ناهنجاری مسیرهای سیگنالینگ
مسیر NF-κB: جهش در اجزای آن رخ میدهد و به طور مداوم فعال میشود.
مسیر MAPK: p-ERK1/2 در 80% موارد بیان میشود.
جهش BRAF V600E: در 20% کل موارد یافت میشود.
سارکوم سلول دندریتیک فولیکولار جمجمهای-چشمی
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. سارکوم سلول دندریتیک فولیکولار جمجمهای-حدقهای چیست؟
Section titled “1. سارکوم سلول دندریتیک فولیکولار جمجمهای-حدقهای چیست؟”سارکوم سلول دندریتیک فولیکولار (FDCS) یک تومور نادر است که از سلولهای دندریتیک فولیکولار با منشأ مزانشیمی منشأ میگیرد. این تومور تنها 0.4% از کل سارکومهای بافت نرم را تشکیل میدهد.
در یک تحلیل تجمیعی از 343 مورد، میانه سن در زمان تشخیص 50 سال بود1). نسبت جنسی تقریباً برابر است و بیماران آسیایی نسبتاً بیشتر هستند1). حدود دو سوم موارد در داخل غدد لنفاوی و یک سوم باقیمانده خارج از غدد لنفاوی رخ میدهد. در گزارشهای اخیر، بروز خارج گرهی به 79.4% رسیده است6). محلهای اصلی خارج گرهی شامل سر و گردن، دستگاه گوارش، کبد و طحال است.
FDCS خارج گرهی داخل جمجمهای تنها در 3 مورد قبلی گزارش شده است. بروز داخل حدقه فقط یک مورد است که وضعیتی بسیار نادر میباشد. 10 تا 20% موارد با بیماری کاسلمن (یک اختلال لنفوپرولیفراتیو غیرکلونال) مرتبط هستند4).
Q
سارکوم سلول دندریتیک فولیکولار چقدر نادر است؟
A
این تومور تنها 0.4% از کل سارکومهای بافت نرم را تشکیل میدهد. علاوه بر این، بروز در جمجمه و حدقه بسیار نادر است؛ داخل جمجمه تنها 3 مورد و داخل حدقه فقط یک مورد گزارش شده است.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”FDCS معمولاً به صورت تورم غدد لنفاوی بدون درد و با رشد آهسته ظاهر میشود. در موارد خارج گرهی، ممکن است با علائم B (تب، تعریق شبانه، کاهش وزن) همراه باشد.
علائم ذهنی در صورت بروز داخل جمجمه به شرح زیر است:
- گیجی و اختلال حافظه: ناشی از فشار توده داخل جمجمه
- سردرد منتشر: نشاندهنده افزایش فشار داخل جمجمه
- دوبینی افقی دوچشمی: ناشی از فلج عصب ابدوسنس به دلیل نفوذ به کلیووس و سینوس اسفنوئید
در صورت بروز در مدار چشم، علائم زیر ظاهر میشود:
- تاری دید و کاهش بینایی: ناشی از فشار یا نفوذ به عصب بینایی
- پتوز (افتادگی پلک): نشاندهنده اختلال عصب حرکتی چشم
- اگزوفتالمی (برجستگی چشم): ناشی از افزایش حجم محتویات مدار
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”در معاینه چشمپزشکی، یافتههای زیر تأیید میشود:
- نقص نسبی آوران مردمک (RAPD): شاخص عینی آسیب عصب بینایی
- محدودیت حرکات چشم: نشاندهنده نفوذ به اعصاب مغزی در سینوس کاورنو
- ادم پاپی (پرپاپی): نشانه افزایش فشار داخل جمجمه یا فشار بر عصب بینایی
- برآمدگی چشم (اگزوفتالمی): با لمس و دستگاه هرتل (Hertel exophthalmometer) اندازهگیری میشود
هنگامی که نفوذ به سینوس کاورنوس و کلیووس پیشرفت کند، ممکن است چندین عصب جمجمهای به طور همزمان درگیر شوند.
Q
اگر تومور در حدقه چشم ایجاد شود، چه علائم چشمی بروز میکند؟
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”مکانیسم تومورزایی FDCS تا حد زیادی ناشناخته است. تصور میشود ناهنجاریهای مولکولی زیر در آن نقش داشته باشند.
- ناپایداری کروموزومی: ناهنجاریهای گسترده کروموزومی گزارش شده است
- فعال شدن مسیر NF-κB: شامل جهش در اجزای آن
- فعال شدن مسیر MAPK: p-ERK1/2 در 80% موارد بیان میشود
- جهش PTEN و TP53: نشاندهنده از دست دادن عملکرد ژنهای سرکوبگر تومور
- جهش BRAF V600E: در حدود 20% موارد یافت میشود
نوع التهابی FDCS با عفونت EBV مرتبط است. این نوع عمدتاً در کبد و طحال رخ میدهد و با نفوذ فراوان سلولهای لنفوپلاسماسیتیک مشخص میشود.
10 تا 20% موارد با بیماری کاسلمن از نوع هیالین عروقی مرتبط هستند4). فرضیه این است که هیپرپلازی سلولهای دندریتیک فولیکولی همراه با بیماری کاسلمن به تومورزایی پیشرفت میکند.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”بررسی بافتشناسی (تشخیص قطعی)
Section titled “بررسی بافتشناسی (تشخیص قطعی)”برای تشخیص قطعی FDCS، نمونهبرداری بافتی و رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی ضروری است.
از نظر بافتشناسی، سلولهای دوکی شکل با سیتوپلاسم ضعیف اسیدوفیل، الگوی چرخمانند (storiform) یا مارپیچی (whorled) را نشان میدهند. نفوذ لنفوسیتهای کوچک بالغ مشخصه آن است.
نشانگرهای اصلی ایمونوهیستوشیمی به شرح زیر است:
- CD21، CD23، CD35: نشانگرهای قطعی سلولهای دندریتیک فولیکولی
- کلاسترین: حساسیت بالا (100%) و ویژگی بالا (93%) 3)
- ویمنتین، فاستین، HLA-DR: معمولاً مثبت
- CXCL13، پودوپلانین، FDCSP، سروگلیسین: در بسیاری از موارد بیان میشوند
- EGFR: تقریباً در همه موارد بیشبیان میشود
- PD-L1: در 50 تا 80% موارد مثبت است 4)
تصویربرداری
Section titled “تصویربرداری”- سیتی اسکن و امآرآی: برای ارزیابی محل تومور و گسترش آن استفاده میشود. برای ارزیابی تومورهای حدقه، امآرآی مفیدترین است و توالی STIR با وزن T2 و توالی با وزن T1 با گادولینیوم و مهار چربی توصیه میشود
- PET/CT: ممکن است برای جستجوی متاستازهای دوردست یا ضایعات پنهان ضروری باشد
معاینات چشمی
Section titled “معاینات چشمی”در صورت مشکوک بودن به ضایعات داخل جمجمهای یا داخل حدقهای، معاینات جامع چشمپزشکی زیر انجام میشود.
- تست بینایی و میدان بینایی
- تست وضعیت چشم و دید سهبعدی
- معاینه فوندوس (ارزیابی ادم پاپی)
تشخیصهای افتراقی
Section titled “تشخیصهای افتراقی”تشخیصهای افتراقی اصلی و نکات افتراقی در زیر آورده شده است.
| تشخیص افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| سارکوم سلول دندریتیک اینتردیجیتال | S100 مثبت، کلاسترین منفی |
| هیستوسیتوز سلول لانگرهانس | CD1a و لانگرین مثبت |
| بیماری روزای-دورفمن | S100 مثبت، امپریپولزیس |
| ملانوم بدخیم | S100، HMB45، Melan A مثبت |
همچنین باید وجود بیماری کاسلمن یا پدیدههای پارانئوپلاستیک (مانند میاستنی گراویس) ارزیابی شود.
Q
برای تشخیص قطعی چه آزمایشهایی لازم است؟
A
تأیید پاتولوژیک از طریق بیوپسی بافتی ضروری است. ایمونوهیستوشیمی باید مثبت بودن CD21، CD23 و CD35 را نشان دهد. کلاسترین دارای دقت تشخیصی بالایی با حساسیت 100% و ویژگی 93% است 3). تصویربرداری (CT، MRI، PET) برای ارزیابی موضعی استفاده میشود.
5. درمان استاندارد
Section titled “5. درمان استاندارد”درمان جراحی
Section titled “درمان جراحی”اصلیترین درمان، برداشتن کامل تومور با جراحی است. در مقایسه با بیمارانی که تنها با شیمیدرمانی یا پرتودرمانی درمان شدهاند، موارد برداشتن کامل نتیجه بهتری دارند.
در یک تحلیل تجمیعی از 462 مورد، FDCS مانند سارکوم با بدخیمی متوسط رفتار میکند، با نرخ عود موضعی 28.1% و نرخ متاستاز دوردست 27.2% 1). گزارش شده است که افزودن پرتودرمانی کمکی پس از برداشتن کامل، کنترل موضعی را به طور قابل توجهی بهبود میبخشد 2).
پرتودرمانی
Section titled “پرتودرمانی”پرتودرمانی کمکی معمولاً با دوز 50 تا 55 گیگری انجام میشود. این روش برای مواردی که حاشیه تومور نزدیک یا مثبت است، اندیکاسیون دارد 5).
شیمیدرمانی
Section titled “شیمیدرمانی”برای موارد غیرقابل برداشت، عودکننده یا متاستاتیک، شیمیدرمانی سیستمیک انتخاب میشود.
- جمسیتابین + دوستاکسل: رژیمی با بیشترین اثربخشی با نرخ پاسخ 80% 4)
- رژیم CHOP: به عنوان رژیم لنفوم استفاده میشود، اما اجماعی وجود ندارد 4)
- رژیم ABVD: به عنوان درمان خط دوم گزارش شده است 4)
در موارد استفاده از شیمیدرمانی، میانه بقای بدون عود 2.9 سال گزارش شده است.
مدیریت علائم چشمی
Section titled “مدیریت علائم چشمی”برای دوبینی ناشی از فلج عصب ابدوسنس، اقدامات زیر در نظر گرفته میشود:
- عینک منشوری: برای کاهش دوبینی استفاده میشود
- جراحی استرابیسم: ممکن است در مواردی که انحراف چشم ثابت شده است، مناسب باشد
پیگیری
Section titled “پیگیری”پروتکل استاندارد شدهای برای نظارت وجود ندارد. پیگیری منظم توسط یک تیم چندتخصصی شامل پزشک معالج، انکولوژیست، رادیولوژیست عصبی و چشمپزشک ضروری است. تکرار تصویربرداری تا زمانی که ثبات حاصل شود توصیه میگردد.
Q
برای دوبینی چه اقداماتی میتوان انجام داد؟
A
برای دوبینی ناشی از فلج عصب ابدوسنس، ابتدا با عینک منشوری سعی در کاهش علائم میشود. اگر انحراف چشم ثابت شود، ممکن است جراحی استرابیسم مناسب باشد. در نهایت، درمان تومور اولیه اهمیت دارد.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”سلولهای دندریتیک فولیکولی (FDC) سلولهای کمکی ایمنی با منشأ مزانشیمی هستند که در مرکز زایای فولیکولهای لنفاوی قرار دارند. آنها وظیفه ارائه آنتیژن به سلولهای B و T را بر عهده دارند و به حفظ ساختار فولیکولهای لنفاوی کمک میکنند. FDCها از نظر تبارشناسی با سایر سلولهای دندریتیک با منشأ خونی متفاوت هستند.
در مورد منشأ FDC، گزارش شده است که از سلولهای پیشساز اطراف عروقی (PDGFRb مثبت) منشأ میگیرند4). این یافته تأیید میکند که FDCها سلولهای استرومایی هستند.
ناهنجاریهای مولکولی دخیل در تومورزایی در زیر آورده شده است:
اپیژنتیک
بیان بیش از حد EZH2: در 67% تومورهای FDCS تأیید شده است.
جهش از دست دادن عملکرد RB1: به اختلال در کنترل چرخه سلولی کمک میکند.
ژنهای سرکوبگر تومور
جهش TP53: در چندین مورد گزارش شده است.
جهش PTEN: منجر به رفع مهار مسیر PI3K-AKT میشود.
جهش FBXW7: نشاندهنده ناهنجاری در مسیر یوبیکوئیتین است7).
از نظر بافتشناسی به عنوان سارکوم با درجه بدخیمی پایین طبقهبندی میشود. سلولهای توموری دوکی تا بیضی شکل الگوی چرخشی یا مارپیچی را نشان میدهند. سیتوپلاسم ضعیف اسیدوفیل و نفوذ لنفوسیتهای کوچک بالغ مشخصه آن است. اجسام شبههستهای (pseudoinclusion هستهای) اغلب مشاهده میشود.
بیان بیش از حد EGFR تقریباً در همه موارد دیده میشود و این نکته که با وجود سارکوم بودن، گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی به شدت بیان میشود، منحصر به فرد است.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”تحقیقات برای یافتن درمانهای جدید برای FDCS در حال انجام است. از آنجایی که PD-L1 در 50 تا 80 درصد موارد مثبت است، انتظار زیادی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی میرود 4).
Lei و همکاران (2021) در یک مورد FDCS رودهای که پس از شیمیدرمانی چندگانه پیشرفت کرده بود، ترکیب آنتیPD-1 سینتیلیماب و لنواتینیب را به عنوان درمان خط سوم تجویز کردند. بقای بدون پیشرفت 7 ماه بود که از 3 ماه درمان خط دوم بیشتر بود. میزان بیان PD-L1 90٪ بود 4).
به عنوان گزارشهای اضافی در مورد مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی، دو مورد با ترکیب نیولوماب و ایپیلیموماب به وضعیت پایدار بیماری دست یافتند 4). از سوی دیگر، مواردی نیز گزارش شده است که نیولوماب به تنهایی بیاثر بوده است 4).
گزارشهای زیر در مورد درمان هدفمند مولکولی وجود دارد:
- پازوپانیب (مهارکننده چند کینازی): پاسخ نسبی 9 ماهه پس از درمانهای متعدد 4)
- ایماتینیب + جمسیتابین + سیسپلاتین: بهبودی کامل پاتولوژیک در موارد CD117 مثبت 4)
یک کارآزمایی بالینی فاز II با پمبرولیزوماب (NCT03316573) در حال انجام است که اثربخشی آن را در تومورهای سلول دندریتیک از جمله FDCS ارزیابی میکند 4).
پیشرفت در پروفایل مولکولی با NGS (توالییابی نسل بعدی) نیز قابل توجه است. جهشهای از دست دادن عملکرد در TP53، RB1 و FBXW7 به طور مکرر گزارش شده است 7) و توسعه درمانهای هدفمند علیه این ناهنجاریهای مولکولی یک چالش آینده است.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
- Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
- Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
- Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
- Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
- Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
- Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.