높습니다.
리툭시맙은 반응률 93%, 재발률 9%로 가장 효과적인 질환 조절 약물입니다(일본에서 보험 적용 외).
2023년 개정 진단 기준에서 주의 I(시신경병증에 대한 주의)과 주의 II(MALT 이외의 림프종)가 추가되었습니다 ¹⁾.
전신성 IgG4-RD의 동반 발생이 68%에서 확인되어, 다과 협진이 필요합니다.

1. IgG4 관련 안질환이란?

IgG4 관련 안질환(IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD)은 혈청 IgG4가 상승하고 IgG4 양성 형질세포가 안와에 침윤하여 종괴 및 조직 비후를 일으키는 원인 불명의 질환입니다. 전신성 IgG4 관련 질환(IgG4-RD)의 안와 국소형으로 분류됩니다.

IgG4-RD는 혈청 면역글로불린 중 하나인 IgG4를 생성하는 형질세포가 전신 여러 장기에 침윤하여 종괴 형성 및 조직 비후를 일으키는 질환입니다. 이 개념은 2001년 자가면역 췌장염의 병인으로 확립되었습니다. 안과 영역에서는 2004년 IgG4 관련 Mikulicz병(미쿨리츠병)이 처음 보고되었고, 이후 IgG4 관련 질환의 개념이 안과 영역으로 확산되었습니다. 진단 기준은 2014년에 처음 확립되었고¹⁾, 2023년에 개정되었습니다¹⁾.

일본에서 원발성 안와 종양 중 가장 흔한 것은 림프증식성 질환으로, 악성 림프종, 반응성 림프과형성, IgG4-ROD, 특발성 안와 염증(IOI)이 포함됩니다. 림프증식성 질환만으로 안와 종양 전체의 50-60%를 차지합니다. 특발성 안와 염증으로 진단된 증례의 17-60%가 IgG4-ROD였음이 밝혀졌습니다. 이전의 Mikulicz병 및 특이적 안와 염증의 대부분이 이 질환으로 재분류되었습니다.

IgG4-ROD는 성별 차이가 없으며, 평균 연령은 약 55-60세이고, 20세 미만의 증례는 드뭅니다.

IgG4-ROD의 발생 부위

378예 다기관 연구에서 발생 부위의 분포는 다음과 같았습니다¹⁾:

발생 부위	빈도
눈물샘	62-88% (378예 연구에서 86%)
안와 지방	28.6-40%
바깥눈근육	19-25% (378예 연구에서 21%)
삼차신경 주위	9.5~39%(378명 연구에서 20%)
눈꺼풀	12%
비루관계	1.5~9.5%

같은 연구에서 자각 증상은 안구건조증 22%, 복시 20%, 시력 저하 8%, 시야 장애 5%였습니다¹⁾.

혈청 IgG4는 정상치가 135 mg/dL 미만으로 간주되며, 세 가지 주요 병변(눈물샘 종창, 삼차신경 주위 종괴, 외안근 종창)을 특징으로 합니다. 기타 안와 병변으로는 안와 지방 종창, 시신경 및 혈관 주위 종괴, 눈꺼풀 피하·결막·눈물주머니·공막의 병변도 나타납니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

IgG4 관련 안질환에서 양측 눈물샘 비대의 MRI: 비대된 눈물샘에 의한 외안근 및 안구 변위

Ibrahim U, Saqib A, Nalluri N, et al. IgG4-related Disease Presenting as a Pancreatic Mass and Bilateral Lacrimal Gland Swelling. Cureus. 2017;9(2):e1054. Figure 3. PMCID: PMC5364085. DOI: 10.7759/cureus.1054. License: CC BY 4.0.

안와 MRI에서 양측 눈물샘이 현저히 비대되고 외안근 및 안구의 변위가 관찰됩니다. 이는 본문 “2. 주요 증상과 임상 소견” 항목에서 다루는 눈물샘 비대(IgG4-ROD의 가장 흔한 병변, 86%)에 해당합니다.

자각 증상

눈꺼풀 종창: 눈물샘 비대에 의함. 전형적으로 무통성이며 서서히 진행합니다. 종종 대칭적이며, 타액선 종창을 동반하는 경우 Mikulicz병으로 분류됩니다.
안구 돌출: 외안근이나 안와 연부 조직의 종창에 의함.
복시: 외안근 병변에 의해 구속성 사시가 발생할 수 있습니다. 하직근이 가장 빈번하게 침범됩니다.
시력 저하 및 시야 장애: 압박성 시신경병증으로 인함. 378명 연구에서 시력 저하 8%, 시야 장애 5%에서 확인됨¹⁾.
안구건조증: 378명 연구에서 22%에서 확인됨. 그러나 눈물샘 조직 파괴가 제한적이어서 쇼그렌 증후군보다 심하지 않은 경우가 많음.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

눈물샘 비대: S자형 변형을 동반한 눈꺼풀 부종. MRI에서는 양측성 눈물샘 비대가 가장 흔함.
삼차신경 비대: 눈확위 및 눈확아래 신경 주변 종괴. IgG4-ROD의 특징적 소견이며 갑상샘눈병증과의 감별점이 됨.
바깥눈근육 비대: 갑상샘눈병증과의 감별이 필요함.
시신경 주위 병변: 시신경병증을 동반할 수 있음. IgG4 값이 500mg/dL를 초과하는 고값 예에서는 특히 주의를 요함.
MRI 소견: T1 강조 영상에서 등신호, T2 강조 영상에서 저신호, 가돌리늄으로 균일하게 조영 증강됨.

전신 병변은 IgG4-ROD 환자의 68%에서 확인됨. 가장 흔한 동반 부위는 침샘(43%), 림프절(27%), 췌장(20%)임.

Q IgG4-ROD와 갑상샘눈병증은 어떻게 감별하는가?

둘 다 바깥눈근육 비대와 눈돌출을 보일 수 있음. 감별에는 혈청 IgG4 값, 갑상샘 기능 검사(T3, T4, TSH), MRI 소견(IgG4-ROD에서는 T2 저신호, 삼차신경 비대를 동반하기 쉬움), 및 조직 생검이 중요함. IgG4-ROD는 눈물샘 비대를 동반하기 쉽고, 갑상샘눈병증에서는 아래곧은근 및 안쪽곧은근의 비대가 우세함.

3. 원인 및 위험 요인

IgG4-ROD의 병인은 알려져 있지 않으나, 체액 면역 및 세포 면역의 이상이 관여하는 것으로 생각됨.

B세포 이상: 리툭시맙(항CD20)의 유효성으로 B세포의 관여가 강력히 시사됨.
Th2 사이토카인: IL-4, IL-5, IL-13의 생성 증가가 보고되었으며, 호산구 증가 및 IgE 상승을 동반함.
항원 자극: 눈물샘의 체세포 초돌연변이가 국소 면역 반응을 시사합니다.

위험 인자로는 고령 남성(전신형), 아토피 소인, 천식, 알레르기 비염과의 연관성이 보고되었습니다. IgG4-ROD 환자는 비호지킨 림프종 위험이 높을 수 있으며, 2023년 개정 기준의 Attention II에서는 MALT 외의 여포성 림프종 및 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에 대해서도 주의를 환기하고 있습니다¹⁾.

4. 진단 및 검사 방법

2023년 개정 IgG4-ROD 진단 기준¹⁾

다음 세 가지 항목으로 판정합니다.

항목	내용
① 영상 소견	눈물샘 비대, 삼차신경 비대, 외안근 비대 외에도 다양한 안조직에 종괴, 비대, 비후성 병변이 관찰됨
② 병리조직학적 소견	현저한 림프형질세포 침윤. IgG4 양성/IgG 양성 세포 비율 ≥40%, 또는 IgG4 양성 세포 수 ≥50/HPF(×400). 종종 배중심이 관찰됨.
③ 혈청 IgG4	135mg/dL 초과

확진: ①②③ 3개 항목 모두 충족
고도 의심: ①② 2개 항목 충족
의심: ①③ 2개 항목 충족

2023년 개정판에서 추가된 주의사항¹⁾:

주의 I: 시신경병증으로 인한 시력 저하 및 시야 장애에 주의한다. 비후성 경막염도 시신경병증의 원인이 될 수 있다.
주의 II: MALT 림프종뿐만 아니라 여포성 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)도 IgG4-ROD의 배경에서 발생할 수 있다.

영상 검사

MRI: T1 강조 영상에서 등신호, T2 강조 영상에서 저신호, 가돌리늄 조영제로 균일하게 조영 증강된다.
FDG-PET/CT: 원격 및 무증상 병변 검출에 유용하다.

임상 검사 시 주의사항

혈청 IgG4 수치는 치료 반응의 지표이다. 그러나 확진 IgG4-RD 환자의 40%는 혈청 IgG4가 정상이라는 점에 유의해야 한다. 또한 IgG4 수치 상승은 췌장암, 림프종, ANCA 관련 혈관염에서도 나타날 수 있으므로 특이도는 제한적이다.

필수 검사는 혈청 IgG4 측정, 영상 진단(조영 MRI/CT), 생검 및 병리조직학적 검사(면역조직화학 포함)이다.

감별 진단

특히 MALT 림프종과의 감별이 중요하다. MALT 림프종은 일반적으로 IgG4 염색이 음성이지만 양성인 예도 있다. 생검 검체를 이용한 IgH 유전자 재배열 유무를 확인하는 것이 감별에 유용하다.

감별 질환	감별 포인트
MALT 림프종	IgH 유전자 재배열 검사. IgG4 염색 양성일 수도 있으므로 주의 필요.
여포성 림프종/DLBCL	2023년 개정 기준 Attention II에서 주의 환기 ¹⁾
쇼그렌 증후군	항Ro/La 항체. 눈물샘 및 침샘 위축이 우세.
유육종증	ACE 수치, 흉부 영상, 비건락성 상피세포 육아종.
다발혈관염성 육아종증	ANCA 혈청학.
갑상선 안병증	갑상선 기능 검사(T3, T4, TSH). 삼차신경 비대 없음.
특발성 안와 염증(IOI)	IgG4 염색으로 재분류. IOI의 17-60%가 IgG4-ROD.
세균 또는 진균 감염	급성 발병, 통증, 발열.

5. 표준 치료법

치료 전에 악성 종양을 배제하기 위한 조직 진단이 필수적입니다. 안구 병변만 있거나 침샘 이외의 장기 병변이 없는 경우 반드시 치료가 필요하지 않을 수도 있습니다. 그러나 미용적 개선 목적 외에도 시력 저하, 시야 협착 등의 시기능 장애가 있는 경우 치료의 절대적 적응증이 됩니다.

스테로이드 경구 감량 요법 (1차 선택)

프레드니솔론 30mg/일 (0.6mg/kg/일)로 시작하여 2주마다 10%씩 감량합니다. 유지 용량 10mg/일을 최소 3개월간 지속합니다.

초기 반응은 89~100%로 매우 우수하지만, 치료 중 및 치료 후 재발률은 최대 70%에 이릅니다. 유지 용량 5mg/일을 지속하면 3년 재발률이 92%에서 23%로 감소하는 것으로 보고되었습니다.

스테로이드 펄스 요법 (시신경 병증 사례)

시신경 병증으로 인한 시력 저하 및 시야 결손이 심각한 경우에 적용합니다. Solu-Cortef 500mg을 1일 1회 3일간 정맥 주입하는 것을 1쿨로 하여 1~3쿨 투여합니다. 44례의 시신경 병증 리뷰에서 대부분의 증례에서 스테로이드, 리툭시맙, 감압술로 시력이 회복되었으나, 광각 이하의 중증 사례에서는 회복이 불량했습니다¹⁾.

리툭시맙 (일본 보험 비적용)

리툭시맙 (항CD20 항체)은 반응률 93%, 재발률 9%로 가장 효과적인 질병 조절 약물입니다. 14일 간격으로 2회 1g 정맥 주입이 권장됩니다. 일본에서는 보험 적용이 되지 않으며, 해외 사용 실적을 참고하여 투여를 고려합니다.

기타 면역억제제

스테로이드 저항성 또는 재발 사례에 대해 메토트렉세이트, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸 등의 면역억제제가 사용되지만, 근거는 제한적입니다.

병변이 눈물샘에 국한되거나 전신 투여가 바람직하지 않은 경우, 눈물샘 절제술이나 스테로이드 국소 투여도 선택지가 될 수 있습니다.

Q 스테로이드 치료 후 재발하면 어떻게 하나요?

재발은 감량 중(프레드니솔론 10mg/일 미만으로 감량 시) 또는 스테로이드 중단 후에 흔합니다. 재발 시 관리에는 경구 스테로이드 재투여(6~10주) 또는 리툭시맙과 같은 질병 조절 약물 추가가 포함됩니다. 리툭시맙은 재발률이 9%로 가장 낮습니다. 유지 용량 5mg/일의 장기 지속은 3년 재발률을 92%에서 23%로 낮출 수 있으므로 장기 관리 계획이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

IgG4-RD의 세 가지 주요 병리학적 특징은 다음과 같습니다.

밀집된 림프형질세포 침윤
저자형(storiform) 섬유화
폐쇄성 정맥염

이 중 두 가지(가장 흔한 것은 1과 2의 조합)가 확인되면 IgG4-RD로 진단됩니다. IgG4-ROD에서는 T 림프구가 관찰되며, 눈물샘 병변에서는 저자형 섬유화가 보이지 않을 수도 있습니다.

면역조직화학 검사에서 기준은 IgG4 양성 형질세포/IgG 양성 세포 비율이 40% 이상이거나, IgG4 양성 세포가 50/HPF(×400) 이상입니다. 눈물샘 질환의 경우 100 IgG4 양성 세포/HPF 이상을 요구하는 더 엄격한 기준이 채택됩니다¹⁾.

병태생리의 중심에는 B 세포 이상이 있으며, 리툭시맙의 유효성이 그 관련성을 뒷받침합니다. Th2 사이토카인(IL-4, IL-5, IL-13)의 과잉 생산은 IgG4 및 IgE 상승, 호산구 증가증을 유발합니다. 눈물샘에서 체세포 초돌연변이의 증거는 국소 항원 반응의 존재를 시사합니다.

IgG4 관련 Mikulicz병은 대칭성 눈물샘 및 침샘 비대가 특징입니다. 눈물샘 조직의 파괴가 제한적이므로 쇼그렌 증후군과 달리 안구건조증 증상이 현저하지 않은 경우가 많습니다. 스테로이드 치료에 대한 반응은 일반적으로 양호하지만, 감량 중 재발이 문제가 됩니다. 중증 시신경병증이 동반된 경우 실명 가능성이 있으며, 시력 예후는 오히려 안와 저등급 림프종보다 나쁠 수 있습니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

2023년 개정 진단 기준의 수립과 그 배경¹⁾

Takahira 등(2024)¹⁾은 후생노동성 난치성질환 연구반의 다기관 공동연구를 바탕으로 2014년판 진단 기준에 Attention I(시신경병증 주의)과 Attention II(MALT 이외 림프종 주의)를 추가한 개정 진단 기준을 발표했다. 378예의 다기관 연구(눈물샘 86%, 외안근 21%, 삼차신경 20%) 및 44예의 시신경병증 리뷰(연령 17~86세, 중앙값 61세, 남녀비 30:14, 혈청 IgG4 중앙값 355mg/dL)가 근거가 되었다. 44예 시신경병증 리뷰에서 많은 증례가 스테로이드, 리툭시맙, 감압술로 시력을 회복했으나, 광각 이하의 중증 예에서는 회복이 불량했다.

SARS-CoV-2 백신 접종 후 IgG4-ROD ²⁾

Zhang 등(2024)은 SARS-CoV-2 백신 접종 후 IgG4-ROD가 발생한 1예를 보고하고, 문헌 리뷰를 통해 감염 후 및 접종 후 소수 증례를 정리했다. 이 중 5예는 백신 접종 후, 4예는 감염 후에 발생했다. 그러나 인과관계는 확립되지 않았으며, 면역 조절 이상의 관여는 가설 단계이다²⁾.

SAPHO 증후군과의 합병 ³⁾

Liu 등(2025)은 SAPHO 증후군에 IgG4-ROD가 합병된 단일 증례를 보고했다. TNF-α 경로의 관여는 가설 단계이며, 두 질환의 치료 표적으로 확립되지 않았다. 두 질환의 합병은 드물지만, 난치성 경과를 보일 수 있다³⁾.

경두개 접근법에 의한 안와 감압 ⁴⁾

Noda 등(2021)은 혈청 IgG4 값 1,255mg/dL의 63세 남성에게 익상돌기를 통한 경두개 생검과 안와 외벽 감압술을 시행했다. 수술 후 3일 만에 시력이 0.7 LogMAR에서 -0.1 LogMAR로 개선되었고, 안압도 31mmHg에서 15mmHg로 정상화되었다. 스테로이드 치료의 위험이 높은 증례나 신속한 시기능 개선이 필요한 증례에서 외과적 선택지로 주목된다. ⁴⁾

8. 참고문헌

Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.