Sarcoma de Células Dendríticas Foliculares Cranio-Orbitário

Pontos-chave em Resumo

Resumo desta Doença

• O sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS) é um tumor raro de baixo grau que representa 0,4% dos sarcomas de partes moles
• Apenas 3 casos intracranianos e 1 caso intraorbital foram relatados
• A invasão do seio cavernoso e do clivo pode causar diplopia, diminuição da acuidade visual e proptose
• O diagnóstico definitivo requer biópsia e imuno-histoquímica para CD21, CD23 e CD35
• O tratamento principal é a ressecção cirúrgica completa, com radioterapia adjuvante e quimioterapia
• A taxa de sobrevida em 2 anos para doença localizada é de cerca de 83%, mas cai para aproximadamente 43% em casos metastáticos

1. O que é Sarcoma de Células Dendríticas Foliculares Cranio-Orbital?

O sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS) é um tumor raro originado de células dendríticas foliculares de origem mesenquimal. Representa apenas 0,4% de todos os sarcomas de partes moles.

Em uma análise agrupada de 343 casos, a idade mediana ao diagnóstico foi de 50 anos ¹⁾. A proporção entre os sexos é aproximadamente igual, e pacientes asiáticos são relativamente comuns ¹⁾. Cerca de 2/3 ocorrem dentro dos linfonodos, e o restante 1/3 ocorre extranodalmente. Relatos recentes indicam que a ocorrência extranodal chega a 79,4% ⁶⁾. Os principais locais extranodais são cabeça e pescoço, trato gastrointestinal, fígado e baço.

Apenas 3 casos de FDCS extranodal intracraniano foram relatados. Apenas 1 caso intraorbital, tornando-se uma condição extremamente rara. 10-20% dos casos estão associados à doença de Castleman (distúrbio linfoproliferativo não clonal) ⁴⁾.

Q Quão raro é o sarcoma de células dendríticas foliculares?

A

Representa apenas 0,4% de todos os sarcomas de partes moles. Além disso, a ocorrência craniana e orbital é extremamente rara, com apenas 3 casos intracranianos e 1 caso intraorbital relatados.

2. Principais Sintomas e Achados Clínicos

Sintomas Subjetivos

O FDCS geralmente se apresenta como linfadenopatia indolor de crescimento lento. Em casos extranodais, pode haver sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso).

Os sintomas subjetivos quando ocorre intracranianamente são os seguintes:

• Confusão e distúrbios de memória: Ocorrem devido à compressão pela massa intracraniana
• Cefaleia difusa: Reflete hipertensão intracraniana
• Diplopia horizontal binocular: Devido à paralisia do nervo abducente por infiltração do clivo e seio esfenoidal

Quando ocorre na órbita, surgem os seguintes sintomas:

• Visão turva e diminuição da acuidade visual: Por compressão ou infiltração do nervo óptico
• Ptose palpebral: Sugere disfunção do nervo oculomotor
• Proptose: Devido ao aumento do volume orbitário

Achados Clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

O exame oftalmológico revela os seguintes achados:

• Defeito pupilar aferente relativo (RAPD): Indicador objetivo de neuropatia óptica
• Limitação dos movimentos oculares: Reflete infiltração dos nervos cranianos no seio cavernoso
• Edema de papila: Achado de hipertensão intracraniana ou compressão do nervo óptico
• Exoftalmia: Quantificada por palpação ou exoftalmômetro de Hertel

Quando a infiltração para o seio cavernoso ou clivo progride, múltiplas paralisias de nervos cranianos podem ocorrer simultaneamente.

Q Se ocorrer na órbita, quais sintomas oculares podem aparecer?

A

Podem surgir visão turva, diminuição da acuidade visual, ptose, exoftalmia e diplopia. Ao exame, são observados defeito pupilar aferente relativo (RAPD), limitação dos movimentos oculares e edema de papila. A infiltração do seio cavernoso pode causar múltiplas paralisias de nervos cranianos simultaneamente.

3. Causas e Fatores de Risco

O mecanismo de tumorigênese do sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS) é amplamente desconhecido. As seguintes anormalidades moleculares são consideradas envolvidas.

• Instabilidade cromossômica: Anormalidades cromossômicas extensas foram relatadas
• Ativação da via NF-κB: Incluindo mutações em seus componentes
• Ativação da via MAPK: p-ERK1/2 é expresso em 80% dos casos
• Mutações PTEN e TP53: Indicam perda de função de genes supressores de tumor
• Mutação BRAF V600E: Encontrada em cerca de 20% dos casos

Sabe-se que a variante inflamatória do sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS) está correlacionada com a infecção por EBV. Essa variante ocorre principalmente no fígado e baço, caracterizada por infiltrado linfo-plasmocitário abundante.

10-20% dos casos estão associados à doença de Castleman do tipo hialino-vascular ⁴⁾. Há a hipótese de que a hiperplasia de células dendríticas foliculares associada à doença de Castleman progrida para tumor.

Prevenção e Cuidados Diários

Atualmente, não existe método preventivo estabelecido para o sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS). Se o aumento dos linfonodos de causa desconhecida persistir, ou se surgirem sintomas oculares como exoftalmia ou diplopia, consulte um serviço médico o mais rápido possível.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Exame Histológico (Diagnóstico Definitivo)

Para o diagnóstico definitivo de FDCS, a biópsia tecidual e a coloração imuno-histoquímica são essenciais.

Histologicamente, células fusiformes com citoplasma fracamente eosinofílico exibem um padrão estoriforme ou em redemoinho. É característica a infiltração de pequenos linfócitos maduros.

Os principais marcadores imuno-histoquímicos são os seguintes:

• CD21, CD23, CD35: Marcadores definitivos de células dendríticas foliculares
• Clusterina: Alta sensibilidade (100%) e alta especificidade (93%) ³⁾
• Vimentina, Fascina, HLA-DR: Geralmente positivos
• CXCL13, Podoplanina, FDCSP, Seroglicina: Expressos em muitos casos
• EGFR: Superexpresso em quase todos os casos
• PD-L1: Positivo em 50-80% dos casos ⁴⁾

Exames de Imagem

• TC e RM: Usados para avaliar a localização e extensão do tumor. A RM é mais útil para avaliar tumores orbitários, sendo recomendadas sequências STIR ponderadas em T2 e T1 com contraste de gadolínio e supressão de gordura
• PET/TC: Pode ser necessário para detectar metástases à distância ou lesões ocultas

Exames Oftalmológicos

Se houver suspeita de lesões intracranianas ou intraorbitárias, realize os seguintes exames oftalmológicos abrangentes.

• Exame de acuidade visual e campo visual
• Exame de posição ocular e visão estereoscópica
• Exame de fundo de olho (avaliação de edema de papila)

Diagnóstico Diferencial

As principais doenças a serem diferenciadas e os pontos de diferenciação são apresentados a seguir.

Diagnóstico Diferencial	Pontos de Diferenciação
Sarcoma de células dendríticas digitiformes	S100 positivo, clusterina negativo
Histiocitose de células de Langerhans	CD1a e langerina positivos
Doença de Rosai-Dorfman	S100 positivo, emperipolese
Melanoma maligno	S100, HMB45, Melan A positivos

Também é necessário avaliar a presença de doença de Castleman concomitante ou fenômenos paraneoplásicos (como miastenia gravis).

Q Quais exames são necessários para o diagnóstico definitivo?

A

A confirmação patológica por biópsia tecidual é essencial. A imuno-histoquímica confirma a positividade para CD21, CD23 e CD35. A clusterina apresenta alta precisão diagnóstica com sensibilidade de 100% e especificidade de 93% ³⁾. Exames de imagem (TC, RM, PET) são usados para avaliação da localização.

5. Tratamento Padrão

Tratamento Cirúrgico

O principal tratamento é a ressecção cirúrgica completa do tumor. Comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia ou radioterapia, os casos de ressecção completa apresentam melhores desfechos.

Em uma análise agrupada de 462 casos, o FDCS se comporta como um sarcoma de grau intermediário, com taxa de recorrência local de 28,1% e taxa de metástase à distância de 27,2% ¹⁾. Há relatos de que a adição de radioterapia adjuvante após ressecção completa melhora significativamente o controle local ²⁾.

Radioterapia

A radioterapia adjuvante é geralmente administrada com 50-55 Gy. É indicada para casos com margens próximas ou positivas após a cirurgia ⁵⁾.

Quimioterapia

A quimioterapia sistêmica é escolhida para casos irressecáveis, recidivantes ou metastáticos.

• Gencitabina + Docetaxel: Regime com maior eficácia, taxa de resposta de 80% ⁴⁾
• CHOP: Usado como regime para linfoma, mas não há consenso estabelecido ⁴⁾
• ABVD: Relatado como terapia de segunda linha ⁴⁾

Em casos com uso de quimioterapia, a mediana de sobrevida livre de recidiva relatada é de 2,9 anos.

Abordagem dos Sintomas Oculares

Para a diplopia (visão dupla) secundária à paralisia do nervo abducente, as seguintes medidas podem ser consideradas.

• Óculos prismáticos: Usados para reduzir a diplopia
• Cirurgia de estrabismo: Pode ser indicada em casos com desvio ocular fixo

Acompanhamento

Não existe um protocolo de vigilância padronizado. O acompanhamento regular por uma equipe multidisciplinar incluindo o médico assistente, oncologista, neurorradiologista e oftalmologista é essencial. Recomenda-se repetir os exames de imagem até que a estabilidade seja alcançada.

Notas sobre Tratamento e Efeitos Colaterais

O FDCS é uma doença extremamente rara, e as evidências sobre o tratamento são limitadas a pequenos estudos retrospectivos e relatos de caso. Não existem diretrizes de tratamento estabelecidas, portanto, é necessária uma consideração cuidadosa da estratégia de tratamento por uma equipe multidisciplinar.

Q O que pode ser feito para a diplopia?

A

Para a diplopia devido à paralisia do nervo abducente, primeiro tenta-se aliviar os sintomas com óculos prismáticos. Se o desvio ocular se tornar fixo, a cirurgia de estrabismo pode ser indicada. Fundamentalmente, o tratamento do tumor primário é importante.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

As células dendríticas foliculares (FDC) são células auxiliares imunológicas de origem mesenquimal localizadas nos centros germinativos dos folículos linfoides. Elas têm o papel de apresentar antígenos às células B e T, e também contribuem para a manutenção da estrutura dos folículos linfoides. Pertencem a uma linhagem diferente de outras células dendríticas de origem hematopoiética.

Quanto à origem das FDCs, foi relatado que elas derivam de células precursoras perivasculares (positivas para PDGFRb)⁴⁾. Essa descoberta apoia que as FDCs são células estromais.

As anormalidades moleculares envolvidas na tumorigênese são mostradas abaixo.

Anormalidades nas Vias de Sinalização

Via NF-κB: Mutações nos componentes levam à ativação constitutiva.

Via MAPK: p-ERK1/2 é expresso em 80% dos casos.

Mutação BRAF V600E: Encontrada em 20% do total.

Epigenética

Superexpressão de EZH2: Confirmada em 67% dos tumores FDCS.

Mutação de perda de função de RB1: Contribui para a desregulação do ciclo celular.

Genes supressores de tumor

Mutação TP53: Relatada em vários casos.

Mutação PTEN: Leva à desinibição da via PI3K-AKT.

Mutação FBXW7: Indica anormalidade na via da ubiquitina ⁷⁾.

Histologicamente, é classificado como sarcoma de baixo grau. Células tumorais fusiformes a ovais exibem padrão em roda ou espiral. Citoplasma fracamente eosinofílico e infiltração de pequenos linfócitos maduros são características. Pseudoinclusões nucleares são frequentemente observadas.

A superexpressão de EGFR é encontrada em quase todos os casos, e é peculiar que o sarcoma expresse altamente o receptor do fator de crescimento epitelial, apesar de ser um sarcoma.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: Leia por favor

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

A busca por novos tratamentos para FDCS está em andamento. Como PD-L1 é positivo em 50-80% dos casos, há grandes expectativas em relação aos inibidores de checkpoint imunológico ⁴⁾.

Lei et al. (2021) relataram um caso de FDCS intestinal que progrediu após quimioterapia com múltiplos agentes, no qual a combinação do anticorpo anti-PD-1 sintilimabe e lenvatinibe foi administrada como terapia de terceira linha. A sobrevida livre de progressão foi de 7 meses, superando os 3 meses da terapia de segunda linha. A taxa de expressão de PD-L1 foi de 90% ⁴⁾.

Como relatos adicionais sobre inibidores de checkpoint imunológico, há dois casos que alcançaram doença estável com a combinação de nivolumabe e ipilimumabe ⁴⁾. Por outro lado, também foram relatados casos em que nivolumabe isolado foi ineficaz ⁴⁾.

Seguem os relatos sobre terapia alvo molecular:

• Pazopanibe (inibidor multiquinase): resposta parcial por 9 meses após terapia com múltiplos agentes ⁴⁾
• Imatinibe + gencitabina + cisplatina: remissão patológica completa em caso CD117 positivo ⁴⁾

Um ensaio clínico de fase II para pembrolizumabe (NCT03316573) está em andamento, avaliando sua eficácia contra tumores de células dendríticas, incluindo FDCS ⁴⁾.

O avanço na perfilagem molecular usando NGS (sequenciamento de próxima geração) também é digno de nota. Mutações de perda de função em TP53, RB1 e FBXW7 têm sido repetidamente relatadas ⁷⁾, e o desenvolvimento de terapias direcionadas a essas anormalidades moleculares é um desafio futuro.

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8. Referências

1. Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
2. Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
3. Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
4. Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
5. Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
6. Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
7. Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.