Doença ocular relacionada a IgG4 (como doença de Mikulicz)

Pontos-chave desta doença

• A doença ocular relacionada a IgG4 (IgG4-ROD) é uma manifestação ocular de uma doença sistêmica com lesões fibroinflamatórias ricas em plasmócitos IgG4-positivos na órbita.
• O conceito foi estabelecido em 2001 como pancreatite autoimune, e o primeiro relato da doença de Mikulicz relacionada a IgG4 na oftalmologia foi em 2004.
• O inchaço indolor da glândula lacrimal é o mais comum; em um estudo multicêntrico de 378 casos, as lesões da glândula lacrimal representaram 86% ¹⁾.
• 17-60% das inflamações orbitárias idiopáticas (IOI) foram reclassificadas como IgG4-ROD.
• O diagnóstico definitivo requer evidência histológica de plasmócitos IgG4-positivos, e a diferenciação do linfoma MALT é particularmente importante.
• A terapia de primeira linha é a redução gradual de prednisolona 0,6 mg/kg/dia, mas a taxa de recidiva é de até 70%.
• Rituximabe é o medicamento modificador da doença mais eficaz, com taxa de resposta de 93% e taxa de recidiva de 9% (não coberto pelo seguro no Japão).
• Attention I (atenção à neuropatia óptica) e Attention II (linfoma não MALT) foram adicionados nos critérios diagnósticos revisados de 2023 ¹⁾.
• A ocorrência concomitante de IgG4-RD sistêmico é observada em 68% dos casos, exigindo colaboração multidisciplinar.

1. O que é a Doença Ocular Relacionada a IgG4?

A doença ocular relacionada a IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) é uma doença de causa desconhecida caracterizada por elevação sérica de IgG4 e infiltração de plasmócitos positivos para IgG4 na órbita, causando massa e espessamento tecidual. É classificada como um tipo de localização orbital da doença relacionada a IgG4 sistêmica (IgG4-RD).

IgG4-RD é uma doença na qual plasmócitos produtores de IgG4, uma das imunoglobulinas séricas, infiltram vários órgãos em todo o corpo, causando formação de massa e espessamento tecidual. O conceito foi estabelecido em 2001 como etiologia da pancreatite autoimune. Na área oftalmológica, a doença de Mikulicz relacionada a IgG4 foi relatada pela primeira vez em 2004, e então o conceito de doença relacionada a IgG4 se espalhou para a oftalmologia. Os critérios diagnósticos foram estabelecidos pela primeira vez em 2014 ¹⁾ e revisados em 2023 ¹⁾.

No Japão, os tumores orbitais primários mais comuns são as doenças linfoproliferativas, que incluem linfoma maligno, hiperplasia linfoide reativa, IgG4-ROD e inflamação orbital idiopática (IOI). Apenas as doenças linfoproliferativas representam 50-60% de todos os tumores orbitais. Descobriu-se que 17-60% dos casos diagnosticados como inflamação orbital idiopática eram na verdade IgG4-ROD. Muitos casos da antiga doença de Mikulicz e inflamação orbital específica foram reclassificados como esta doença.

IgG4-ROD não apresenta diferença de gênero, a idade média é de aproximadamente 55-60 anos, e casos abaixo de 20 anos são raros.

Locais de Ocorrência da IgG4-ROD

Em um estudo multicêntrico de 378 casos, a distribuição dos locais de ocorrência foi a seguinte ¹⁾:

Local de Ocorrência	Frequência
Glândula lacrimal	62-88% (86% no estudo de 378 casos)
Gordura orbital	28,6-40%
Músculos extraoculares	19-25% (21% no estudo de 378 casos)
Peri-nervo trigêmeo	9,5–39% (20% em estudo de 378 casos)
Pálpebra	12%
Sistema nasolacrimal	1,5–9,5%

No mesmo estudo, os sintomas subjetivos incluíram olho seco 22%, diplopia 20%, diminuição da acuidade visual 8% e defeito de campo visual 5% ¹⁾.

O IgG4 sérico normal é inferior a 135 mg/dL, e é caracterizado por três lesões principais (aumento da glândula lacrimal, massa peri-nervo trigêmeo e aumento dos músculos extraoculares). Outras lesões orbitárias incluem aumento da gordura orbitária, massas ao redor do nervo óptico e vasos, e lesões subcutâneas palpebrais, conjuntivais, do saco lacrimal e da esclera.

2. Principais sintomas e achados clínicos

RM de aumento bilateral das glândulas lacrimais na doença ocular relacionada a IgG4: deslocamento dos músculos extraoculares e do globo ocular devido ao aumento das glândulas lacrimais

Ibrahim U, Saqib A, Nalluri N, et al. IgG4-related Disease Presenting as a Pancreatic Mass and Bilateral Lacrimal Gland Swelling. Cureus. 2017;9(2):e1054. Figure 3. PMCID: PMC5364085. DOI: 10.7759/cureus.1054. License: CC BY 4.0.

A RM orbitária mostra aumento acentuado bilateral das glândulas lacrimais com deslocamento dos músculos extraoculares e do globo ocular. Isso corresponde ao aumento da glândula lacrimal (a lesão mais comum da IgG4-ROD, 86%) discutido na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.

Sintomas subjetivos

• Inchaço palpebral: devido ao aumento da glândula lacrimal. Tipicamente indolor e de progressão lenta. Frequentemente simétrico, e quando acompanhado de aumento das glândulas salivares, é classificado como doença de Mikulicz.
• Proptose: devido ao aumento dos músculos extraoculares e tecidos moles orbitários.
• Diplopia: pode causar estrabismo restritivo devido a lesões dos músculos extraoculares. O reto inferior é o mais frequentemente afetado.
• Diminuição da visão e defeito de campo visual: Devido à neuropatia óptica compressiva. Em um estudo com 378 casos, diminuição da visão foi observada em 8% e defeito de campo visual em 5%¹⁾.
• Olho seco: Observado em 22% no estudo de 378 casos. No entanto, como a destruição do tecido da glândula lacrimal é limitada, geralmente é menos grave que a síndrome de Sjögren.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

• Aumento da glândula lacrimal: Inchaço palpebral com deformidade em forma de S. Na RM, o aumento bilateral da glândula lacrimal é o mais comum.
• Aumento do nervo trigêmeo: Massas ao redor dos nervos supraorbital e infraorbital. É um achado característico da IgG4-ROD e ponto de diferenciação da oftalmopatia tireoidiana.
• Aumento dos músculos extraoculares: Requer diferenciação da oftalmopatia tireoidiana.
• Lesões perineurais ópticas: Podem complicar com neuropatia óptica. Atenção especial é necessária em casos com IgG4 >500 mg/dL.
• Achados de RM: Isossinal em T1, hipossinal em T2, e realce homogêneo com gadolínio.

Lesões sistêmicas são encontradas em 68% dos pacientes com IgG4-ROD. Os locais de acometimento mais comuns são glândulas salivares (43%), linfonodos (27%) e pâncreas (20%).

Q Como diferenciar IgG4-ROD e oftalmopatia tireoidiana?

A

Ambas podem apresentar aumento dos músculos extraoculares e proptose. Para diferenciação, são importantes os níveis séricos de IgG4, testes de função tireoidiana (T3, T4, TSH), achados de RM (na IgG4-ROD, hipossinal em T2 e hipertrofia do nervo trigêmeo são mais frequentes) e biópsia tecidual. A IgG4-ROD frequentemente acompanha aumento da glândula lacrimal, enquanto na oftalmopatia tireoidiana predomina o aumento dos músculos reto inferior e reto medial.

3. Causas e Fatores de Risco

A etiologia da IgG4-ROD é desconhecida, mas acredita-se que anormalidades da imunidade humoral e celular estejam envolvidas.

• Anormalidades das células B: A eficácia do rituximabe (anti-CD20) sugere fortemente o envolvimento das células B.
• Citocinas Th2: O aumento da produção de IL-4, IL-5, IL-13 foi relatado, acompanhado de eosinofilia e elevação de IgE.
• Estímulo antigênico: A hipermutação somática na glândula lacrimal sugere uma resposta imune local.

Os fatores de risco incluem homens idosos (tipo sistêmico), predisposição atópica, asma e rinite alérgica. Pacientes com IgG4-ROD podem ter maior risco de linfoma não Hodgkin, e nos Critérios Revisados de 2023 (Attention II), também é alertado sobre linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) além do MALT ¹⁾.

Complemento Especializado

Há relatos de casos de desenvolvimento de IgG4-ROD após infecção por SARS-CoV-2 ou após vacinação. No entanto, são relatos de casos únicos ou poucos, e a relação causal não está estabelecida ²⁾.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos Revisados de IgG4-ROD 2023 ¹⁾

A avaliação é feita pelos três itens a seguir.

Item	Conteúdo
① Achados de imagem	Aumento da glândula lacrimal, aumento do nervo trigêmeo, aumento dos músculos extraoculares, além de tumores, aumentos ou lesões espessadas em vários tecidos oculares
② Achados histopatológicos	Infiltração linfoplasmocitária acentuada. Razão de células IgG4-positivas / células IgG-positivas ≥ 40%, ou número de células IgG4-positivas ≥ 50 / CGA (×400). Frequentemente observados centros germinativos
③ IgG4 sérico	Acima de 135 mg/dL

• Confirmado: atende a todos os três itens ①②③
• Provável: atende a dois itens ①②
• Suspeito: atende a dois itens ①③

Atenção adicionada na revisão de 2023¹⁾:

• Atenção I: Atenção à diminuição da acuidade visual e defeitos de campo visual devido à neuropatia óptica. A paquimeningite hipertrófica também pode causar neuropatia óptica.
• Atenção II: Não apenas o linfoma MALT, mas também o linfoma folicular e o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) podem surgir no contexto de IgG4-ROD.

Exames de Imagem

• RM: Sinal isointenso em T1, sinal hipointenso em T2, e realce homogêneo com gadolínio.
• FDG-PET/CT: Útil para detectar lesões distantes e assintomáticas.

Observações sobre Exames Clínicos

O nível sérico de IgG4 é um marcador de resposta ao tratamento. No entanto, deve-se notar que 40% dos pacientes com IgG4-RD confirmada têm IgG4 sérico normal. Além disso, o aumento de IgG4 também pode ser observado em câncer de pâncreas, linfoma e vasculite associada a ANCA, portanto a especificidade é limitada.

Os exames obrigatórios são a dosagem de IgG4 sérico, diagnóstico por imagem (RM com contraste, TC), biópsia e exame histopatológico (incluindo imuno-histoquímica).

Diagnóstico Diferencial

A diferenciação do linfoma MALT é particularmente importante. No linfoma MALT, a coloração para IgG4 geralmente é negativa, mas há casos positivos. A pesquisa de rearranjo do gene IgH na amostra de biópsia é útil para a diferenciação.

Doenças Diferenciais	Pontos de Diferenciação
Linfoma MALT	Teste de rearranjo do gene IgH. Pode ser positivo para coloração IgG4, requer cautela
Linfoma folicular / DLBCL	Alerta nos Critérios Revisados de 2023 Attention II 1)
Síndrome de Sjögren	Anticorpos anti-Ro/La. Atrofia das glândulas lacrimais e salivares é predominante
Sarcoidose	Nível de ACE, imagem torácica, granuloma não caseoso de células epitelioides
Granulomatose com poliangiite	Sorologia ANCA
Oftalmopatia tireoidiana	Testes de função tireoidiana (T3, T4, TSH). Sem hipertrofia do nervo trigêmeo
Inflamação orbitária idiopática (IOI)	Reclassificação com coloração IgG4. 17-60% das IOI são IgG4-ROD
Infecção bacteriana ou fúngica	Início agudo, dor, febre

5. Tratamento Padrão

O diagnóstico histológico é essencial para excluir malignidade antes do tratamento. O tratamento pode não ser necessário se as lesões forem apenas oculares ou se não houver lesões em outros órgãos além das glândulas salivares. No entanto, o tratamento é indicação absoluta em casos de comprometimento da função visual, como diminuição da acuidade visual ou estreitamento do campo visual, além de fins de melhora estética.

Terapia com corticosteroides orais em dose decrescente (primeira escolha)

Iniciar com prednisolona 30 mg/dia (0,6 mg/kg/dia), reduzindo 10% a cada 2 semanas. Manter dose de manutenção de 10 mg/dia por pelo menos 3 meses.

A resposta inicial é muito boa, de 89 a 100%, mas a taxa de recidiva durante e após o tratamento chega a 70%. Foi relatado que a continuação da dose de manutenção de 5 mg/dia reduz a taxa de recidiva em 3 anos de 92% para 23%.

Terapia com pulsos de corticosteroides (casos de neuropatia óptica)

Indicada para diminuição significativa da acuidade visual ou defeitos de campo visual devido à neuropatia óptica. Um ciclo consiste em infusão intravenosa de Sol-Cortef 500 mg uma vez ao dia por 3 dias, administrando 1 a 3 ciclos. Em uma revisão de 44 casos de neuropatia óptica, a visão melhorou na maioria dos casos com corticosteroides, rituximabe ou descompressão, mas casos graves com percepção de luz ruim tiveram recuperação pobre ¹⁾.

Rituximabe (não coberto pelo seguro saúde japonês)

Rituximabe (anticorpo anti-CD20) é o medicamento modificador da doença mais eficaz, com taxa de resposta de 93% e taxa de recidiva de 9%. Recomenda-se duas doses de 1 g intravenoso com intervalo de 14 dias. Não é coberto pelo seguro saúde japonês, e seu uso é considerado com base na experiência internacional.

Outros imunossupressores

Em casos resistentes a corticosteroides ou recidivantes, imunossupressores como metotrexato, azatioprina ou micofenolato mofetila são usados, mas as evidências são limitadas.

Se as lesões forem limitadas à glândula lacrimal ou a administração sistêmica não for desejável, a excisão da glândula lacrimal ou a administração local de corticosteroides podem ser opções.

Notas sobre o tratamento

Em casos com nível sérico de IgG4 >500 mg/dL, preste atenção especial a lesões sistêmicas concomitantes ou piora da função visual devido a lesões oculares. Se as lesões da glândula lacrimal não forem tratadas, pode ocorrer olho seco ao longo da vida devido a danos irreversíveis.

Q O que fazer se houver recidiva após o tratamento com corticosteroides?

A

As recidivas ocorrem frequentemente durante a redução gradual (quando a prednisolona é reduzida para menos de 10 mg/dia) ou após a suspensão dos corticosteroides. O manejo da recidiva inclui a reintrodução de corticosteroides orais (por 6 a 10 semanas) ou a adição de medicamentos modificadores da doença, como rituximabe. O rituximabe apresenta a menor taxa de recidiva, de 9%. A manutenção prolongada com 5 mg/dia pode reduzir a taxa de recidiva em 3 anos de 92% para 23%, portanto, um plano de manejo de longo prazo é importante.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

As três principais características patológicas da IgG4-RD são as seguintes:

1. Infiltrado linfoplasmocitário denso
2. Fibrose estoriforme (em forma de esteira)
3. Flebite obliterante

Se duas dessas características forem encontradas (a combinação mais comum é 1 e 2), o diagnóstico de IgG4-RD é feito. Na IgG4-ROD, linfócitos T estão presentes, e a fibrose estoriforme pode não ser observada nas lesões da glândula lacrimal.

Na imuno-histoquímica, o critério é uma razão de células plasmáticas IgG4-positivas para células plasmáticas IgG-positivas ≥ 40%, ou ≥ 50 células IgG4-positivas por campo de alta potência (HPF) (×400). Na doença da glândula lacrimal, um critério mais rigoroso é adotado, exigindo ≥ 100 células IgG4-positivas/HPF¹⁾.

No centro da fisiopatologia está uma anormalidade das células B, e a eficácia do rituximabe apoia esse envolvimento. A produção excessiva de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) causa elevação de IgG4 e IgE e eosinofilia. Evidências de hipermutação somática na glândula lacrimal sugerem a presença de uma resposta antigênica local.

Na doença de Mikulicz associada a IgG4, o aumento simétrico das glândulas lacrimais e salivares é característico. Como a destruição do tecido da glândula lacrimal é limitada, os sintomas de olho seco geralmente não são significativos, ao contrário da síndrome de Sjögren. A resposta ao tratamento com corticosteroides é geralmente boa, mas a recidiva durante a redução da dose é problemática. Em casos complicados por neuropatia óptica grave, pode ocorrer cegueira, e o prognóstico visual pode ser pior do que o linfoma orbitário de baixo grau.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou em nível de relato de caso, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre futuros desenvolvimentos médicos.

Elaboração dos Critérios Diagnósticos Revisados de 2023 e seu Contexto¹⁾

Takahira et al. (2024) ¹⁾ publicaram critérios diagnósticos revisados com base em um estudo multicêntrico do Grupo de Pesquisa de Doenças Refratárias do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar, adicionando Atenção I (alerta para neuropatia óptica) e Atenção II (alerta para linfoma não MALT) aos critérios de 2014. O estudo baseou-se em 378 casos de estudo multicêntrico (glândula lacrimal 86%, músculos extraoculares 21%, nervo trigêmeo 20%) e revisão de 44 casos de neuropatia óptica (idades 17–86 anos, mediana 61 anos, proporção sexual 30:14, mediana de IgG4 sérica 355 mg/dL). Na revisão de 44 casos de neuropatia óptica, muitos pacientes recuperaram a visão com esteroides, rituximabe e descompressão, mas casos graves com percepção luminosa inferior tiveram recuperação ruim.

IgG4-ROD após vacinação contra SARS-CoV-2²⁾

Zhang et al. (2024) relataram um caso de IgG4-ROD após vacinação contra SARS-CoV-2 e revisaram a literatura para compilar alguns casos pós-infecção e pós-vacinação. Destes, 5 casos ocorreram após vacinação e 4 casos após infecção. No entanto, a relação causal não está estabelecida, e o envolvimento de desregulação imunológica permanece em estágio de hipótese²⁾.

Comorbidade com síndrome SAPHO³⁾

Liu et al. (2025) relataram um caso único de IgG4-ROD associado à síndrome SAPHO. O papel da via do TNF-α permanece em estágio de hipótese e não foi estabelecido como alvo terapêutico para ambas as doenças. A comorbidade das duas doenças é rara, mas pode levar a um curso refratário³⁾.

Descompressão orbitária por abordagem transcraniana⁴⁾

Noda et al. (2021) realizaram biópsia transcraniana via processo pterigoide e descompressão da parede lateral da órbita em um homem de 63 anos com IgG4 sérica de 1.255 mg/dL. Três dias após a cirurgia, a acuidade visual melhorou de 0,7 LogMAR para -0,1 LogMAR, e a pressão intraocular normalizou de 31 mmHg para 15 mmHg. Isso é considerado uma opção cirúrgica para casos com alto risco de terapia com esteroides ou que necessitam de melhora rápida da função visual.⁴⁾

8. Referências

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:293-301.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.