Os tumores da glândula lacrimal são neoplasias que se originam da glândula lacrimal dentro da órbita. A incidência anual é de cerca de 1 por milhão de pessoas, representando aproximadamente 10% das lesões orbitárias.
Como a glândula lacrimal compartilha origem embriológica com as glândulas salivares, o sistema de classificação de tumores de glândulas salivares é usado para classificar os tumores da glândula lacrimal.
Os tumores da glândula lacrimal são amplamente classificados em tumores epiteliais e tumores não epiteliais. A tabela a seguir mostra as principais classificações e características.
Adenoma pleomórfico: O tumor benigno mais comum, representando cerca de 70% dos tumores epiteliais da glândula lacrimal. Histologicamente, apresenta aparência variada com mistura de componentes epiteliais e tecido semelhante a estroma. Mais comum em mulheres na faixa dos 30-40 anos.
Carcinoma adenóide cístico: O mais comum dos tumores epiteliais malignos (cerca de 60%). Mais comum em homens, ocorre da adolescência à velhice.
Adenocarcinoma pleomórfico: Transformação maligna dentro de um adenoma pleomórfico.
Carcinoma mucoepidermoide: Divide-se em baixo e alto grau.
Adenocarcinoma primário: Prognóstico muito ruim (mortalidade de 70% em 3 anos).
Os linfomas representam cerca de 37% de todos os tumores malignos da glândula lacrimal. Mais comuns após os 60 anos.
Linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma): Representa 70-80% dos linfomas de anexos oculares.
Linfoma difuso de grandes células B: 10-20%. Progressão rápida e prognóstico ruim.
Linfoma folicular: Relativamente raro.
A incidência anual de linfoma de anexos oculares está aumentando a uma taxa de 4,5%. 1)
QQuais são os tipos de tumores da glândula lacrimal?
A
Dividem-se principalmente em tumores epiteliais e não epiteliais. Nos epiteliais, o adenoma pleomórfico benigno e o carcinoma adenóide cístico maligno são os mais representativos; nos não epiteliais, os linfomas malignos (especialmente o linfoma MALT) são a maioria. Consulte a tabela de classificação nesta seção para detalhes.
Inchaço bilateral da glândula lacrimal devido a tumor lacrimal e evolução após tratamento
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) Dacrioadenite bilateral com crostas nasais e (b) desaparecimento do tumor lacrimal um mês após terapia imunossupressora, embora com ptose palpebral esquerda. Corresponde ao inchaço da glândula lacrimal discutido na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
Os achados clínicos são característicos conforme o tipo de tumor.
Adenoma Pleomórfico
Desvio do globo ocular: Desvio anterior, inferior e inferonasal é típico.
Crescimento lento: Duração média dos sintomas é de cerca de 2 anos. Indolor é característico.
Massa subcutânea palpável: Massa firme e elástica palpável na região temporal da pálpebra superior.
Sintomas iniciais: Em cerca de metade dos casos, desvio ocular unilateral indolor; na outra metade, ptose.
Carcinoma Adenóide Cístico
Crescimento rápido: Cresce mais rápido que o adenoma pleomórfico. A duração dos sintomas é frequentemente inferior a 6 meses.
Dor: A dor aparece com frequência devido à invasão neural.
Invasão perineural: Atinge até 85%. Pode ocorrer diminuição da sensibilidade nas áreas de distribuição do primeiro e segundo ramos do nervo trigêmeo.
Aumento súbito da dor: Sinal importante que sugere transformação maligna.
Linfoma da glândula lacrimal
Idade de predileção: Mais comum após os 60 anos.
Bilateralidade: Cerca de 25% são bilaterais.
Envolvimento sistêmico: Cerca de 34% estão associados a linfoma sistêmico.
Tipo de tecido linfoide associado à mucosa: Curso lento e indolor. O tipo de grandes células apresenta progressão rápida e sinais inflamatórios.
Deformidade em forma de S (deformidade da pálpebra superior) e desvio do globo ocular para baixo ou para baixo e medial são achados comuns em tumores da glândula lacrimal. Pode estar associado a entrópio da pálpebra inferior.
Em um caso de um homem de 60 anos com linfoma de tecido linfoide associado à mucosa da glândula lacrimal relatado por Zhong et al., a proptose era de 17 mm no olho direito e 12 mm no olho esquerdo com desvio inferonasal. A TC mostrou uma massa de 3,3×2,3×2,4 cm na glândula lacrimal direita. 1)
QQual é a diferença nos sintomas entre o adenoma pleomórfico e o carcinoma adenóide cístico?
A
O adenoma pleomórfico é caracterizado por crescimento lento e indolor, com duração média dos sintomas de cerca de 2 anos. Em contraste, o carcinoma adenóide cístico cresce mais rápido que o adenoma pleomórfico e tende a ser doloroso. Como a invasão perineural atinge até 85%, anormalidades sensoriais faciais também podem ser um indício. No entanto, a diferenciação definitiva entre benigno e maligno só é possível por exame histopatológico.
O linfoma do tecido linfoide associado à mucosa ocorre devido à estimulação antigênica crônica que ativa constitutivamente a via NF-κB, levando à proliferação neoplásica de células B. 1)
A infecção por Helicobacter pylori no linfoma do tecido linfoide associado à mucosa gástrica é conhecida como um modelo clássico de inflamação levando à tumorigênese. 1)
No linfoma do tecido linfoide associado à mucosa da glândula lacrimal, a associação com Chlamydia psittaci foi relatada em mais de 50% dos casos na Itália e Coreia. 1)
Doenças autoimunes (artrite reumatoide, tireoidite de Hashimoto, síndrome de Sjögren) também são consideradas fatores de risco para o linfoma do tecido linfoide associado à mucosa. 1)
Anamnese: Confirmar o tempo de início, a progressão da piora, a presença de dor, histórico cirúrgico e outras doenças (como doenças autoimunes e tumores malignos).
Palpação: Avaliar o tamanho da massa, consistência, aderência e dor à palpação. Verificar também o aumento dos linfonodos regionais.
A tabela a seguir mostra as características dos principais exames de imagem.
Exame
Avaliação
Características de Imagem do Adenoma Pleomórfico
TC
Alterações ósseas e calcificações
Bordas nítidas, forma esférica a oval
RM
Tecidos moles
Sinal baixo a intermediário em T1 / alto em T2, realce moderado
PET/CT
Avaliação de metástases sistêmicas
—
TC: Útil para avaliar alterações ósseas e calcificações. No adenoma pleomórfico, observa-se alargamento compressivo da fossa lacrimal, esclerose óssea e afinamento ósseo. Tumores malignos frequentemente apresentam bordas mal definidas. O tamanho do tumor, localização e presença de defeitos ósseos são essenciais para o planejamento cirúrgico.
RM: Excelente para avaliação de tecidos moles. O adenoma pleomórfico mostra em T1 intensidade de sinal igual ou menor que os músculos extraoculares, em T2 intensidade de sinal maior que os músculos extraoculares, e realce moderado pelo contraste. Em tumores grandes, pode ocorrer degeneração cística e calcificação interna. A RM é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico de linfoma de anexos oculares. 1)
PET/CT e cintilografia com gálio: Utilizados para avaliar linfoma sistêmico e metástases à distância.
Ressalta-se que muitas vezes é difícil diferenciar adenoma pleomórfico de tumores epiteliais malignos apenas por achados de imagem, sendo necessário um julgamento abrangente combinado com informações clínicas.
A estratégia de biópsia varia conforme a doença suspeita.
Suspeita de linfoma/tumor maligno: Realiza-se biópsia excisional percutânea. A incisão é feita abaixo da sobrancelha lateralmente, e o tumor é ressecado com pelo menos cerca de 5 mm³.
Suspeita de adenoma pleomórfico: Biópsia por agulha ou excisional é geralmente evitada devido ao risco de disseminação tumoral e recidiva por ruptura da cápsula.
Citometria de fluxo e teste de rearranjo gênico: Realizados para confirmar monoclonalidade em casos suspeitos de linfoma.
Cisto da glândula lacrimal: Pode ser identificado por transiluminação.
Dacrioadenite: Pode ser viral ou autoimune. Cerca de 30% das biópsias da glândula lacrimal são diagnosticadas como dacrioadenite idiopática.
Doença ocular relacionada a IgG4 (Doença de Mikulicz): Caracterizada por aumento bilateral das glândulas. A medição dos níveis de IgG4 é útil.
Hiperplasia linfoide reativa: A biópsia é necessária para diferenciar de linfoma maligno.
Carcinoma adenóide cístico: Há dor, crescimento rápido e destruição óssea.
QA biópsia é necessária mesmo com suspeita de adenoma pleomórfico?
A
Na suspeita de adenoma pleomórfico, o princípio é evitar ativamente a biópsia. Isso porque, se a cápsula for rompida durante a biópsia, as células tumorais podem se disseminar para os tecidos circundantes, aumentando significativamente a taxa de recorrência. Se os exames de imagem sugerirem fortemente adenoma pleomórfico, adota-se a conduta de excisão total em bloco diretamente. Por outro lado, se houver suspeita de linfoma ou doença inflamatória, a biópsia excisional é indicada.
Quando um adenoma pleomórfico é descoberto, é desejável realizar a cirurgia precocemente, pois o tumor pode se tornar difícil de operar se crescer demais.
Excisão em bloco é o princípio: O tumor deve ser completamente excisado em uma única peça sem romper a cápsula na primeira cirurgia. Se a excisão for incompleta, o tumor recidivará repetidamente.
Biópsia por agulha ou biópsia excisional são contraindicadas: Pois causam disseminação e recorrência do tumor.
Adenoma pleomórfico palpebral: Pode ser excisado sob anestesia local através de uma incisão estendida ao longo da linha do sulco palpebral.
Adenoma pleomórfico orbitário: Requer osteotomia (osteotomia reconstrutiva). O osso da margem orbitária frequentemente atrapalha a excisão total do adenoma pleomórfico localizado na fossa da glândula lacrimal, sendo difícil alcançar a excisão total sem osteotomia. O procedimento cirúrgico consiste em realizar osteotomia desde a incisura supraorbital até a borda superior do arco zigomático, extrair o tumor, depois reposicionar o osso e fixá-lo com sutura perióstea.
Problema da ressecção incompleta: Em casos de ressecção incompleta, o risco de recorrência aumenta significativamente, e a recorrência repetida eleva o risco de transformação maligna.
Casos ressecáveis completamente: O objetivo é a ressecção completa do tumor.
Casos não ressecáveis completamente: Realizar ressecção ampla (exenteração orbitária) após biópsia excisional, mais radioterapia. A irradiação externa após cirurgia de debulking também é uma opção.
Quimioterapia neoadjuvante: A quimioterapia neoadjuvante via artéria carótida externa é realizada em alguns casos.
Terapia com íons de carbono pesados: Ainda em fase de ensaios clínicos, está sendo pesquisada como uma opção potencial para preservação da órbita (ver seção Pesquisas Recentes).
O prognóstico varia muito conforme o tipo histológico.
Adenoma pleomórfico: Por ser um tumor benigno, o prognóstico é bom, mas é necessário acompanhamento a longo prazo. Pode transformar-se em carcinoma pleomórfico 5-20 anos após a remoção. Casos de ressecção incompleta têm alto risco de recorrência.
Carcinoma adenóide cístico: Sobrevida média de 36 meses, sobrevida em 10 anos de 20-30%, prognóstico ruim. Cerca de 50% desenvolvem metástases à distância (frequentemente pulmão e ossos). Invasão neural e linfática intensa, podendo ocorrer invasão do tronco cerebral. Curso de alto grau com destruição óssea.
Adenocarcinoma primário: Mortalidade de 70% em 3 anos, prognóstico extremamente ruim.
Linfoma tipo MALT: Pouca metástase, boa resposta à radioterapia, prognóstico relativamente bom.
Linfoma difuso de grandes células B: Propenso a metástase, prognóstico ruim.
QComo tratar o linfoma maligno (tipo MALT)?
A
No linfoma MALT localizado, a observação ou radioterapia (30 Gy) é a primeira escolha. Se CD20 positivo, rituximabe (375 mg/m² semanalmente por 4 ciclos) é eficaz. Se houver metástase sistêmica, quimioterapia como R-CHOP é indicada. O linfoma MALT responde bem à radioterapia e o prognóstico é relativamente bom.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência
É uma massa bem delimitada envolta por pseudocápsula. Caracteriza-se por um padrão bifásico composto por células epiteliais e mioepiteliais e componentes mesenquimais, sendo essa diversidade histológica a origem do nome “pleomórfico”.
As células tumorais crescem formando lúmens. A parede do lúmen tem duas camadas, com as células da camada externa sendo pequenas, cúbicas ou fusiformes e com características de células mioepiteliais. Essas células mioepiteliais se estendem para o estroma e sofrem metaplasia para produzir substâncias de origem mesodérmica, como muco (contendo glicosaminoglicanos) e cartilagem.
Camada externa (células mioepiteliais): Produz matriz mucosa e cartilaginosa.
Camada interna (células epiteliais): Forma estruturas glandulares que secretam glicoproteínas.
A pseudocápsula é fina e incompleta, facilitando a disseminação tumoral devido à sua ruptura.
Caracteriza-se por padrão de crescimento sólido e trabecular e invasão perineural proeminente. As células tumorais são pequenas com núcleos ricos em cromatina. A invasão perineural pode ser confirmada pela coloração de neurofilamentos.
Os subtipos histológicos são classificados em 5 tipos.
Tipo cribriforme: O subtipo mais comum. Caracterizado por cavidades em forma de crivo.
Tipo sólido (solid)
Tipo esclerosante (sclerosing)
Tipo comedocarcinoma
Tipo tubular
Adenocarcinoma pleomórfico e carcinoma mucoepidermoide
Apresenta proliferação difusa de células linfoides, e a clonalidade única (proliferação monoclonal de células B) pode ser confirmada por imuno-histoquímica e Southern blot.
No caso relatado por Zhong e colaboradores, a imuno-histoquímica mostrou CD20 positivo, CD79a positivo, PAX5 positivo, CD10 positivo, BCL2 negativo, BCL6 positivo. O índice de proliferação Ki67 foi de aproximadamente 60% no centro germinativo e cerca de 15% na região de células plasmáticas. 1)
Gene de fusão MYB-NFIB: A fusão do fator de transcrição MYB com NFIB causa superexpressão dos genes alvo de MYB, levando a anormalidades na proliferação, sobrevivência e diferenciação celular.
Translocação cromossômica: Envolvem translocações em 6q22-23 e 9pq23-24.
Mecanismos moleculares do linfoma do tecido linfoide associado à mucosa
A estimulação antigênica crônica (infecção por Chlamydia psittaci, reações autoimunes) ativa persistentemente a sinalização do receptor de células B. 1)
Isso ativa constitutivamente a via NF-κB, promovendo a proliferação e sobrevivência das células B tumorais. 1)
O linfoma MALT gástrico associado ao Helicobacter pylori é um modelo clássico onde a regressão tumoral foi confirmada após a erradicação da infecção. 1)
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
A terapia com íons pesados (íons de carbono) está em andamento em ensaios clínicos direcionados principalmente ao carcinoma adenóide cístico. Comparada à radioterapia externa convencional, possui maior concentração de dose devido ao pico de Bragg, permitindo administração de alta dose enquanto preserva a órbita. Atualmente, está em fase de ensaio clínico e não estabelecida como tratamento padrão.
A hibridização in situ por fluorescência (FISH) é considerada uma ferramenta importante para confirmação genética molecular no diagnóstico de linfoma do tecido linfoide associado à mucosa. 1)
O monitoramento do rearranjo dos genes da cadeia pesada da imunoglobulina (IGH) e da cadeia kappa (IGK) é esperado para permitir a avaliação da resposta ao tratamento e a detecção de doença residual mínima. 1)
A proporção de células T reguladoras (Treg) para células T helper 17 pode estar associada ao desfecho tumoral, e a elucidação do microambiente imunológico é esperada para levar à descoberta de novos alvos terapêuticos. 1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
