托洛薩-亨特症候群

一目瞭然的要點

1. 什麼是托洛薩-亨特症候群？

托洛薩-亨特症候群（THS）是由於海綿竇、眶上裂或眶尖部特發性肉芽腫性炎症引起的痛性眼肌麻痺。

歷史

1954年 Tolosa：屍檢首次報告海綿竇肉芽腫性發炎。
1961年 Hunt：報告6例，並描述其類固醇反應性特徵。
1966年 Smith和Taxdal：首次命名為「Tolosa-Hunt症候群」。⁶⁾
2004年：國際頭痛學會（IHS）首次將其納入疾病分類。目前收錄於ICHD-3。

流行病學

年發生率：約每百萬人1例。
好發年齡：30–60歲。
性別：女性略多。
側別：通常單側，罕見雙側。

ICHD-3診斷標準

定義為滿足以下A–D項。

A：單側眼眶內或眼眶周圍頭痛。
B：MRI或切片證實海綿竇、眶上裂或眼眶的肉芽腫性發炎，且同側第III、IV、VI對腦神經中至少一條麻痺。
C：頭痛與肉芽腫同側，且在眼肌麻痺出現前2週內或同時發生。
D：無法用其他ICHD-3診斷更好地解釋。

Q 托洛薩-亨特症候群有多罕見？

年發生率約為每百萬人1例，是非常罕見的疾病，被NORD認定為罕見疾病。好發年齡為30-60歲，女性略多。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

眼眶後疼痛：單側尖銳持續性疼痛，呈「鑽孔樣」性質。可能放射至眼眶後、顳部或額部。²⁾
疼痛先於眼肌麻痺：疼痛可比眼肌麻痺早出現最多30天。²⁾
複視：伴隨眼肌麻痺出現，遠視時加重。
其他：罕見伴有視物模糊、畏光或噁心。

臨床所見

動眼神經（CN III）最常受影響（約80%），其次是外展神經（CN VI，約70%）。²⁾

CN III（動眼神經）

頻率：最常見（約80%）。

所見：眼瞼下垂、「下外」眼位、複視。副交感纖維受影響時可出現瞳孔異常。

CN IV（滑車神經）

頻率：較CN III少見。

表現：主要症狀為垂直複視。常與CN III同時受影響。

CN VI（外展神經）

頻率：約70%。

表現：水平複視及患側外展障礙導致的內斜視。外展神經是唯一不受海綿竇硬膜壁保護的神經，即使單獨麻痺也容易受影響。

CN V1（眼神經）

頻率：相對常見。

表現：前額部感覺喪失或感覺遲鈍。三叉神經第一支區域的疼痛或感覺異常提示前部海綿竇或眶上裂病變。後部海綿竇病變可能影響三叉神經所有分支。

眼球突出和結膜水腫：因炎症蔓延而可能出現。
RAPD：若合併視神經損傷，表示眶尖病變，RAPD（相對傳入性瞳孔缺損）的有無是重要發現。
霍納氏症候群：因頸內動脈交感神經纖維受影響所致。
眼球固定（frozen globe）：罕見情況下表現為完全單側全眼肌麻痺。
復發：30%～40%的病例會復發，多為同側復發。復發時可能影響不同的腦神經。³⁾

Q 如果眼痛和複視同時出現，是否應懷疑Tolosa-Hunt症候群？

單側眼眶後痛和眼肌麻痺的組合是THS的特徵性表現。但THS是排除性診斷，需先排除腫瘤、感染、血管病變等。此外，30%～40%的病例會復發，因此即使對類固醇有反應後也需謹慎追蹤。

3. 原因和風險因素

根本原因

是海綿竇、眶上裂和眼眶尖部的特發性無菌性肉芽腫性炎症。組織病理學顯示纖維母細胞、淋巴球、漿細胞浸潤以及非乾酪性肉芽腫（有時伴有巨細胞），歸類為非特異性肉芽腫性炎症。

COVID-19相關

COVID-19疫苗接種後發病：mRNA、腺病毒載體和不活化疫苗均有報告。接種後5-35天發病的病例有多例。⁴⁾¹⁾
COVID-19感染後發病：有報告感染後14天發病的病例。⁷⁾

典型THS中未發現感染性或腫瘤性病因，但近期病毒感染可能是危險因子。

4. 診斷與檢查方法

THS是排除性診斷，結合臨床表現、影像學、血液檢查以及排除其他疾病進行診斷。

影像診斷

MRI/MRA為首選。相較於CT，能提供海綿竇及眼眶尖部更詳細的資訊。

MRI所見：T1加權像上與灰質等訊號，T2加權像上等至低訊號的異常組織。釓增強後均勻強化。⁸⁾²⁾ 可能出現海綿竇擴大及硬膜邊緣凸起變化。⁸⁾
攝影條件：冠狀斷面及水平斷面，使用脂肪抑制或STIR條件。釓增強對鑑別發炎與腫瘤非常有用。高解析度3D MRI（如CISS法）可提升腦神經及海綿竇病變的可視化。
正常MRI的頻率：18%–57%的病例報告MRI正常，影像陰性不能排除臨床診斷。⁸⁾
治療反應確認：類固醇治療前後的MRI變化可確認療效，但影像消退可能需要數月。⁸⁾
當MRI/MRA不可用時：可使用顯影CTA作為替代。

血液檢查

基本項目：ESR、CRP、ANA、ANCA、ACE、IgG4、梅毒血清學（RPR/FTA-ABS）。
附加項目：全血球計數、血糖、抗dsDNA抗體、RF、甲狀腺功能、HbA1c、萊姆病檢測、血清蛋白電泳。
參考：周邊血液、血沉、CRP、抗核抗體、C-ANCA、P-ANCA、ACE、β-D葡聚糖也有用。

其他檢查

腦脊髓液檢查：檢查初壓，評估感染或寡克隆帶。復發患者可能出現腦脊髓液蛋白輕度升高。³⁾
切片檢查：可直接證實肉芽腫性發炎。雖然操作困難且有侵入性，但對確診及排除惡性腫瘤很重要。⁸⁾

鑑別診斷

需要排除以下主要鑑別診斷疾病。

類別	主要疾病	類固醇反應
發炎/自體免疫	結節病、肉芽腫性多血管炎、IgG4相關疾病	可變
腫瘤	腦膜瘤、淋巴瘤、轉移性癌	無/最小
感染	海綿竇血栓、真菌感染、結核	無/惡化
血管性	頸動脈海綿竇瘻管、內頸動脈瘤、腦動脈瘤	無
內分泌/代謝	糖尿病性CN III麻痺	無
神經/脫髓鞘	多發性硬化症、視神經脊髓炎、ADEM、神經貝塞特氏病、Wernicke腦病	無
腦幹/血管	腦幹血管病變	無
其他	眼肌麻痺性偏頭痛、眼眶假瘤	可變

騰喜龍試驗和冰試驗有助於與重症肌無力鑑別，有無日內波動是重要線索。請注意，類固醇反應性支持THS但非確定診斷。惡性淋巴瘤也可能被類固醇暫時抑制。

5. 標準治療方法

首選：腎上腺皮質類固醇

首先給予prednisolone 50~60 mg/日，連續3天。眼眶疼痛通常會顯著改善。早期減量可能導致復發，需謹慎逐漸減量。

疼痛改善：通常在開始治療後24~72小時內。
減量期間：通常需要3~4個月緩慢減量。
重症病例：methylprednisolone 500~~1000 mg/日靜脈注射3~~5天，之後口服prednisolone逐漸減量。³⁾²⁾
眼球運動恢復：比疼痛緩解慢，可能需要數週至數月。

第二線治療：免疫抑制劑（難治性/復發性）

對於難治性或復發性THS，以下藥物可作為選擇。

藥物	劑量參考
azathioprine	2 mg/kg/日
methotrexate	7.5~25 mg/週
mycophenolate mofetil	1~2 g/日
英夫利昔單抗	3～5 mg/kg/次
環孢素	2～5 mg/kg/日
放射治療	30～60 Gy

對於反覆發作的病例，有報告指出合併使用硫唑嘌呤和低劑量類固醇可成功抑制復發。³⁾ 對於類固醇抵抗的病例，利妥昔單抗也是一種選擇。

追蹤

治療後MRI應確認病灶消失。由於30%～40%的病例會復發，因此需要長期追蹤。

Q 類固醇治療多久能見效？

疼痛通常在開始使用類固醇後24～72小時內顯著改善。另一方面，眼球運動的恢復往往較慢，可能需要數週至數月。由於過早減量會導致復發，通常需要3～4個月逐漸減量。

6. 病理生理學與詳細發病機制

炎症的本質與組織病理學

本質是海綿竇、眶上裂及眶尖部的特發性無菌性肉芽腫性炎症。組織學上可見纖維母細胞、淋巴球、漿細胞浸潤，非乾酪性肉芽腫（有時伴巨細胞），以及硬腦膜增厚。²⁾

解剖學背景

海綿竇內神經排列：動眼神經（CN III）走行於最上外側壁，其下方依次為滑車神經（CN IV）、三叉神經（CN V）和外展神經（CN VI）。外展神經是唯一不受硬腦膜壁保護的神經，易出現孤立性麻痺。
病變定位：典型病變局限於後部海綿竇至眶上裂之間。若合併視神經病變，則提示眶尖部病變。

海綿竇內病變的解剖學分類

病變部位	受損神經	特徵性症狀
眶上裂至前部海綿竇	CN III, IV, VI, V1	痛性眼外肌麻痺，三叉神經第一支區域疼痛及感覺異常
中部至後部海綿竇	CN III, IV, VI, V1, V2, V3	三叉神經全支受損
後部海綿竇（合併視神經病變）	上述 + 視神經	相當於眶尖症候群，RAPD陽性

僅在三叉神經第一支區域出現疼痛或感覺異常，提示前部海綿竇或眶上裂病變；而第二支以後的障礙則提示中後部海綿竇內病變。

神經損傷的機制

肉芽腫性炎症直接侵犯CN III、IV、V1、VI，經由外源性壓迫導致眼肌麻痺和疼痛。當內頸動脈的交感神經纖維受累時，出現霍納氏症候群；當CN III的副交感神經纖維受累時，則出現瞳孔異常。

與IgG4相關疾病的關係

部分THS可能代表IgG4相關眼眶疾病的一種類型。在這種情況下，特徵為血清IgG4值升高以及IgG4陽性漿細胞浸潤組織。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

COVID-19疫苗與THS

Ang等人（2023）報告了14例以上的疫苗接種後眼眶炎症（包括THS）。接種輝瑞/BioNTech、莫德納、科興或強生疫苗後，發病時間為9小時至42天（中位數約為接種後5至35天）。有研究指出mRNA分子的分解可能引發炎症，有眼眶炎症病史的患者復發風險可能較高。THS也被列為VAERS（疫苗不良事件報告系統）中的特別關注不良事件（AESI）。¹⁾⁴⁾

COVID-19感染後的THS與嚴重併發症

Gogu等人（2022）報告了一名45歲男性，在接種疫苗後第9天感染COVID-19，兩週後出現THS。隨後併發缺血性中風和出血性腦炎，最終死亡。這表明可能存在免疫異常和感染的雙重機制。⁷⁾

THS作為SLE的首發症狀

Nilofar等人（2024）報告了一名54歲女性，以THS為首發症狀被診斷為SLE。ANA 4+、抗dsDNA和抗Sm抗體陽性，使用羥氯喹聯合黴酚酸酯進行維持治療。⁶⁾

多血管炎性肉芽腫症患者的THS樣症狀

Mohebbi等人（2024）報告了一名40歲女性，C-ANCA-PR3陽性多血管炎性肉芽腫症患者，以THS樣症狀發病。接受類固醇脈衝合併利妥昔單抗治療。⁵⁾

硫唑嘌呤治療復發性THS

Thu等人（2021）報告了一名48歲女性，對低劑量類固醇反應不佳且復發3次，加用硫唑嘌呤2 mg/kg/天後成功抑制復發。³⁾

影像技術的進步與未來展望

高解析度MRI（3T）：檢測細微海綿竇發炎的敏感度提高。
分子影像（PET-CT）：有助於排除全身性發炎疾病，有望提高診斷準確性。

Q COVID-19疫苗與Tolosa-Hunt症候群有關嗎？

多種疫苗類型（mRNA、腺病毒載體、不活化疫苗）均有THS發病報告，發病時間在接種後9小時至42天之間。但目前因果關係尚未確定。THS被列為VAERS特別關注的不良事件，持續監測中。¹⁾⁴⁾

8. 參考文獻

Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.