Síndrome de Tolosa-Hunt

Puntos clave de un vistazo

Aspectos destacados de esta enfermedad

• El síndrome de Tolosa-Hunt es una oftalmoplejía dolorosa causada por inflamación granulomatosa idiopática del seno cavernoso, la fisura orbitaria superior o el vértice orbitario.
• Es una enfermedad rara con una incidencia anual de aproximadamente 1 por millón, que afecta predominantemente a personas de 30 a 60 años.
• Un curso característico es el dolor retroorbitario unilateral (agudo y persistente) que precede a la oftalmoplejía.
• Los corticosteroides son el tratamiento de primera línea; el dolor generalmente mejora notablemente en 24 a 72 horas.
• Es un diagnóstico de exclusión; los esteroides deben iniciarse solo después de descartar adecuadamente tumores, infecciones y enfermedades vasculares.
• La recurrencia ocurre en el 30–40% de los casos, lo que requiere un seguimiento a largo plazo.

1. ¿Qué es el síndrome de Tolosa-Hunt?

El síndrome de Tolosa-Hunt (STH) es una oftalmoplejía dolorosa causada por inflamación granulomatosa idiopática del seno cavernoso, la fisura orbitaria superior o el vértice orbitario.

Historia

• 1954 Tolosa: Primer informe de inflamación granulomatosa del seno cavernoso en autopsia.
• 1961 Hunt: Reportó 6 casos y describió la respuesta a esteroides como característica.
• 1966 Smith y Taxdal: Nombraron por primera vez “síndrome de Tolosa-Hunt”. ⁶⁾
• 2004: La Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) lo incluyó por primera vez en la clasificación de enfermedades. Actualmente está en la CIC-3.

Epidemiología

• Incidencia anual: aproximadamente 1 caso por millón de personas.
• Edad de presentación: 30–60 años.
• Sexo: ligeramente más frecuente en mujeres.
• Lateralidad: generalmente unilateral. Raramente bilateral.

Criterios diagnósticos de la CIC-3

Se define como el cumplimiento de los siguientes criterios A–D.

• A: Cefalea orbitaria o periorbitaria unilateral.
• B: La RMN o la biopsia confirman inflamación granulomatosa del seno cavernoso, fisura orbitaria superior u órbita, y parálisis ipsilateral de uno o más de los nervios craneales III, IV o VI.
• C: La cefalea es ipsilateral al granuloma y precede o aparece simultáneamente con la oftalmoplejía en un plazo de 2 semanas.
• D: No se explica mejor por otro diagnóstico de la CIC-3.

Q ¿Qué tan raro es el síndrome de Tolosa-Hunt?

A

La incidencia anual es de aproximadamente 1 caso por millón, por lo que es una enfermedad muy rara, reconocida como tal por NORD. La edad típica de aparición es entre 30 y 60 años, con un ligero predominio femenino.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

• Dolor retroorbitario: Dolor unilateral, agudo y persistente, de carácter “perforante” (boring). Puede irradiarse a la región retroorbitaria, temporal o frontal. ²⁾
• El dolor precede a la oftalmoplejía: El dolor puede aparecer hasta 30 días antes de la parálisis de los músculos oculares. ²⁾
• Diplopía: Aparece con la oftalmoplejía, empeorando con la visión de lejos.
• Otros: Raramente se acompaña de visión borrosa, fotofobia o náuseas.

Hallazgos clínicos

El nervio oculomotor (NC III) es el más afectado (aproximadamente 80%), seguido del nervio abducens (NC VI, aproximadamente 70%). ²⁾

NC III (Nervio oculomotor)

Frecuencia: Más común (aproximadamente 80%).

Hallazgos: Ptosis, posición ocular “hacia abajo y afuera”, diplopía. Si las fibras parasimpáticas están afectadas, pueden ocurrir anomalías pupilares.

NC IV (Nervio troclear)

Frecuencia: Menos común que el NC III.

Hallazgos: El síntoma principal es la diplopía vertical. A menudo se afecta junto con el NC III.

NC VI (Nervio Abducens)

Frecuencia: Aproximadamente 70%.

Hallazgos: Diplopía horizontal y estrabismo convergente debido a la alteración de la abducción en el lado afectado. El nervio abducens es el único nervio no protegido dentro de la pared dural del seno cavernoso, por lo que es susceptible incluso en parálisis aislada.

NC V1 (Nervio Oftálmico)

Frecuencia: Relativamente común.

Hallazgos: Pérdida de sensibilidad o hipoestesia en la frente. El dolor o las anomalías sensoriales en la primera división del nervio trigémino sugieren lesiones del seno cavernoso anterior o de la fisura orbitaria superior. En lesiones del seno cavernoso posterior, todas las ramas del trigémino pueden verse afectadas.

• Proptosis y quemosis conjuntival: Pueden observarse debido a la propagación de la inflamación.
• RAPD: Si se acompaña de afectación del nervio óptico, indica una lesión del vértice orbitario, y la presencia o ausencia de RAPD (defecto pupilar aferente relativo) es un hallazgo importante.
• Síndrome de Horner: Ocurre debido a la afectación de las fibras simpáticas de la arteria carótida interna.
• Globo congelado (frozen globe): Raramente se presenta como oftalmoplejía completa unilateral.
• Recurrencia: Ocurre en el 30–40% de los casos, con frecuencia en el mismo lado. Pueden afectarse diferentes nervios craneales en la recurrencia. ³⁾

Q Si el dolor ocular y la diplopía aparecen simultáneamente, ¿debe sospecharse el síndrome de Tolosa-Hunt?

A

La combinación de dolor retroorbitario unilateral y oftalmoplejía es característica del THS. Sin embargo, el THS es un diagnóstico de exclusión, y primero deben descartarse tumores, infecciones, lesiones vasculares, etc. Además, hay recurrencia en el 30–40% de los casos, por lo que se requiere un seguimiento cuidadoso incluso después de la respuesta a los esteroides.

3. Causas y Factores de Riesgo

Causa subyacente

Es una inflamación granulomatosa estéril idiopática en el seno cavernoso, la fisura orbitaria superior y el vértice orbitario. La histopatología muestra infiltración de fibroblastos, linfocitos, células plasmáticas y granulomas no caseificantes (a veces con células gigantes), clasificada como inflamación granulomatosa inespecífica.

Enfermedades relacionadas y superpuestas

• Enfermedad relacionada con IgG4: Se ha sugerido que algunos casos de THS pueden ser un tipo de enfermedad orbitaria relacionada con IgG4.
• Sarcoidosis y vasculitis autoinmune: Pueden presentar una inflamación granulomatosa similar.
• LES: Se han reportado casos de THS como síntoma inicial de LES (ANA, anti-dsDNA, anti-Sm positivos). ⁶⁾
• Granulomatosis con poliangitis (GPA): Existen reportes de pacientes con GPA C-ANCA-PR3 positivo que se presentaron con síntomas similares a THS. ⁵⁾

Relacionado con COVID-19

• Post-vacunación contra COVID-19: Reportado con vacunas de ARNm, vector adenoviral e inactivadas. Se han reportado múltiples casos con inicio entre 5 y 35 días después de la vacunación. ⁴⁾¹⁾
• Post-infección por COVID-19: Se ha reportado un caso con inicio 14 días después de la infección. ⁷⁾

En el THS típico no se identifican causas infecciosas o neoplásicas, pero una infección viral reciente puede ser un factor de riesgo.

Prevención y cuidado diario

El THS es una enfermedad idiopática sin prevención establecida. Si aparece repentinamente dolor ocular unilateral y visión doble, consulte de inmediato a un oftalmólogo o neurólogo. Si ha tenido THS anteriormente, vigile los síntomas después de la vacunación contra COVID-19 y busque atención médica temprana si se sospecha una recurrencia.

4. Diagnóstico y métodos de prueba

El THS es un diagnóstico de exclusión, que combina hallazgos clínicos, de imagen, análisis de sangre y la exclusión de otras enfermedades.

Diagnóstico por Imagen

La RM/ARM es la primera opción. Proporciona información más detallada del seno cavernoso y el vértice orbitario que la TC.

• Hallazgos en RM: Tejido anormal con isointensidad respecto a la sustancia gris en T1 e iso a hipointensidad en T2. Muestra realce homogéneo con gadolinio. ⁸⁾²⁾ Puede observarse agrandamiento del seno cavernoso y cambios convexos del borde dural. ⁸⁾
• Condiciones de imagen: Cortes coronales y axiales con supresión grasa o STIR. El contraste con gadolinio es muy útil para diferenciar inflamación de tumor. La RM 3D de alta resolución (método CISS, etc.) mejora la visualización de los nervios craneales y las lesiones del seno cavernoso.
• Frecuencia de RM normal: Se ha reportado RM normal en el 18–57% de los casos; una imagen negativa no excluye el diagnóstico clínico. ⁸⁾
• Confirmación de respuesta al tratamiento: Los cambios en la RM antes y después del tratamiento con esteroides pueden confirmar la eficacia, pero la resolución imagenológica puede tardar meses. ⁸⁾
• Cuando la RM/ARM no está disponible: Se puede usar la ATC con contraste como alternativa.

Análisis de Sangre

• Elementos básicos: VSG, PCR, ANA, ANCA, ECA, IgG4, serología de sífilis (RPR/FTA-ABS).
• Elementos adicionales: Hemograma completo, glucosa, anticuerpos anti-ADNds, FR, función tiroidea, HbA1c, panel de enfermedad de Lyme, electroforesis de proteínas séricas.
• Referencia: Sangre periférica, VSG, PCR, anticuerpos antinucleares, C-ANCA, P-ANCA, ECA, β-D-glucano también son útiles.

Otras Pruebas

• Examen de líquido cefalorraquídeo: Se realiza para verificar la presión inicial y evaluar infección o bandas oligoclonales. En casos recurrentes, puede observarse una elevación leve de proteínas en el LCR. ³⁾
• Biopsia: Permite la confirmación directa de inflamación granulomatosa. Aunque el procedimiento es difícil e invasivo, es importante para el diagnóstico definitivo y la exclusión de malignidad. ⁸⁾

Diagnóstico Diferencial

Se deben excluir los siguientes diagnósticos diferenciales principales.

Categoría	Enfermedades principales	Respuesta a esteroides
Inflamatorio/Autoinmune	Sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis, enfermedad relacionada con IgG4	Variable
Tumor	Meningioma, linfoma, cáncer metastásico	Ninguno/Mínimo
Infección	Trombosis del seno cavernoso, infección fúngica, tuberculosis	Ninguno/Empeoramiento
Vascular	Fístula carótido-cavernosa, aneurisma de la arteria carótida interna, aneurisma cerebral	Ninguno
Endocrino/Metabólico	Parálisis diabética del NC III	Ninguno
Neurológico/Desmielinizante	Esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, ADEM, enfermedad de Behçet neurológica, encefalopatía de Wernicke	Ninguno
Tronco encefálico/Vascular	Trastorno vascular del tronco encefálico	Ninguno
Otros	Migraña oftalmopléjica, pseudotumor orbitario	Variable

La prueba de Tensilon y la prueba del hielo son útiles para diferenciar de la miastenia gravis, y la presencia o ausencia de variación diurna es una pista importante. Tenga en cuenta que la respuesta a los esteroides apoya el THS pero no lo confirma. También tenga en cuenta que el linfoma maligno puede suprimirse temporalmente con esteroides.

5. Tratamiento estándar

Primera línea: Corticosteroides

Se administra prednisolona 50–60 mg/día durante los primeros 3 días. El dolor orbitario a menudo mejora drásticamente. La reducción temprana de la dosis puede causar recaída, por lo que se debe reducir gradualmente con precaución.

• Mejoría del dolor: Generalmente dentro de las 24–72 horas posteriores al inicio.
• Período de reducción: La reducción gradual durante 3–4 meses es común.
• Casos graves: Metilprednisolona 500–1000 mg/día por vía intravenosa durante 3–5 días, seguido de reducción gradual con prednisolona oral. ³⁾²⁾
• Recuperación del movimiento ocular: Más lenta que el alivio del dolor, puede tardar semanas o meses.

Segunda línea: Inmunosupresores (refractario/recurrente)

Para THS refractario o recurrente, los siguientes fármacos son opciones.

Fármaco	Guía de dosis
Azatioprina	2 mg/kg/día
Metotrexato	7.5–25 mg/semana
Micofenolato de mofetilo	1–2 g/día
Infliximab	3–5 mg/kg/dosis
Ciclosporina	2–5 mg/kg/día
Radioterapia	30–60 Gy

En casos con recurrencias repetidas, se ha informado que la combinación de azatioprina y corticosteroides en dosis bajas logra suprimir las recurrencias. ³⁾ En casos resistentes a corticosteroides, rituximab también es una opción.

Seguimiento

La resonancia magnética posterior al tratamiento debe confirmar la desaparición de la lesión. Dado que hay recurrencia en el 30–40% de los casos, es necesario un seguimiento a largo plazo.

Precauciones y efectos secundarios durante el tratamiento

Antes de iniciar corticosteroides, es esencial descartar infecciones fúngicas (como mucormicosis), linfoma maligno y otras enfermedades infecciosas. Si no se puede descartar el riesgo de infección, no se deben usar corticosteroides de manera indiscriminada. Incluso si las infecciones fúngicas o el linfoma maligno se suprimen temporalmente con corticosteroides, existe el riesgo de recaída y empeoramiento al reducir la dosis. Si es posible, se debe realizar primero un diagnóstico patológico mediante biopsia. Además, se debe prestar atención al síndrome de Cushing iatrogénico, osteoporosis e hiperglucemia por el uso prolongado de corticosteroides.

Q ¿Qué tan rápido hace efecto el tratamiento con corticosteroides?

A

El dolor generalmente mejora notablemente dentro de las 24–72 horas posteriores al inicio de los corticosteroides. Por otro lado, la recuperación del movimiento ocular a menudo se retrasa y puede tardar semanas o meses. Dado que la reducción temprana de la dosis puede provocar una recaída, es común reducir gradualmente durante 3–4 meses.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad

Naturaleza de la inflamación e histopatología

La condición es esencialmente una inflamación granulomatosa estéril idiopática en el seno cavernoso, la fisura orbitaria superior y el vértice orbitario. Histológicamente se observan infiltración de fibroblastos, linfocitos y células plasmáticas, granulomas no caseificantes (a veces con células gigantes) y engrosamiento dural. ²⁾

Antecedentes anatómicos

• Disposición de los nervios dentro del seno cavernoso: El nervio oculomotor (NC III) discurre por la pared lateral más superior, seguido secuencialmente por debajo por el nervio troclear (NC IV), el nervio trigémino (NC V) y el nervio abducens (NC VI). El nervio abducens es el único nervio no protegido dentro de la pared dural, lo que lo hace propenso a parálisis aislada.
• Localización de la lesión: Típicamente confinada al área desde el seno cavernoso posterior hasta la fisura orbitaria superior. Si se acompaña de neuropatía óptica, sugiere una lesión del vértice orbitario.

Clasificación anatómica de las lesiones del seno cavernoso

Sitio de la lesión	Nervios afectados	Síntomas característicos
Fisura orbitaria superior a seno cavernoso anterior	NC III, IV, VI, V1	Oftalmoplejía externa dolorosa, dolor y alteraciones sensoriales en la primera división del nervio trigémino
Seno cavernoso medio a posterior	NC III, IV, VI, V1, V2, V3	Afectación de todas las ramas del trigémino
Seno cavernoso posterior (con neuropatía óptica)	Los anteriores + nervio óptico	Corresponde al síndrome del vértice orbitario, RAPD positivo

El dolor o las alteraciones sensoriales limitadas al área de la primera rama del nervio trigémino sugieren lesiones en el seno cavernoso anterior o la fisura orbitaria superior, mientras que la afectación de la segunda rama o más allá indica lesiones en el seno cavernoso medio a posterior.

Mecanismo del daño nervioso

La inflamación granulomatosa afecta directamente a los pares craneales III, IV, V1 y VI, causando compresión extrínseca que produce oftalmoplejía y dolor. Cuando las fibras simpáticas de la arteria carótida interna están involucradas, aparece el síndrome de Horner, y la afectación de las fibras parasimpáticas del III par craneal provoca anomalías pupilares.

Relación con la enfermedad relacionada con IgG4

Algunos casos de THS pueden representar un tipo de enfermedad orbitaria relacionada con IgG4. En estos casos, son características la elevación de los niveles séricos de IgG4 y la infiltración de células plasmáticas positivas para IgG4 en los tejidos.

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para los pacientes: Léalo por favor

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Vacuna contra la COVID-19 y THS

Ang et al. (2023) informaron 14 o más casos de inflamación orbitaria posterior a la vacunación (incluyendo THS). Se registró inicio entre 9 horas y 42 días (mediana alrededor de 5 a 35 días) después de la vacunación con las vacunas de Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac o Janssen. Se ha sugerido que la degradación de las moléculas de ARNm puede desencadenar inflamación, y los pacientes con antecedentes de inflamación orbitaria pueden tener un mayor riesgo de recurrencia. THS también está listado como un evento adverso de especial interés (AESI) en VAERS (Sistema de Notificación de Eventos Adversos de Vacunas). ¹⁾⁴⁾

THS después de la infección por COVID-19 y complicaciones graves

Gogu et al. (2022) informaron de un hombre de 45 años que desarrolló THS dos semanas después de contraer COVID-19 el día 9 posterior a la vacunación. Posteriormente falleció por accidente cerebrovascular isquémico y encefalitis hemorrágica. Esto sugiere un posible mecanismo dual que involucra anomalías inmunitarias e infección. ⁷⁾

THS como síntoma inicial de LES

Nilofar et al. (2024) informaron de una mujer de 54 años diagnosticada con LES que presentó THS como síntoma inicial. Fue positiva para ANA 4+, anti-dsDNA y anticuerpos anti-Sm, y se realizó terapia de mantenimiento con hidroxicloroquina más micofenolato de mofetilo. ⁶⁾

Síntomas similares a THS en pacientes con granulomatosis con poliangitis

Mohebbi et al. (2024) reportaron el caso de una mujer de 40 años con granulomatosis con poliangitis C-ANCA-PR3 positiva que se presentó con síntomas similares a THS. Fue tratada con pulsos de esteroides más rituximab. ⁵⁾

Azatioprina para el THS recurrente

Thu et al. (2021) reportaron el caso de una mujer de 48 años con mala respuesta a dosis bajas de esteroides y tres recurrencias, en quien la adición de azatioprina 2 mg/kg/día logró suprimir las recurrencias. ³⁾

Avances en técnicas de imagen y perspectivas futuras

• RM de alta resolución (3T): Mayor sensibilidad para detectar inflamación sutil del seno cavernoso.
• Imagen molecular (PET-TC): Útil para descartar enfermedades inflamatorias sistémicas y se espera que contribuya a mejorar la precisión diagnóstica.

Q ¿Existe asociación entre las vacunas contra la COVID-19 y el síndrome de Tolosa-Hunt?

A

Se ha reportado la aparición de THS con múltiples tipos de vacunas (ARNm, vector adenoviral, inactivada), con un inicio que oscila entre 9 horas y 42 días después de la vacunación. Sin embargo, en la actualidad no se ha establecido una relación causal. El THS está incluido como evento adverso de especial interés en VAERS, y se continúa monitoreando. ¹⁾⁴⁾

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8. Referencias

1. Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
2. Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
3. Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
4. Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
5. Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
6. Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
7. Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
8. Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
9. Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.