Kraniyo-orbital Foliküler Dendritik Hücreli Sarkom

Bir Bakışta Önemli Noktalar

1. Kafa İçi ve Orbita Foliküler Dendritik Hücre Sarkomu Nedir?

Foliküler dendritik hücre sarkomu (FDCS), mezenkimal kökenli foliküler dendritik hücrelerden gelişen nadir bir tümördür. Tüm yumuşak doku sarkomlarının yalnızca %0.4’ünü oluşturur.

343 olguyu içeren bir havuz analizinde, tanı anında ortanca yaş 50 idi¹⁾. Cinsiyet oranı hemen hemen eşittir ve Asyalı hastalar nispeten daha fazladır¹⁾. Yaklaşık üçte ikisi lenf nodu içinde, kalan üçte biri ise ekstranodal olarak ortaya çıkar. Son raporlarda ekstranodal oluşum %79.4’e ulaşmıştır⁶⁾. Başlıca ekstranodal bölgeler baş-boyun, gastrointestinal sistem, karaciğer ve dalaktır.

Kafa içi ekstranodal FDCS daha önce yalnızca 3 olguda rapor edilmiştir. Orbita içi oluşum ise sadece 1 olgudur ve son derece nadir bir durumdur. Olguların %10-20’si Castleman hastalığı (non-klonal lenfoproliferatif bozukluk) ile ilişkilidir⁴⁾.

Q Foliküler dendritik hücre sarkomu ne kadar nadirdir?

Tüm yumuşak doku sarkomlarının yalnızca %0.4’ünü oluşturur. Ayrıca kafa içi ve orbita tutulumu son derece nadirdir; kafa içinde yalnızca 3 olgu, orbita içinde ise sadece 1 olgu rapor edilmiştir.

2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular

Subjektif Semptomlar

FDCS genellikle yavaş büyüyen, ağrısız lenf nodu şişliği olarak ortaya çıkar. Ekstranodal tutulumda B semptomları (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) eşlik edebilir.

İntrakraniyal yerleşimde subjektif semptomlar şunlardır:

Konfüzyon ve hafıza bozukluğu: İntrakraniyal kitlenin basısına bağlı
Yaygın baş ağrısı: Artmış intrakraniyal basıncı yansıtır
Binoküler horizontal diplopi: Klivus ve sfenoid sinüs invazyonuna bağlı abdusens sinir felci

Orbital yerleşimde aşağıdaki semptomlar görülür:

Bulanık görme ve görme azalması: Optik sinire bası veya invazyon
Pitoz (göz kapağı düşüklüğü): Okülomotor sinir hasarını düşündürür
Proptozis (göz küresinin öne çıkması): Orbital hacim artışına bağlı

Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)

Oftalmolojik muayenede aşağıdaki bulgular saptanır:

Rölatif afferent pupil defekti (RAPD): Optik sinir hasarının objektif göstergesi
Göz hareketlerinde kısıtlılık: Kavernöz sinüsteki kraniyal sinir invazyonunu yansıtır
Papilödem: Artmış intrakraniyal basınç veya optik sinir basısı bulgusu
Göz protrüzyonu (ekzoftalmi): Palpasyon ve Hertel ekzoftalmometresi ile ölçülür

Kavernöz sinüs ve klivusa invazyon ilerlediğinde, birden fazla kraniyal sinir aynı anda etkilenebilir.

Q Orbitada oluştuğunda hangi göz belirtileri ortaya çıkar?

Bulanık görme, görme azalması, pitozis, göz protrüzyonu ve diplopi görülebilir. Muayenede RAPD, göz hareket kısıtlılığı ve papil ödemi saptanır. Kavernöz sinüse invazyon birden fazla kraniyal sinirin aynı anda etkilenmesine neden olabilir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

FDCS’nin tümörleşme mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Aşağıdaki moleküler anormalliklerin rol oynadığı düşünülmektedir.

Kromozomal instabilite: Yaygın kromozom anormallikleri bildirilmiştir
NF-κB yolağının aktivasyonu: Bileşenlerindeki mutasyonlar dahil
MAPK yolağının aktivasyonu: p-ERK1/2 vakaların %80’inde eksprese olur
PTEN mutasyonu ve TP53 mutasyonu: Tümör baskılayıcı genlerde işlev kaybını gösterir
BRAF V600E mutasyonu: Tüm vakaların yaklaşık %20’sinde bulunur

FDCS’nin inflamatuvar varyantı EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Bu varyant esas olarak karaciğer ve dalakta oluşur ve yoğun lenfoplazmasitik infiltrasyon ile karakterizedir.

Vakaların %10-20’si hyalin vasküler tip Castleman hastalığı ile ilişkilidir⁴⁾. Castleman hastalığına eşlik eden foliküler dendritik hücre hiperplazisinin tümörleşmeye ilerlediği hipotezi vardır.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Histolojik İnceleme (Kesin Tanı)

FDCS’nin kesin tanısı için doku biyopsisi ve immünohistokimyasal boyama gereklidir.

Histolojik olarak, zayıf eozinofilik sitoplazmalı iğsi hücreler storiform veya whorled patern gösterir. Küçük olgun lenfosit infiltrasyonu karakteristiktir.

Başlıca immünohistokimyasal belirteçler şunlardır:

CD21, CD23, CD35: Foliküler dendritik hücrelerin kesin belirteçleri
Klusterin: Yüksek duyarlılık (%100) ve yüksek özgüllük (%93) gösterir ³⁾
Vimentin, Fastin, HLA-DR: Genellikle pozitif
CXCL13, Podoplanin, FDCSP, Seroglisin: Birçok vakada eksprese edilir
EGFR: Hemen hemen tüm vakalarda aşırı eksprese edilir
PD-L1: Vakaların %50-80’inde pozitiftir ⁴⁾

Görüntüleme

BT ve MRG: Tümörün lokalizasyonu ve yayılımının değerlendirilmesinde kullanılır. Orbital tümörlerin değerlendirilmesinde MRG en faydalıdır; T2 ağırlıklı STIR ve T1 ağırlıklı gadolinyum kontrastlı yağ baskılamalı sekanslar önerilir
PET/BT: Uzak metastaz veya gizli lezyonların araştırılmasında gerekli olabilir

Oftalmolojik Muayeneler

Kafa içi veya göz içi lezyonlardan şüpheleniliyorsa, aşağıdaki kapsamlı oftalmolojik muayeneler yapılır.

Görme keskinliği testi ve görme alanı testi
Göz pozisyonu testi ve stereopsis testi
Fundus muayenesi (papil ödemi değerlendirmesi)

Ayırıcı Tanılar

Başlıca ayırıcı tanılar ve ayırt edici noktalar aşağıda verilmiştir.

Ayırıcı Tanı	Ayırt Edici Noktalar
İnterdigitating Dendritik Hücre Sarkomu	S100 pozitif, Clusterin negatif
Langerhans Hücreli Histiyositoz	CD1a ve Langerin pozitif
Rosai-Dorfman Hastalığı	S100 pozitif, emperipolezis
Malign Melanom	S100, HMB45, Melan A pozitif

Castleman hastalığı eşlik ediyor mu veya paraneoplastik fenomenler (miyastenia gravis gibi) var mı değerlendirilmelidir.

Q Kesin tanı için hangi testler gereklidir?

Doku biyopsisi ile patolojik doğrulama zorunludur. İmmünohistokimyada CD21, CD23 ve CD35 pozitifliği gösterilmelidir. Clusterin, %100 duyarlılık ve %93 özgüllük ile yüksek tanısal doğruluk gösterir ³⁾. Görüntüleme (BT, MRG, PET) lokalizasyon değerlendirmesi için kullanılır.

5. Standart Tedavi

Cerrahi Tedavi

Tedavinin temeli tümörün cerrahi olarak tamamen çıkarılmasıdır. Yalnızca kemoterapi veya radyoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, tam rezeksiyon yapılan vakalar daha iyi sonuç gösterir.

462 vakanın havuz analizinde FDCS, orta derecede malign sarkom gibi davranır; lokal nüks oranı %28.1, uzak metastaz oranı %27.2’dir ¹⁾. Tam rezeksiyon sonrası adjuvan radyoterapi eklenmesinin lokal kontrolü anlamlı şekilde iyileştirdiği bildirilmiştir ²⁾.

Radyoterapi

Adjuvan radyoterapi olarak genellikle 50-55 Gy uygulanır. Cerrahi sonrası cerrahi sınır yakın veya pozitif olan vakalarda endikedir ⁵⁾.

Kemoterapi

Rezeke edilemeyen, nüks veya metastatik vakalarda sistemik kemoterapi tercih edilir.

Gemsitabin + Dosetaksel: %80 yanıt oranı ile en yüksek etkinliği gösteren rejimdir ⁴⁾
CHOP rejimi: Lenfoma rejimi olarak kullanılır, ancak fikir birliği yoktur ⁴⁾
ABVD rejimi: İkinci basamak tedavi olarak bildirilmiştir ⁴⁾

Kemoterapi kullanılan vakalarda medyan hastalıksız sağkalım 2.9 yıl olarak bildirilmiştir.

Göz semptomlarının yönetimi

Abdusens sinir felcine bağlı çift görme için aşağıdaki yaklaşımlar düşünülür:

Prizma gözlük: Çift görmeyi azaltmak amacıyla kullanılır
Şaşılık cerrahisi: Göz pozisyonundaki kaymanın sabitlendiği olgularda uygun olabilir

Takip

Standart bir sürveyans protokolü oluşturulmamıştır. Sorumlu hekim, tıbbi onkolog, nöroradyolog ve göz hekimini içeren multidisipliner bir ekip tarafından düzenli takip zorunludur. Stabilite sağlanana kadar görüntüleme tetkiklerinin tekrarlanması önerilir.

Q Çift görme için hangi önlemler alınabilir?

Abdusens sinir felcine bağlı çift görmede öncelikle prizma gözlük ile semptomların azaltılması hedeflenir. Göz pozisyonundaki kayma sabitlenirse şaşılık cerrahisi uygun olabilir. Temelde primer tümörün tedavisi önemlidir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması

Foliküler dendritik hücreler (FDC), lenf foliküllerinin germinal merkezinde bulunan mezenkimal kökenli immün yardımcı hücrelerdir. B ve T hücrelerine antijen sunma rolünü üstlenirler ve lenf foliküllerinin yapısal bütünlüğüne katkıda bulunurlar. Hematopoetik kökenli diğer dendritik hücrelerden farklı bir soydan gelirler.

FDC’lerin kökeni hakkında, perivasküler progenitör hücrelerden (PDGFRb pozitif) kaynaklandığı bildirilmiştir⁴⁾. Bu bulgu, FDC’lerin stromal hücreler olduğunu desteklemektedir.

Tümör oluşumunda rol oynayan moleküler anormallikler aşağıda gösterilmiştir:

Sinyal yolu anormallikleri

NF-κB yolu: Bileşenlerinde mutasyon meydana gelir ve sürekli olarak aktif hale gelir.

MAPK yolu: p-ERK1/2 vakaların %80’inde eksprese edilir.

BRAF V600E mutasyonu: Toplamın %20’sinde görülür.

Epigenetik

EZH2 aşırı ekspresyonu: FDCS tümörlerinin %67’sinde doğrulanmıştır.

RB1 fonksiyon kaybı mutasyonu: Hücre döngüsü kontrolünün bozulmasına katkıda bulunur.

Tümör baskılayıcı genler

TP53 mutasyonu: Birden fazla vakada rapor edilmiştir.

PTEN mutasyonu: PI3K-AKT yolunun baskılanmasının kalkmasına yol açar.

FBXW7 mutasyonu: Ubikuitin yolunda anormallik olduğunu gösterir⁷⁾.

Histolojik olarak düşük dereceli sarkom olarak sınıflandırılır. İğsi ila oval şekilli tümör hücreleri tekerlek benzeri veya girdap benzeri bir patern gösterir. Zayıf eozinofilik sitoplazma ve küçük olgun lenfosit infiltrasyonu karakteristiktir. Nükleer psödoinklüzyonlar sıklıkla görülür.

EGFR aşırı ekspresyonu hemen hemen tüm vakalarda görülür ve bir sarkom olmasına rağmen epidermal büyüme faktörü reseptörünün yüksek oranda eksprese edilmesi benzersizdir.

7. En yeni araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)

FDCS için yeni tedavilerin araştırılması devam etmektedir. PD-L1’in vakaların %50-80’inde pozitif olması nedeniyle, immün kontrol noktası inhibitörlerine yönelik beklentiler yüksektir ⁴⁾.

Lei ve ark. (2021), çoklu kemoterapi sonrası ilerlemiş intestinal FDCS’li bir vakada, üçüncü basamak tedavi olarak PD-1 antikoru sintilimab ve lenvatinib kombinasyonunu uygulamıştır. Progresyonsuz sağkalım 7 ay olup, ikinci basamak tedavinin 3 ayını aşmıştır. PD-L1 ekspresyon oranı %90 idi ⁴⁾.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri ile ilgili ek raporlar olarak, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonu ile stabil hastalık elde edilen 2 vaka bulunmaktadır ⁴⁾. Öte yandan, nivolumab monoterapisinin etkisiz olduğu vakalar da bildirilmiştir ⁴⁾.

Hedefe yönelik moleküler tedavi ile ilgili aşağıdaki raporlar bulunmaktadır:

Pazopanib (çoklu kinaz inhibitörü): Çoklu tedavi sonrası 9 aylık kısmi yanıt ⁴⁾
İmatinib + Gemcitabin + Sisplatin: CD117 pozitif vakalarda tam patolojik remisyon ⁴⁾

Pembrolizumab ile Faz II klinik çalışması (NCT03316573) devam etmekte olup, FDCS dahil dendritik hücre tümörlerinde etkinliği değerlendirilmektedir ⁴⁾.

NGS (yeni nesil dizileme) ile moleküler profillemedeki ilerlemeler de dikkat çekicidir. TP53, RB1 ve FBXW7’deki fonksiyon kaybı mutasyonları tekrar tekrar rapor edilmiştir ⁷⁾ ve bu moleküler anormallikleri hedef alan tedavilerin geliştirilmesi gelecekteki bir zorluktur.

8. Kaynaklar

Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.