Sarcoma de células dendríticas foliculares craneal y orbitario

Puntos clave de un vistazo

1. ¿Qué es el sarcoma de células dendríticas foliculares craneal y orbitario?

El sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS) es un tumor raro que se origina de las células dendríticas foliculares de origen mesenquimal. Representa solo el 0.4% de todos los sarcomas de partes blandas.

En un análisis combinado de 343 casos, la mediana de edad al diagnóstico fue de 50 años ¹⁾. La proporción de sexos es casi igual, y hay una proporción relativamente mayor de pacientes asiáticos ¹⁾. Aproximadamente dos tercios ocurren dentro de los ganglios linfáticos, y el tercio restante ocurre extranodalmente. Informes recientes indican que la ocurrencia extranodal alcanza el 79.4% ⁶⁾. Los sitios extranodales comunes incluyen cabeza y cuello, tracto gastrointestinal, hígado y bazo.

Solo se han reportado 3 casos de FDCS extranodal que surge intracranealmente. La ocurrencia orbitaria es extremadamente rara, con solo 1 caso reportado. El 10–20% de los casos se asocian con la enfermedad de Castleman (un trastorno linfoproliferativo no clonal) ⁴⁾.

Q ¿Qué tan raro es el sarcoma de células dendríticas foliculares?

Representa solo el 0.4% de todos los sarcomas de partes blandas. Además, la afectación craneal y orbitaria es extremadamente rara, con solo 3 casos intracraneales y 1 caso orbitario reportados.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

El FDCS generalmente se presenta como una linfadenopatía indolora que aumenta lentamente. En casos extraganglionares, pueden presentarse síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso).

Cuando ocurre intracranealmente, los síntomas subjetivos son los siguientes:

Confusión y deterioro de la memoria: causados por la compresión de la masa intracraneal
Cefalea difusa: refleja el aumento de la presión intracraneal
Diplopía horizontal binocular: debida a parálisis del nervio abducens por invasión del clivus y seno esfenoidal

Cuando ocurre en la órbita, aparecen los siguientes síntomas:

Visión borrosa y disminución de la agudeza visual: debidas a compresión o invasión del nervio óptico
Ptosis: sugiere disfunción del nervio oculomotor
Proptosis: debida al aumento del volumen del contenido orbitario

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)

En el examen oftalmológico se confirman los siguientes hallazgos:

Defecto pupilar aferente relativo (RAPD): un indicador objetivo de daño del nervio óptico
Restricción del movimiento ocular: refleja la invasión de nervios craneales dentro del seno cavernoso
Edema de papila: un hallazgo de aumento de la presión intracraneal o compresión del nervio óptico
Proptosis: Cuantificada mediante palpación o exoftalmometría de Hertel

Cuando la infiltración progresa hacia el seno cavernoso o el clivus, pueden presentarse múltiples déficits de nervios craneales de forma simultánea.

Q Cuando se origina en la órbita, ¿qué síntomas oculares aparecen?

Pueden aparecer visión borrosa, disminución de la agudeza visual, ptosis, proptosis y diplopía. En la exploración se confirman RAPD, limitación de los movimientos oculares y papiledema. La infiltración del seno cavernoso también puede causar múltiples déficits de nervios craneales simultáneamente.

3. Causas y factores de riesgo

El mecanismo de tumorigénesis del FDCS es en gran parte desconocido. Se cree que las siguientes anomalías moleculares están implicadas.

Inestabilidad cromosómica: Se han reportado anomalías cromosómicas extensas
Activación de la vía NF-κB: Incluyendo mutaciones en sus componentes
Activación de la vía MAPK: p-ERK1/2 se expresa en el 80% de los casos
Mutaciones de PTEN y TP53: Indican pérdida de función de genes supresores de tumores
Mutación BRAF V600E: Se encuentra en aproximadamente el 20% de todos los casos

La variante inflamatoria del FDCS se sabe que está asociada con la infección por VEB. Esta variante ocurre principalmente en el hígado y el bazo y se caracteriza por una abundante infiltración linfoplasmocítica.

El 10–20% de los casos están asociados con la enfermedad de Castleman de tipo hialino-vascular ⁴⁾. Se plantea la hipótesis de que la hiperplasia de células dendríticas foliculares asociada a la enfermedad de Castleman progresa hacia la tumorigénesis.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Examen histológico (diagnóstico definitivo)

La biopsia de tejido y la tinción inmunohistoquímica son esenciales para el diagnóstico definitivo de FDCS.

Histológicamente, las células fusiformes con citoplasma débilmente eosinófilo presentan un patrón estoriforme o arremolinado. Es característica la infiltración de pequeños linfocitos maduros.

Los principales marcadores inmunohistoquímicos son los siguientes:

CD21, CD23, CD35: Marcadores definitivos de células dendríticas foliculares
Clusterina: Muestra alta sensibilidad (100%) y alta especificidad (93%) ³⁾
Vimentina, Fascina, HLA-DR: Generalmente positivos
CXCL13, Podoplanina, FDCSP, Serglicina: Expresados en muchos casos
EGFR: Sobreexpresado en casi todos los casos
PD-L1: Positivo en el 50-80% de los casos ⁴⁾

Estudios de imagen

TC/RM: Se utilizan para evaluar la localización y extensión del tumor. La RM es la más útil para tumores orbitarios; se recomiendan secuencias STIR potenciadas en T2 y secuencias potenciadas en T1 con gadolinio y supresión grasa.
PET/TC: Puede ser necesario para buscar metástasis a distancia o lesiones ocultas.

Examen oftalmológico

Si se sospechan lesiones intracraneales u orbitarias, realice el siguiente examen oftalmológico completo.

Prueba de agudeza visual y prueba de campo visual
Prueba de posición ocular y prueba de estereopsis
Examen de fondo de ojo (evaluación de papiledema)

Diagnóstico Diferencial

Los principales diagnósticos diferenciales y los puntos clave para la diferenciación se muestran a continuación.

Diagnóstico Diferencial	Puntos Clave para la Diferenciación
Tumor de células dendríticas indeterminadas	S100 positivo, clusterina negativo
Histiocitosis de células de Langerhans	CD1a y langerina positivos
Enfermedad de Rosai-Dorfman	S100 positivo, emperipolesis
Melanoma maligno	S100, HMB45, Melan A positivos

También es necesario evaluar la presencia de enfermedad de Castleman o fenómenos paraneoplásicos (como miastenia gravis).

Q ¿Qué pruebas se necesitan para un diagnóstico definitivo?

La confirmación patológica mediante biopsia tisular es esencial. La tinción inmunohistoquímica debe confirmar la positividad para CD21, CD23 y CD35. La clusterina muestra una alta precisión diagnóstica con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 93% ³⁾. Los estudios de imagen (TC, RM, PET) se utilizan para la evaluación de la localización.

5. Tratamiento estándar

Tratamiento quirúrgico

El pilar del tratamiento es la resección quirúrgica completa del tumor. En comparación con los pacientes tratados solo con quimioterapia o radioterapia, aquellos con resección completa tienen mejores resultados.

En un análisis combinado de 462 casos, el FDCS se comporta como un sarcoma de grado intermedio, con una tasa de recurrencia local del 28.1% y una tasa de metástasis a distancia del 27.2% ¹⁾. Se ha informado que agregar radioterapia adyuvante después de la resección completa mejora significativamente el control local ²⁾.

Radioterapia

La radioterapia adyuvante con 50–55 Gy se administra comúnmente. Está indicada en casos con márgenes cercanos o positivos después de la cirugía ⁵⁾.

Quimioterapia

La quimioterapia sistémica se selecciona para casos irresecables, recurrentes o metastásicos.

Gemcitabina + Docetaxel: Este régimen muestra la mayor eficacia con una tasa de respuesta del 80% ⁴⁾
Terapia CHOP: Se utiliza como régimen para linfoma, pero no se ha establecido un consenso ⁴⁾
Terapia ABVD: Se ha informado como tratamiento de segunda línea ⁴⁾

En los casos en que se usa quimioterapia, se ha informado una mediana de supervivencia libre de recurrencia de 2.9 años.

Manejo de los síntomas oculares

Para la diplopía secundaria a parálisis del nervio abducens, se consideran las siguientes medidas.

Gafas prismáticas: Se usan para reducir la diplopía
Cirugía de estrabismo: Puede estar indicada en casos con desviación ocular fija

Seguimiento

No se ha establecido un protocolo de vigilancia estandarizado. Es esencial el seguimiento regular por un equipo multidisciplinario que incluya al médico tratante, oncólogo, neurorradiólogo y oftalmólogo. Se recomienda repetir las pruebas de imagen hasta lograr la estabilidad.

Q ¿Qué medidas están disponibles para la diplopía?

Para la diplopía debida a parálisis del nervio abducens, primero se usan gafas prismáticas para aliviar los síntomas. Si la desviación ocular se vuelve fija, puede estar indicada la cirugía de estrabismo. En última instancia, el tratamiento del tumor primario es importante.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

Las células dendríticas foliculares (FDC) son células accesorias inmunitarias derivadas del mesénquima presentes en los centros germinales de los folículos linfoides. Presentan antígenos a las células B y T y contribuyen al mantenimiento estructural de los folículos linfoides. Pertenecen a un linaje diferente al de otras células dendríticas derivadas del sistema hematopoyético.

En cuanto al origen de las FDC, se ha informado que derivan de células precursoras perivasculares (PDGFRb positivas) ⁴⁾. Este hallazgo respalda que las FDC son células estromales.

Las anomalías moleculares implicadas en la tumorigénesis se muestran a continuación.

Anomalías en las vías de señalización

Vía NF-κB: Las mutaciones en los componentes conducen a una activación constitutiva.

Vía MAPK: p-ERK1/2 se expresa en el 80% de los casos.

Mutación BRAF V600E: Se encuentra en el 20% del total de casos.

Epigenética

Sobreexpresión de EZH2: Confirmada en el 67% de los tumores FDCS.

Mutación con pérdida de función de RB1: Contribuye a la alteración de la regulación del ciclo celular.

Genes supresores de tumores

Mutación de TP53: Reportada en múltiples casos.

Mutación de PTEN: Conduce a la desinhibición de la vía PI3K-AKT.

Mutación de FBXW7: Indica una anomalía en la vía de la ubiquitina ⁷⁾.

Histológicamente se clasifica como un sarcoma de bajo grado. Las células tumorales son fusiformes a ovaladas, formando un patrón estoriforme o arremolinado. Son característicos el citoplasma débilmente eosinófilo y la infiltración de pequeños linfocitos maduros. A menudo se observan pseudoinclusiones nucleares.

La sobreexpresión de EGFR se observa en casi todos los casos, y es peculiar que el receptor del factor de crecimiento epidérmico se exprese altamente a pesar de ser un sarcoma.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Se está investigando nuevos tratamientos para el FDCS. Dado que PD-L1 es positivo en el 50-80% de los casos, hay grandes expectativas para los inhibidores de puntos de control inmunitario ⁴⁾.

Lei et al. (2021) administraron una combinación del anticuerpo anti-PD-1 sintilimab y lenvatinib como tercera línea de tratamiento para un caso de FDCS intestinal que progresó después de quimioterapia múltiple. La supervivencia libre de progresión fue de 7 meses, superando los 3 meses de la segunda línea. La tasa de expresión de PD-L1 fue del 90% ⁴⁾.

Informes adicionales sobre inhibidores de puntos de control inmunitario incluyen dos casos en los que se logró enfermedad estable con la combinación de nivolumab e ipilimumab ⁴⁾. Por otro lado, también se ha reportado un caso en el que nivolumab en monoterapia fue ineficaz ⁴⁾.

Existen los siguientes informes sobre terapia molecular dirigida:

Pazopanib (inhibidor multiquinasa): respuesta parcial de 9 meses después de múltiples tratamientos previos ⁴⁾
Imatinib + gemcitabina + cisplatino: remisión patológica completa en un caso CD117 positivo ⁴⁾

Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase II de pembrolizumab (NCT03316573) que evalúa su eficacia contra tumores de células dendríticas, incluido el FDCS ⁴⁾.

También son notables los avances en la caracterización molecular mediante NGS (secuenciación de próxima generación). Se han reportado repetidamente mutaciones de pérdida de función en TP53, RB1 y FBXW7 ⁷⁾, y el desarrollo de terapias dirigidas a estas anomalías moleculares es un desafío futuro.

8. Referencias

Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.