Linfoma orbitário é um termo abrangente para linfomas que surgem nos anexos oculares (órbita, glândula lacrimal, pálpebra, conjuntiva), também chamado de linfoma de anexos oculares. Corresponde a 6-8% de todos os tumores orbitários e 10-15% das lesões dos anexos oculares. No Japão, as doenças linfoproliferativas são as mais comuns entre os tumores orbitários primários, representando 50-60% de todos os tumores orbitários. Cerca de 55% dos tumores malignos orbitários em adultos são linfomas 6).
Epidemiologia e Classificação
Incidência: Cerca de 1,14 por milhão de pessoas por ano nos EUA3)
Idade de pico: Meia-idade a idosos (acima de 60 anos). O linfoma difuso de grandes células B atinge pico na faixa dos 70 anos 2)
Sexo: Ligeiramente mais comum em mulheres (proporção homem:mulher de 1:2,5 relatada). Maior frequência em populações da Ásia-Pacífico
Primário vs Secundário: Primário 73%, Secundário 27%3)
A grande maioria é linfoma não Hodgkin de células B (80%), seguido por células T 14% e células natural killer 6%. O tipo histológico mais comum é o linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (70-80% dos casos primários de órbita e conjuntiva, 59% dos linfomas de células B orbitários)5), seguido pelo linfoma difuso de grandes células B (8-13%)2), linfoma folicular e linfoma de células do manto.
QO linfoma orbitário é benigno ou maligno?
A
É classificado como tumor maligno. No entanto, o grau de malignidade varia muito conforme o tipo histológico. O linfoma do tecido linfoide associado à mucosa é de baixa malignidade e tem bom prognóstico (taxa de sobrevida em 5 anos de cerca de 95%), enquanto o linfoma difuso de grandes células B é de alta malignidade, progride rapidamente e tem prognóstico ruim.
Diminuição da acuidade visual: Aparece quando a compressão do nervo óptico ou do globo ocular progride
Sensação de corpo estranho / lacrimejamento: Associado a lesões conjuntivais ou obstrução do ducto lacrimal
No linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, a progressão é lenta e indolor, e os distúrbios da motilidade ocular e da função visual são frequentemente leves. No linfoma difuso de grandes células B, a progressão é relativamente rápida, e alguns casos surgem em 1 mês 2). Os sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso) aparecem em cerca de 1/3 dos pacientes 2).
Salmon patch do linfoma MALT da conjuntiva (foto de lâmpada de fenda)
Asroui L, Hamam RN. Classification, diagnosis, and management of conjunctival lymphoma. Eye Vis (Lond). 2019;6:22. Figure 1. PMCID: PMC6660942. License: CC BY 4.0.
Foto de lâmpada de fenda mostrando salmon patch (massa submucosa macia de cor salmão) na conjuntiva temporal superior do olho direito; biópsia confirmou linfoma. Corresponde ao achado conjuntival característico do MALT discutido na seção «2. Principais Sintomas e Achados Clínicos».
Baixo grau (tipo tecido linfoide associado à mucosa, etc.)
Progressão lenta: Indolor, aumentando ao longo de meses a anos.
Padrão de moldagem: Massa homogênea que preenche os espaços entre o globo ocular, músculos extraoculares e nervo óptico como um molde. Limites relativamente nítidos.
Massa cor de salmão: Nas lesões conjuntivais, apresenta-se como massa macia de cor salmão (salmon patch).
Lesão da glândula lacrimal: Deformidade palpebral em forma de S e massa dura palpável.
Bilateralidade: Presente em 25% dos casos 1).
Alto grau (linfoma difuso de grandes células B, etc.)
Progressão rápida: Acompanhada de sinais inflamatórios, podendo ocorrer proptose aguda em semanas.
Proptose: Medida com exoftalmômetro (método de Hertel). No alto grau, a proptose é acentuada 4) (proptose em 54% 4)).
Complicações corneanas: Proptose acentuada pode levar à exposição e perfuração da córnea2).
QQuais sintomas frequentemente levam à descoberta do linfoma orbitário?
A
Massa indolor (67%) e proptose (54%) são os mais comuns4). A maioria é assintomática e de progressão lenta, podendo ser descoberta incidentalmente durante cirurgia estética3). Quando há restrição da motilidade ocular (39%), o paciente pode queixar-se de diplopia.
Para o desenvolvimento do linfoma orbitário, propõe-se o modelo “Infecção-Inflamação-Mutação (IIM)”. A estimulação antigênica crônica leva à proliferação persistente do tecido linfoide, que eventualmente se torna maligna.
Infecção e Patógenos
Chlamydia psittaci: Relatada associação com linfoma do tecido linfoide associado à mucosa5)
Helicobacter pylori, herpesvírus humano, HIV, Toxoplasma gondii: Sugeridos como envolvidos, mas há debate
Imunodeficiência: Imunidade reduzida devido a envelhecimento, HIV/AIDS ou medicamentos imunossupressores6)
Autoimunidade e Inflamação
Síndrome de Sjögren e outras doenças autoimunes5)
Doença orbitária inflamatória crônica: Alguns casos tratados com corticoides por longo prazo revelaram-se linfoma8)
Associação com oftalmopatia tireoidiana: Há casos de coexistência de oftalmopatia tireoidiana e linfoma. Relatou-se linfoma orbitário surgindo em média 17,5 anos após o diagnóstico de oftalmopatia tireoidiana1)
Mecanismos Genéticos e Moleculares
Ativação anormal da via NF-κB (mediada por GNL3L) promove proliferação de células B5)
Polimorfismos genéticos de TNF e IL-10 estão envolvidos no desenvolvimento do linfoma difuso de grandes células B
Transformação histológica do tipo MALT para linfoma difuso de grandes células B: Ocorre em mais de 8% dos linfomas MALT7)
QExiste alguma forma de prevenção para o linfoma orbitário?
A
Não há um método de prevenção específico estabelecido. O desenvolvimento envolve fatores complexos como infecção, inflamação crônica e mutações genéticas, e nenhum fator de risco único foi identificado.
O diagnóstico definitivo não é possível apenas com achados clínicos e de imagem; a biópsia incisional (biópsia aberta) é essencial. A amostra da biópsia é processada separadamente para os seguintes fins:
Fixação em formalina: para exame histopatológico de rotina
Meio de cultura celular (como RPMI): para citometria de fluxo
Congelamento: para exames genéticos (PCR, Southern blot)
TC axial de linfoma orbitário: massa homogênea sem erosão óssea que acompanha a estrutura orbitária (padrão de moldagem)
Wabwire D, Nkanga D, Nzunza R, et al. Atypical lymphoid proliferation of the orbit. Open Ophthalmol J. 2022;16:e187436502209260. Figure 3. PMCID: PMC8900200. License: CC BY 4.0.
TC axial sem contraste mostrando massas de tecido mole homogêneas em ambas as órbitas que envolvem o globo ocular e os músculos extraoculares como um molde, sem destruição óssea. Isso corresponde ao padrão de moldagem (achado típico de TC de linfoma orbitário) discutido na seção “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”.
TC: A imagem típica é uma massa homogênea que segue a forma dos tecidos circundantes sem destruição óssea. Em tumores de alto grau, pode mostrar destruição óssea e massa heterogênea.
RM: Sinal iso a hipointenso em T1, iso a hiperintenso em T2, com realce contrastado homogêneo. A RM é excelente para avaliar o padrão de moldagem. As sequências recomendadas são T2 STIR e T1 com gadolínio e supressão de gordura. Os linfomas malignos tendem a ter limites mais nítidos em comparação com a inflamação orbitária idiopática.
As características patológicas dos principais tipos histológicos são as seguintes:
Linfoma do tecido linfoide associado à mucosa: Distribuição na zona marginal folicular, células centrocyte-like, células B monocitoides, diferenciação plasmocitária (corpos de Dutcher), colonização folicular, lesão linfoepitelial.
Linfoma difuso de grandes células B: Grandes células tumorais, atipia acentuada, numerosas figuras de mitose.
Classificação de Ann Arbor: Estágio I (limitado à órbita) a estágio IV (disseminado)
Classificação TNM (AJCC 8ª edição): Classificação por tamanho do tumor, extensão, linfonodos e metástases à distância 2)5)
Investigação sistêmica: PET/CT, cintilografia com gálio-67, TC de corpo inteiro, punção de medula óssea, endoscopia digestiva (tipo MALT também é comum no estômago), exames de sangue (receptor solúvel de IL-2, beta-2 microglobulina, lactato desidrogenase)
QÉ possível diagnosticar linfoma orbitário apenas por imagem?
A
Não. TC e RM são úteis para avaliar o padrão de moldagem e homogeneidade da massa, mas a biópsia incisional é essencial para o diagnóstico definitivo. Os achados de imagem são apenas base para suspeita, e o tratamento não deve ser iniciado sem diagnóstico histopatológico.
O plano de tratamento é determinado pela combinação do grau histopatológico de malignidade e do estadiamento clínico. Em casos de linfoma de alto grau ou doença sistêmica, o encaminhamento a um oncologista hematológico é essencial.
É o tratamento de primeira linha para linfoma de baixo grau (como linfoma MALT) localizado na órbita (Estádio I).
Dose padrão: Cerca de 30 Gy para baixo grau, cerca de 40 Gy para grau moderado ou superior
Taxa de controle local: Mais de 90%5)
Taxa de progressão sistêmica após 4 anos: Cerca de 35%4)
As complicações da radioterapia incluem catarata (após 3-4 anos), retinopatia e ceratopatia epitelial. Doses acima de 30 Gy aumentam o risco de catarata actínica, retinopatia actínica e neuropatia óptica actínica.
Indicações: Casos de doença sistêmica de baixo grau (estádio III ou superior), todos os casos de linfoma de alto grau (como linfoma difuso de grandes células B).
Rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20): danifica as células tumorais por três mecanismos: indução de apoptose, lise celular mediada pelo complemento e citotoxicidade dependente de anticorpo2)
Há relatos de resposta à monoterapia em linfoma orbitário secundário (como leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno)3)
O objetivo principal é a biópsia para diagnóstico definitivo. A ressecção total apresenta risco de danificar estruturas orbitárias importantes e geralmente não é indicada.
Radioterapia 30 Gy (observação também é uma opção)
Baixo grau
Doença sistêmica (estádio III ou superior)
Quimioterapia CHOP ou R-CHOP
Alto grau (ex.: linfoma difuso de grandes células B)
Todos os estádios
Quimioterapia (ex.: R-CHOP) ± radioterapia
QA visão pode ser preservada no tratamento do linfoma orbitário?
A
Na radioterapia para linfoma MALT localizado, a taxa de controle local é superior a 90%, e a função visual pode ser preservada na maioria dos casos 5). No entanto, doses acima de 30 Gy aumentam o risco de complicações como catarata actínica. Em tipos de alto grau, como linfoma difuso de grandes células B, o rápido crescimento tumoral e a proptose podem ameaçar a visão devido a danos na córnea2).
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento
Para o desenvolvimento do linfoma orbitário, foi proposto um modelo de três estágios (modelo IMM): infecção → inflamação → mutação. A estimulação antigênica crônica leva à proliferação contínua do tecido linfoide e, eventualmente, ao acúmulo de mutações genéticas, resultando em malignidade.
As origens celulares dos principais tipos histológicos são as seguintes:
Linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma da zona marginal extranodal): Derivado de células B de memória do tecido linfoide associado à mucosa
Linfoma folicular: Derivado de células B do centro germinativo
Linfoma de células do manto: Derivado de células B ingênuas da zona do manto
Características patológicas do linfoma do tecido linfoide associado à mucosa
A transformação para linfoma difuso de grandes células B ocorre em mais de 8% dos linfomas do tecido linfoide associado à mucosa 7). A conversão para células tumorais grandes é observada em áreas com alto índice de proliferação Ki67. Como o prognóstico piora significativamente após a transformação, a piora ou progressão rápida durante o acompanhamento requer confirmação tecidual por biópsia.
A radioterapia de baixa dose (2 Gy × 2 frações = 4 Gy) está sendo considerada como alternativa à radioterapia de dose moderada para linfoma de anexos oculares de progressão lenta. Espera-se reduzir o risco de complicações, mas a taxa de controle local ainda precisa ser investigada.
Foi relatada regressão tumoral com antibióticos (como doxiciclina) em linfoma do tecido linfoide associado à mucosa relacionado à Chlamydia psittaci. No entanto, como o envolvimento da Chlamydia psittaci varia geograficamente, o efeito difere muito por região5).
Wang et al. (2026) relataram a via NF-κB (mediada por GNL3L), a via IL-27RA e a via p53 como novos alvos terapêuticos na patogênese do linfoma do tecido linfoide associado à mucosa5). A reprogramação metabólica (aumento da glicólise e síntese lipídica) também está sendo considerada um novo alvo terapêutico que contribui para a resistência imunológica.
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