ซาร์โคมาเซลล์เดนไดรติกฟอลลิคูลาร์ในกะโหลกศีรษะและเบ้าตา

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

ซาร์โคมาเซลล์เดนไดรติกฟอลลิคูลาร์ (FDCS) เป็นเนื้องอกชนิดไม่รุนแรงที่พบได้ยาก คิดเป็น 0.4% ของซาร์โคมาเนื้อเยื่ออ่อนทั้งหมด
มีรายงานเพียง 3 รายในกะโหลกศีรษะ และ 1 รายในเบ้าตา
การลุกลามเข้าสู่โพรงเลือดดำคาเวอร์นัสและกระดูกคลิวัสอาจทำให้เกิดภาพซ้อน การมองเห็นลดลง และตาโปน
การวินิจฉัยที่แน่นอนต้องอาศัยการตัดชิ้นเนื้อและการย้อมอิมมูโนฮิสโตเคมีสำหรับ CD21, CD23 และ CD35
การรักษาหลักคือการผ่าตัดเอาออกให้หมด ร่วมกับการฉายรังสีเสริมและเคมีบำบัด
อัตราการรอดชีวิต 2 ปีสำหรับโรคเฉพาะที่ประมาณ 83% แต่ลดลงเหลือประมาณ 43% ในกรณีที่มีการแพร่กระจาย

1. ซาร์โคมาเซลล์เดนไดรติกฟอลลิคูลาร์ในกะโหลกศีรษะและเบ้าตาคืออะไร?

ซาร์โคมาเซลล์เดนไดรติกฟอลลิคูลาร์ (FDCS) เป็นเนื้องอกที่พบได้ยากซึ่งเกิดจากเซลล์เดนไดรติกฟอลลิคูลาร์ที่มีต้นกำเนิดจากเนื้อเยื่อมีเซนไคม์ คิดเป็นเพียง 0.4% ของซาร์โคมาเนื้อเยื่ออ่อนทั้งหมด

ในการวิเคราะห์แบบรวมกลุ่มจาก 343 ราย อายุมัธยฐานเมื่อวินิจฉัยคือ 50 ปี ¹⁾ อัตราส่วนเพศใกล้เคียงกัน และผู้ป่วยเชื้อสายเอเชียพบได้ค่อนข้างบ่อย ¹⁾ ประมาณ 2 ใน 3 เกิดขึ้นภายในต่อมน้ำเหลือง และอีก 1 ใน 3 เกิดขึ้นนอกต่อมน้ำเหลือง รายงานล่าสุดระบุว่าการเกิดนอกต่อมน้ำเหลืองสูงถึง 79.4% ⁶⁾ ตำแหน่งนอกต่อมน้ำเหลืองหลักคือ ศีรษะและคอ ระบบทางเดินอาหาร ตับ และม้าม

มีรายงาน FDCS นอกต่อมน้ำเหลืองในกะโหลกศีรษะเพียง 3 รายเท่านั้น มีเพียง 1 รายในเบ้าตา ทำให้เป็นภาวะที่พบได้ยากมาก 10-20% ของกรณีเกี่ยวข้องกับโรคคาสเซิลแมน (ความผิดปกติของการเพิ่มจำนวนลิมฟอยด์แบบไม่เป็นโคลน) ⁴⁾

Q ซาร์โคมาเซลล์เดนไดรติกฟอลลิคูลาร์พบได้ยากเพียงใด?

คิดเป็นเพียง 0.4% ของซาร์โคมาเนื้อเยื่ออ่อนทั้งหมด นอกจากนี้ การเกิดในกะโหลกศีรษะและเบ้าตาพบได้ยากมาก โดยมีรายงานเพียง 3 รายในกะโหลกศีรษะและ 1 รายในเบ้าตา

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้ได้

โดยทั่วไป FDCS จะแสดงเป็นต่อมน้ำเหลืองโตที่ไม่เจ็บปวดและค่อยๆ โตขึ้น ในกรณีที่เกิดนอกต่อมน้ำเหลือง อาจมีอาการ B (ไข้ เหงื่อออกตอนกลางคืน น้ำหนักลด) ร่วมด้วย

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้ได้เมื่อเกิดในกะโหลกศีรษะมีดังนี้:

สับสนและความจำเสื่อม: เกิดจากการกดทับของก้อนในกะโหลกศีรษะ
ปวดศีรษะแบบกระจาย: สะท้อนถึงความดันในกะโหลกศีรษะที่สูงขึ้น
เห็นภาพซ้อนในแนวราบทั้งสองข้าง: เกิดจากอัมพาตของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 เนื่องจากการแทรกซึมของก้อนที่กระดูกคลิวัสและโพรงกระดูกสฟีนอยด์

เมื่อเกิดในเบ้าตาจะมีอาการดังนี้:

ตามัวและการมองเห็นลดลง: เนื่องจากการกดทับหรือแทรกซึมของเส้นประสาทตา
หนังตาตก: บ่งชี้ถึงความผิดปกติของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3
ตาโปน: เนื่องจากปริมาตรในเบ้าตาเพิ่มขึ้น

อาการแสดงทางคลินิก (สิ่งที่แพทย์ตรวจพบจากการตรวจร่างกาย)

การตรวจทางจักษุวิทยาพบอาการแสดงดังต่อไปนี้:

Relative afferent pupillary defect (RAPD): ตัวชี้วัดวัตถุประสงค์ของความผิดปกติของเส้นประสาทตา
การจำกัดการเคลื่อนไหวของลูกตา: สะท้อนถึงการแทรกซึมของเส้นประสาทสมองในโพรงเลือดดำคาเวอร์นัส
Papilledema: เป็นอาการแสดงของความดันในกะโหลกศีรษะสูงหรือการกดทับเส้นประสาทตา
ตาโปน (Exophthalmos): วัดโดยการคลำหรือใช้เครื่องวัด Hertel exophthalmometer

เมื่อการแทรกซึมลุกลามไปยังโพรงเลือดดำคาเวอร์นัส (cavernous sinus) หรือกระดูกคลิวัส (clivus) อาจเกิดความผิดปกติของเส้นประสาทสมองหลายเส้นพร้อมกัน

Q หากเกิดในเบ้าตา จะมีอาการทางตาใดบ้าง?

อาจมีอาการตามัว สายตาลดลง หนังตาตก ตาโปน และเห็นภาพซ้อน การตรวจพบความบกพร่องของรูม่านตาชนิด Relative Afferent Pupillary Defect (RAPD) การจำกัดการเคลื่อนไหวของลูกตา และ papilledema การแทรกซึมของโพรงเลือดดำคาเวอร์นัสอาจทำให้เกิดความผิดปกติของเส้นประสาทสมองหลายเส้นพร้อมกัน

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

กลไกการเกิดเนื้องอกของ FDCS ยังไม่ทราบแน่ชัด ความผิดปกติระดับโมเลกุลต่อไปนี้เชื่อว่ามีส่วนเกี่ยวข้อง

ความไม่เสถียรของโครโมโซม: มีรายงานความผิดปกติของโครโมโซมในวงกว้าง
การกระตุ้นวิถี NF-κB: รวมถึงการกลายพันธุ์ในองค์ประกอบของวิถีนี้
การกระตุ้นวิถี MAPK: พบการแสดงออกของ p-ERK1/2 ใน 80% ของผู้ป่วย
การกลายพันธุ์ของ PTEN และ TP53: บ่งชี้ถึงการสูญเสียการทำงานของยีนต้านเนื้องอก
การกลายพันธุ์ BRAF V600E: พบในประมาณ 20% ของผู้ป่วย

ชนิดย่อยที่มีการอักเสบ (inflammatory variant) ของ FDCS ทราบกันว่ามีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อ EBV ชนิดย่อยนี้เกิดที่ตับและม้ามเป็นหลัก มีลักษณะเฉพาะคือมีการแทรกซึมของเซลล์ลิมโฟพลาสมาซัยต์จำนวนมาก

10-20% ของผู้ป่วยมีความเกี่ยวข้องกับโรคคาสเซิลแมนชนิดไฮยาลิน-หลอดเลือด (hyaline-vascular type) ⁴⁾ มีสมมติฐานว่าการเพิ่มจำนวนของเซลล์ฟอลลิคูลาร์เดนไดรต์ที่เกิดร่วมกับโรคคาสเซิลแมนจะพัฒนาเป็นเนื้องอก

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจทางจุลพยาธิวิทยา (การวินิจฉัยที่แน่นอน)

สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอนของ FDCS การตัดชิ้นเนื้อและการย้อมอิมมูโนฮิสโตเคมีเป็นสิ่งจำเป็น

ทางจุลพยาธิวิทยา เซลล์รูปกระสวยที่มีไซโทพลาซึมติดสีอีโอซินเล็กน้อยแสดงรูปแบบคล้ายล้อ (storiform) หรือแบบวน (whorled) ลักษณะเด่นคือมีการแทรกซึมของลิมโฟไซต์ขนาดเล็กที่เจริญเต็มที่

เครื่องหมายอิมมูโนฮิสโตเคมีหลักมีดังนี้:

CD21, CD23, CD35: เครื่องหมายที่แน่นอนของเซลล์เดนไดรต์ฟอลลิคูลาร์
คลัสเตอริน: ความไวสูง (100%) และความจำเพาะสูง (93%) ³⁾
วิเมนติน, ฟาสซิน, HLA-DR: โดยปกติเป็นบวก
CXCL13, โพโดพลานิน, FDCSP, ซีโรไกลซิน: แสดงออกในหลายกรณี
EGFR: แสดงออกมากเกินไปในเกือบทุกกรณี
PD-L1: เป็นบวกใน 50-80% ของกรณี ⁴⁾

การตรวจภาพ

CT และ MRI: ใช้เพื่อประเมินตำแหน่งและขอบเขตของเนื้องอก MRI มีประโยชน์มากที่สุดในการประเมินเนื้องอกในเบ้าตา โดยแนะนำให้ใช้ลำดับ STIR T2-weighted และ T1-weighted ที่มีการฉีดแกโดลิเนียมและระงับสัญญาณไขมัน
PET/CT: อาจจำเป็นในการตรวจหาการแพร่กระจายระยะไกลหรือรอยโรคที่ซ่อนอยู่

การตรวจทางจักษุวิทยา

หากสงสัยว่ามีรอยโรคในกะโหลกศีรษะหรือในเบ้าตา ให้ทำการตรวจตาอย่างครอบคลุมดังต่อไปนี้

การตรวจวัดสายตาและการตรวจลานสายตา
การตรวจตำแหน่งตาและการมองเห็นสามมิติ
การตรวจอวัยวะภายในลูกตา (ประเมินภาวะบวมของจานประสาทตา)

การวินิจฉัยแยกโรค

โรคหลักที่ต้องแยกและจุดแยกโรคแสดงไว้ด้านล่างนี้

การวินิจฉัยแยกโรค	จุดที่ใช้แยกโรค
ซาร์โคมาเซลล์เดนไดรติกแบบนิ้วมือ	S100 บวก, คลัสเตอริน ลบ
โรคฮิสทิโอไซโตซิสจากเซลล์ลางเกอร์ฮันส์	CD1a และแลงเกอริน บวก
โรคโรไซ-ดอร์ฟแมน	S100 บวก, เอมเพอริโพเลซิส
มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาเนื้อร้าย	S100, HMB45, Melan A บวก

จำเป็นต้องประเมินการเกิดร่วมของโรค Castleman หรือปรากฏการณ์พารานีโอพลาสติก (เช่น โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดไมแอสทีเนีย กราวิส) ด้วย

Q ต้องตรวจอะไรบ้างเพื่อการวินิจฉัยที่แน่นอน?

การยืนยันทางพยาธิวิทยาจากการตัดชิ้นเนื้อเป็นสิ่งจำเป็น การย้อมอิมมูโนฮิสโตเคมีเพื่อยืนยันผลบวกของ CD21, CD23, CD35 คลัสเตอรินมีความแม่นยำในการวินิจฉัยสูง โดยมีความไว 100% และความจำเพาะ 93% ³⁾ การตรวจภาพ (CT, MRI, PET) ใช้เพื่อประเมินตำแหน่ง

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษาโดยการผ่าตัด

การรักษาหลักคือการผ่าตัดเอาก้อนเนื้องอกออกทั้งหมด เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือรังสีรักษาเพียงอย่างเดียว ผู้ที่ได้รับการผ่าตัดเอาออกทั้งหมดจะมีผลลัพธ์ที่ดีกว่า

ในการวิเคราะห์รวม 462 ราย FDCS มีพฤติกรรมเหมือนซาร์โคมาชนิดร้ายแรงระดับกลาง โดยมีอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ 28.1% และอัตราการแพร่กระจายระยะไกล 27.2% ¹⁾ มีรายงานว่าการเพิ่มรังสีรักษาเสริมหลังการผ่าตัดเอาออกทั้งหมดช่วยปรับปรุงการควบคุมเฉพาะที่อย่างมีนัยสำคัญ ²⁾

รังสีรักษา

โดยทั่วไปจะให้รังสีรักษาเสริมในขนาด 50-55 เกรย์ มีข้อบ่งชี้ในกรณีที่ขอบผ่าตัดใกล้หรือเป็นบวกหลังการผ่าตัด ⁵⁾

เคมีบำบัด

เคมีบำบัดทั่วร่างกายเป็นทางเลือกสำหรับกรณีที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ กลับเป็นซ้ำ หรือมีการแพร่กระจาย

Gemcitabine + Docetaxel: สูตรยาที่มีประสิทธิภาพสูงสุด อัตราการตอบสนอง 80% ⁴⁾
CHOP: ใช้เป็นสูตรยาสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลือง แต่ยังไม่มีฉันทามติ ⁴⁾
ABVD: มีรายงานใช้เป็นการรักษาแนวที่สอง ⁴⁾

ในกรณีที่ใช้เคมีบำบัด มีรายงานค่ามัธยฐานการรอดชีวิตโดยไม่กลับเป็นซ้ำที่ 2.9 ปี

การจัดการอาการทางตา

สำหรับอาการภาพซ้อน (diplopia) ที่เกิดตามหลังอัมพาตของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 (abducens nerve) สามารถพิจารณาการจัดการดังต่อไปนี้

แว่นตาเลนส์ปริซึม: ใช้เพื่อลดอาการภาพซ้อน
การผ่าตัดตาเหล่: อาจมีข้อบ่งชี้ในกรณีที่ตาเบนคงที่แล้ว

การติดตามผล

ยังไม่มีโปรโตคอลการเฝ้าระวังที่เป็นมาตรฐาน การติดตามผลเป็นระยะโดยทีมสหสาขาวิชาชีพซึ่งประกอบด้วยแพทย์เจ้าของไข้ แพทย์มะเร็งวิทยา แพทย์รังสีวิทยาทางระบบประสาท และจักษุแพทย์ เป็นสิ่งจำเป็น แนะนำให้ตรวจภาพซ้ำจนกว่าจะได้ความคงที่

Q สามารถจัดการกับอาการภาพซ้อนได้อย่างไร?

สำหรับอาการภาพซ้อนจากอัมพาตของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 ขั้นแรกให้พยายามลดอาการด้วยแว่นตาเลนส์ปริซึม หากตาเบนคงที่แล้ว อาจพิจารณาผ่าตัดตาเหล่ โดยพื้นฐานแล้ว การรักษาเนื้องอกปฐมภูมิมีความสำคัญ

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

เซลล์เดนไดรต์ฟอลลิคูลาร์ (FDC) เป็นเซลล์ช่วยเหลือทางภูมิคุ้มกันที่มีต้นกำเนิดจากมีเซนไคม์ ซึ่งอยู่ในศูนย์กลางการแบ่งตัวของต่อมน้ำเหลือง (germinal center) พวกมันมีบทบาทในการนำเสนอแอนติเจนแก่เซลล์บีและที และยังช่วยรักษาโครงสร้างของต่อมน้ำเหลือง พวกมันอยู่ในสายพันธุ์ที่แตกต่างจากเซลล์เดนไดรต์อื่นๆ ที่มีต้นกำเนิดจากเม็ดเลือด

เกี่ยวกับต้นกำเนิดของ FDC มีรายงานว่าพวกมันมาจากเซลล์ตั้งต้นรอบหลอดเลือด (ที่ให้ผลบวกต่อ PDGFRb)⁴⁾ การค้นพบนี้สนับสนุนว่า FDC เป็นเซลล์สโตรมา

ความผิดปกติระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกแสดงไว้ด้านล่าง

ความผิดปกติของวิถีสัญญาณ

วิถี NF-κB: การกลายพันธุ์ในองค์ประกอบทำให้เกิดการกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง

วิถี MAPK: p-ERK1/2 แสดงออกใน 80% ของผู้ป่วย

การกลายพันธุ์ BRAF V600E: พบใน 20% ของทั้งหมด

อีพีเจเนติกส์

การแสดงออกเกินของ EZH2: ยืนยันใน 67% ของเนื้องอก FDCS

การกลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานของ RB1: มีส่วนทำให้การควบคุมวัฏจักรเซลล์ล้มเหลว

ยีนยับยั้งเนื้องอก

การกลายพันธุ์ TP53: มีรายงานในหลายกรณี

การกลายพันธุ์ PTEN: นำไปสู่การปลดการยับยั้งวิถี PI3K-AKT

การกลายพันธุ์ FBXW7: บ่งชี้ความผิดปกติในวิถียูบิควิติน ⁷⁾

ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ จัดเป็นซาร์โคมาชั้นต่ำ เซลล์เนื้องอกรูปกระสวยถึงรูปไข่มีรูปแบบคล้ายล้อหรือก้นหอย ไซโทพลาซึมสีชมพูอ่อนและการแทรกซึมของลิมโฟไซต์ขนาดเล็กที่เจริญเต็มที่เป็นลักษณะเด่น มักพบนิวเคลียร์ซูโดอินคลูชัน

การแสดงออกเกินของ EGFR พบได้เกือบทุกกรณี และเป็นลักษณะเฉพาะที่ซาร์โคมาแสดงออกตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุผิวสูงแม้จะเป็นซาร์โคมา

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะวิจัย)

กำลังมีการค้นหาการรักษาใหม่สำหรับ FDCS เนื่องจาก PD-L1 เป็นบวกใน 50-80% ของผู้ป่วย จึงมีความคาดหวังสูงต่อสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ⁴⁾

Lei และคณะ (2021) รายงานผู้ป่วย FDCS ในลำไส้ที่ลุกลามหลังการให้เคมีบำบัดหลายชนิด โดยให้การรักษาด้วยการรวมกันของแอนติบอดี PD-1 ซินทิลิแมบและเลนวาทินิบเป็นการรักษาแนวที่สาม อัตราการรอดชีวิตโดยไม่มีการลุกลามคือ 7 เดือน ซึ่งมากกว่า 3 เดือนของการรักษาแนวที่สอง อัตราการแสดงออกของ PD-L1 คือ 90% ⁴⁾

เป็นรายงานเพิ่มเติมเกี่ยวกับสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน มีสองกรณีที่บรรลุภาวะโรคคงที่ด้วยการรวมกันของนิโวลูแมบและอิพิลิมูแมบ ⁴⁾ ในทางกลับกัน ก็มีรายงานกรณีที่นิโวลูแมบเดี่ยวไม่ได้ผล ⁴⁾

มีรายงานต่อไปนี้เกี่ยวกับการรักษาแบบมุ่งเป้าระดับโมเลกุล:

พาโซพานิบ (สารยับยั้งไคเนสหลายชนิด): การตอบสนองบางส่วนนาน 9 เดือนหลังการรักษาหลายชนิด ⁴⁾
อิมาทินิบ + เจมซิตาไบน์ + ซิสพลาติน: การหายของโรคทางพยาธิวิทยาอย่างสมบูรณ์ในกรณีที่ CD117 เป็นบวก ⁴⁾

การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 สำหรับเพมโบรลิซูแมบ (NCT03316573) กำลังดำเนินการอยู่ เพื่อประเมินประสิทธิภาพต่อเนื้องอกเซลล์เดนไดรต์รวมถึง FDCS ⁴⁾

ความก้าวหน้าในการทำโปรไฟล์โมเลกุลด้วย NGS (การหาลำดับรุ่นถัดไป) ก็เป็นที่น่าสนใจเช่นกัน มีรายงานซ้ำแล้วซ้ำเล่าเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานของ TP53, RB1 และ FBXW7 ⁷⁾ และการพัฒนาการรักษาที่มุ่งเป้าความผิดปกติของโมเลกุลเหล่านี้เป็นความท้าทายในอนาคต

8. เอกสารอ้างอิง

Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, Senocak M, Tuzuner N. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Critical reviews in oncology/hematology. 2013;88(2):253-71. doi:10.1016/j.critrevonc.2013.05.006. PMID:23755890.
Jain P, Milgrom SA, Patel KP, Nastoupil L, Fayad L, Wang M, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. British journal of haematology. 2017;178(3):403-412. doi:10.1111/bjh.14672. PMID:28382648; PMCID:PMC5903684.
Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, Jojo A, Nair HM, Kottarathil VD. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ case reports. 2022;15(4). doi:10.1136/bcr-2021-244812. PMID:35473698; PMCID:PMC9045049.
Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319. doi:10.3389/fimmu.2021.653319.
Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, Bains MS, Huang J. Follicular Dendritic Cell Sarcoma of the Chest. The Annals of thoracic surgery. 2022;113(4):e263-e266. doi:10.1016/j.athoracsur.2021.05.064. PMID:34147492; PMCID:PMC8678376.
Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, Mullick S, Rahul E, Dixit M. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2024;40(2):219-223. doi:10.1007/s12055-023-01599-0. PMID:38389765; PMCID:PMC10879473.
Aslam S, Ibe I, Zhang Y, Demianets R, Tran T, Gamayo A, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. Journal of hematopathology. 2024;17(4):271-274. doi:10.1007/s12308-024-00605-7. PMID:39379758; PMCID:PMC11634961.