Sindrom Tolosa-Hunt

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Sindrom Tolosa-Hunt adalah paralisis otot mata yang nyeri akibat peradangan granulomatosa idiopatik pada sinus kavernosus, fisura orbitalis superior, dan apeks orbita.
• Penyakit langka dengan insidensi tahunan sekitar 1 kasus per 1 juta orang, sering terjadi pada usia 30-60 tahun.
• Ciri khas perjalanan penyakit adalah nyeri retro-orbital unilateral (tajam dan terus-menerus) yang mendahului paralisis otot mata.
• Kortikosteroid adalah terapi lini pertama, dan nyeri biasanya membaik secara signifikan dalam 24-72 jam.
• Ini adalah diagnosis eksklusi, dan tumor, infeksi, serta penyakit vaskular harus disingkirkan secara memadai sebelum memulai steroid.
• Kekambuhan terjadi pada 30-40% kasus, dan diperlukan pemantauan jangka panjang.

1. Apa itu Sindrom Tolosa-Hunt

Sindrom Tolosa-Hunt (THS) adalah paralisis otot mata yang nyeri akibat peradangan granulomatosa idiopatik pada sinus kavernosus, fisura orbitalis superior, dan apeks orbita.

Sejarah

• 1954 Tolosa: Laporan pertama peradangan granulomatosa di sinus kavernosus pada otopsi.
• 1961 Hunt: Melaporkan 6 kasus dan mendeskripsikan responsivitas steroid sebagai ciri khas.
• 1966 Smith & Taxdal: Pertama kali menamai “Sindrom Tolosa-Hunt”. ⁶⁾
• 2004: International Headache Society (IHS) pertama kali memasukkannya ke dalam klasifikasi penyakit. Saat ini tercantum dalam ICHD-3.

Epidemiologi

• Insiden tahunan: sekitar 1 kasus per 1 juta orang.
• Usia umum: 30–60 tahun.
• Perbedaan jenis kelamin: sedikit lebih sering pada wanita.
• Sisi: biasanya unilateral. Jarang bilateral.

Kriteria Diagnosis ICHD-3

Didefinisikan sebagai memenuhi kriteria A–D berikut.

• A: Sakit kepala orbita atau periorbita unilateral.
• B: Konfirmasi peradangan granulomatosa di sinus kavernosus, fisura orbitalis superior, atau orbita melalui MRI atau biopsi, dan kelumpuhan satu atau lebih saraf kranial III, IV, VI ipsilateral.
• C: Sakit kepala terjadi pada sisi yang sama dengan granuloma, mendahului atau bersamaan dengan timbulnya kelumpuhan otot mata dalam waktu 2 minggu.
• D: Tidak dapat dijelaskan dengan lebih baik oleh diagnosis ICHD-3 lainnya.

Q Seberapa jarang sindrom Tolosa-Hunt?

A

Insiden tahunan sekitar 1 kasus per 1 juta orang, sangat jarang, dan telah ditetapkan sebagai penyakit langka oleh NORD. Usia onset umum antara 30-60 tahun, dengan sedikit dominasi pada wanita.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Nyeri retro-orbital: Nyeri tajam dan terus-menerus unilateral, dengan karakter “seperti ditusuk (boring)”. Dapat menjalar ke daerah retro-orbital, temporal, dan frontal. ²⁾
• Nyeri mendahului: Nyeri mendahului paralisis otot mata, dan dapat muncul hingga 30 hari sebelumnya. ²⁾
• Diplopia (penglihatan ganda): Muncul bersamaan dengan paralisis otot mata, memburuk saat melihat jauh.
• Lainnya: Jarang disertai penglihatan kabur, fotofobia, atau mual.

Temuan klinis

Saraf okulomotor (CN III) paling sering terkena (sekitar 80%), diikuti oleh saraf abdusen (CN VI, sekitar 70%). ²⁾

CN III (Saraf Okulomotor)

Frekuensi: Paling sering (sekitar 80%).

Temuan: Ptosis, posisi mata “ke bawah dan ke luar”, diplopia. Jika serabut parasimpatis terkena, dapat terjadi kelainan pupil.

CN IV (Saraf Troklear)

Frekuensi: Lebih jarang dibandingkan CN III.

Temuan: Keluhan utama adalah diplopia vertikal. Sering disertai keterlibatan saraf kranial III.

Saraf Kranial VI (Saraf Abdusen)

Frekuensi: Sekitar 70%.

Temuan: Diplopia horizontal, esotropia akibat gangguan abduksi pada sisi yang terkena. Saraf abdusen adalah satu-satunya saraf yang tidak terlindungi di dalam dinding sinus kavernosus yang keras, sehingga rentan terkena bahkan pada kelumpuhan terisolasi.

Saraf Kranial V1 (Saraf Oftalmikus)

Frekuensi: Relatif sering.

Temuan: Hilangnya sensasi atau hipoestesia di daerah frontal. Nyeri atau gangguan sensorik di area cabang pertama saraf trigeminus menunjukkan lesi sinus kavernosus anterior atau fisura orbitalis superior. Pada lesi sinus kavernosus posterior, seluruh cabang saraf trigeminus dapat terganggu.

• Proptosis dan kemosis: Dapat ditemukan akibat penyebaran inflamasi.
• RAPD: Jika disertai neuropati optik, ini menandakan lesi apeks orbita, dan ada tidaknya RAPD (defek pupil aferen relatif) merupakan temuan penting.
• Sindrom Horner: Terjadi akibat keterlibatan serabut saraf simpatis arteri karotis interna.
• Frozen globe: Jarang muncul sebagai kelumpuhan total unilateral semua otot mata.
• Kekambuhan: Terjadi pada 30-40% kasus, sering pada sisi yang sama. Kekambuhan dapat melibatkan saraf kranial yang berbeda. ³⁾

Q Haruskah sindrom Tolosa-Hunt dicurigai jika nyeri mata dan diplopia terjadi bersamaan?

A

Kombinasi nyeri retro-orbital unilateral dan oftalmoplegia merupakan gejala khas THS. Namun, THS adalah diagnosis eksklusi, dan tumor, infeksi, serta lesi vaskular harus disingkirkan terlebih dahulu. Selain itu, kekambuhan terjadi pada 30-40% kasus, sehingga pemantauan ketat diperlukan bahkan setelah respons terhadap steroid.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab Mendasar

Ini adalah peradangan granulomatosa aseptik idiopatik di sinus kavernosus, fisura orbitalis superior, dan puncak orbita. Secara histopatologi, ditemukan infiltrasi fibroblas, limfosit, dan sel plasma, serta granuloma non-kaseosa (kadang disertai sel raksasa), dan diklasifikasikan sebagai peradangan granulomatosa non-spesifik.

Penyakit yang Terkait atau Tumpang Tindih

• Penyakit terkait IgG4: Sebagian THS diduga merupakan salah satu bentuk penyakit orbita terkait IgG4.
• Sarkoidosis dan vaskulitis autoimun: Dapat menunjukkan peradangan granulomatosa yang serupa.
• SLE: Telah dilaporkan THS muncul sebagai gejala pertama SLE (positif ANA, anti-dsDNA, anti-Sm). ⁶⁾
• Granulomatosis dengan poliangiitis (GPA): Telah dilaporkan kasus pasien GPA positif C-ANCA-PR3 yang muncul dengan gejala mirip THS. ⁵⁾

Terkait COVID-19

• Muncul setelah vaksin COVID-19: Telah dilaporkan dengan vaksin mRNA, vektor adenovirus, dan vaksin inaktif. Beberapa kasus dilaporkan muncul 5–35 hari setelah vaksinasi. ⁴⁾¹⁾
• Muncul setelah infeksi COVID-19: Telah dilaporkan kasus muncul 14 hari setelah infeksi. ⁷⁾

Pada THS tipikal, penyebab infeksi atau neoplasma tidak teridentifikasi, namun infeksi virus baru-baru ini dapat menjadi faktor risiko.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

THS adalah penyakit idiopatik dan tidak ada metode pencegahan yang terbukti. Jika nyeri mata satu sisi dan penglihatan ganda muncul tiba-tiba, segera konsultasikan ke dokter mata atau dokter saraf. Jika Anda pernah mengalami THS sebelumnya, disarankan untuk memperhatikan gejala setelah vaksinasi COVID-19 dan segera periksa jika dicurigai kambuh.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

THS adalah diagnosis eksklusi, dan didiagnosis dengan menggabungkan temuan klinis, temuan pencitraan, tes darah, dan penyingkiran penyakit lain.

Pencitraan Diagnostik

MRI/MRA adalah pilihan pertama. Memberikan informasi lebih rinci tentang sinus kavernosus dan apeks orbita dibandingkan CT.

• Temuan MRI: Jaringan abnormal dengan sinyal isointens terhadap substansia grisea pada T1-weighted, dan sinyal isointens hingga hipointens pada T2-weighted. Menunjukkan peningkatan kontras yang homogen setelah pemberian gadolinium. ⁸⁾²⁾ Dapat ditemukan pembesaran sinus kavernosus dan perubahan cembung pada tepi duramater. ⁸⁾
• Kondisi Pencitraan: Pemotongan koronal dan aksial dengan supresi lemak atau STIR. Pencitraan dengan kontras gadolinium sangat berguna untuk membedakan peradangan dan tumor. MRI 3D resolusi tinggi (misalnya metode CISS) meningkatkan visualisasi saraf kranial dan lesi sinus kavernosus.
• Frekuensi MRI Normal: MRI normal dilaporkan pada 18-57% kasus, dan diagnosis klinis tidak dapat dikesampingkan meskipun pencitraan negatif. ⁸⁾
• Konfirmasi Respons Terapi: Efektivitas terapi dapat dinilai dari perubahan MRI sebelum dan sesudah terapi steroid, namun resolusi pencitraan mungkin memerlukan beberapa bulan. ⁸⁾
• Jika MRI/MRA Tidak Tersedia: CTA dengan kontras dapat digunakan sebagai alternatif.

Tes Darah

• Item Dasar: LED, CRP, ANA, ANCA, kadar ACE, IgG4, serologi sifilis (RPR/FTA-ABS).
• Item Tambahan: Darah lengkap, gula darah, anti-dsDNA, RF, fungsi tiroid, HbA1c, panel penyakit Lyme, elektroforesis protein serum.
• Referensi: Darah tepi, LED, CRP, ANA, C-ANCA, P-ANCA, ACE, β-D-glukan juga berguna.

Pemeriksaan Lainnya

• Pemeriksaan Cairan Serebrospinal: Dilakukan untuk menilai tekanan awal, infeksi, dan pita oligoklonal. Pada kasus berulang, mungkin ditemukan peningkatan ringan protein CSF. ³⁾
• Biopsi: Memungkinkan bukti langsung peradangan granulomatosa. Prosedurnya sulit dan invasif, namun penting untuk konfirmasi diagnosis dan menyingkirkan keganasan. ⁸⁾

Diagnosis Banding

Penyakit-penyakit diferensial utama berikut harus disingkirkan.

Kategori	Penyakit utama	Respons steroid
Inflamasi/autoimun	Sarkoidosis, granulomatosis dengan poliangiitis, penyakit terkait IgG4	Variabel
Tumor	Meningioma, limfoma, kanker metastasis	Tidak ada/minimal
Infeksi	Trombosis sinus kavernosus, infeksi jamur, tuberkulosis	Tidak ada/memburuk
Vaskular	Fistula karotis-kavernosus, aneurisma arteri karotis interna, aneurisma serebral	Tidak ada
Endokrin/Metabolik	Kelumpuhan N. III diabetik	Tidak ada
Neurologis/Demielinasi	Sklerosis multipel, Neuromielitis optika, ADEM, Penyakit Behçet neurologis, Ensefalopati Wernicke	Tidak ada
Batang otak/Vaskular	Gangguan vaskular batang otak	Tidak ada
Lainnya	Migrain oftalmoplegia, Pseudotumor orbita	Variabel

Tes Tensilon dan tes es batu berguna untuk membedakan dari miastenia gravis, dan adanya fluktuasi diurnal merupakan petunjuk penting. Respons terhadap steroid mendukung diagnosis THS tetapi tidak memastikannya. Perlu diperhatikan bahwa limfoma ganas juga dapat mereda sementara dengan steroid.

5. Terapi Standar

Pilihan pertama: Kortikosteroid

Prednisolon 50-60 mg/hari diberikan pertama selama 3 hari. Nyeri orbita sering membaik secara dramatis. Jika dosis dikurangi terlalu dini, dapat kambuh, sehingga perlu diturunkan secara bertahap dengan hati-hati.

• Perbaikan nyeri: biasanya dalam 24-72 jam setelah memulai.
• Periode penurunan bertahap: penurunan lambat selama 3-4 bulan adalah umum.
• Kasus berat: Metilprednisolon 500-1000 mg/hari intravena selama 3-5 hari, diikuti penurunan bertahap dengan prednisolon oral. ³⁾²⁾
• Pemulihan gerakan mata: lebih lambat dari nyeri, dapat memakan waktu beberapa minggu hingga bulan.

Pilihan Kedua: Imunosupresan (untuk kasus refrakter atau berulang)

Untuk THS refrakter atau berulang, pilihan obat meliputi:

Obat	Perkiraan dosis
Azatioprin	2 mg/kg/hari
Metotreksat	7,5-25 mg/minggu
Mikofenolat mofetil	1-2 g/hari
Infliximab	3-5 mg/kg/kali
Siklosporin	2-5 mg/kg/hari
Terapi radiasi	30-60 Gy

Pada kasus dengan kekambuhan berulang, terdapat laporan keberhasilan menekan kekambuhan dengan kombinasi azatioprin dan steroid dosis rendah.³⁾ Pada kasus resisten steroid, rituksimab juga menjadi pilihan.

Tindak lanjut

Setelah terapi, konfirmasi hilangnya lesi dengan MRI. Karena kekambuhan terjadi pada 30-40% kasus, diperlukan observasi jangka panjang.

Perhatian dalam terapi dan efek samping

Sebelum memulai steroid, sangat penting untuk menyingkirkan infeksi jamur (seperti mukormikosis), limfoma ganas, dan penyakit infeksi lainnya. Jika risiko infeksi tidak dapat dikesampingkan, steroid tidak boleh digunakan secara sembarangan. Infeksi jamur dan limfoma ganas mungkin mereda sementara dengan steroid, tetapi ada risiko kambuh dan memburuk saat dosis dikurangi. Jika memungkinkan, diagnosis patologis dengan biopsi sebaiknya dilakukan terlebih dahulu. Selain itu, perhatikan sindrom Cushing iatrogenik, osteoporosis, dan hiperglikemia akibat penggunaan steroid jangka panjang.

Q Berapa lama efek terapi steroid mulai terasa?

A

Nyeri biasanya membaik secara signifikan dalam 24-72 jam setelah memulai steroid. Sementara itu, pemulihan gerakan mata sering tertunda dan dapat memakan waktu beberapa minggu hingga beberapa bulan. Karena pengurangan dosis yang terlalu cepat dapat menyebabkan kekambuhan, umumnya dosis diturunkan secara bertahap selama 3-4 bulan.

6. Fisiopatologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Hakekat inflamasi dan histopatologi

Peradangan granulomatosa steril idiopatik di sinus kavernosus, fisura orbitalis superior, dan apeks orbita merupakan esensinya. Secara histologis, ditemukan infiltrasi fibroblas, limfosit, dan sel plasma, granuloma non-kaseosa (kadang dengan sel raksasa), serta penebalan duramater. ²⁾

Latar Belakang Anatomi

• Susunan saraf di dalam sinus kavernosus: Saraf okulomotor (CN III) berjalan di dinding superior terluar, diikuti ke bawah secara berurutan oleh saraf troklearis (CN IV), saraf trigeminus (CN V), dan saraf abdusen (CN VI). Saraf abdusen adalah satu-satunya saraf yang tidak terlindungi di dalam dinding duramater, sehingga rentan terhadap kelumpuhan terisolasi.
• Lokasi lesi: Biasanya terbatas pada area antara sinus kavernosus posterior dan fisura orbitalis superior. Gangguan saraf optik yang menyertai menunjukkan lesi apeks orbita.

Klasifikasi Anatomi Lesi Intrakavernosus

Lokasi Lesi	Saraf yang Terkena	Gejala Khas
Fisura orbitalis superior - sinus kavernosus anterior	CN III, IV, VI, V1	Paralisis otot ekstraokular nyeri, nyeri dan gangguan sensorik di area cabang pertama saraf trigeminus
Sinus kavernosus medial - posterior	CN III, IV, VI, V1, V2, V3	Gangguan seluruh cabang saraf trigeminus
Sinus kavernosus posterior (dengan gangguan saraf optik)	Di atas + saraf optik	Setara dengan sindrom apeks orbita, RAPD positif

Nyeri atau kelainan sensorik hanya di area cabang pertama saraf trigeminal menunjukkan lesi di sinus kavernosus anterior atau fisura orbitalis superior, sedangkan gangguan pada cabang kedua dan seterusnya menunjukkan lesi di sinus kavernosus bagian tengah hingga posterior.

Mekanisme gangguan saraf

Peradangan granulomatosa secara langsung melibatkan saraf kranial III, IV, V1, dan VI, menyebabkan kelumpuhan otot mata dan nyeri akibat kompresi ekstrinsik. Jika serabut saraf simpatis di sekitar arteri karotis interna terlibat, akan muncul sindrom Horner, dan jika serabut saraf parasimpatis saraf III terlibat, akan terjadi kelainan pupil.

Hubungan dengan penyakit terkait IgG4

Sebagian dari THS mungkin mewakili salah satu jenis penyakit orbita terkait IgG4. Dalam kasus ini, ditandai dengan peningkatan kadar IgG4 serum dan infiltrasi sel plasma positif IgG4 ke jaringan.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Vaksin COVID-19 dan THS

Ang dkk. (2023) melaporkan 14 kasus atau lebih peradangan orbita pasca vaksinasi (termasuk THS). Onset tercatat antara 9 jam hingga 42 hari (median sekitar 5-35 hari) setelah vaksinasi dengan vaksin Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac, dan Janssen. Degradasi molekul mRNA diduga dapat memicu peradangan, dan pasien dengan riwayat peradangan orbita sebelumnya mungkin memiliki risiko kekambuhan yang lebih tinggi. THS juga tercantum dalam Adverse Events of Special Interest (AESI) di VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System). ¹⁾⁴⁾

THS pasca infeksi COVID-19 dan komplikasi berat

Gogu dkk. (2022) melaporkan seorang pria berusia 45 tahun yang terinfeksi COVID-19 pada hari ke-9 setelah vaksinasi COVID-19, dan kemudian mengembangkan THS dua minggu kemudian. Ia meninggal akibat stroke iskemik dan ensefalitis hemoragik. Hal ini menunjukkan kemungkinan keterlibatan mekanisme ganda dari abnormalitas imun dan infeksi. ⁷⁾

THS sebagai gejala awal SLE

Nilofar dkk. (2024) melaporkan seorang wanita berusia 54 tahun yang didiagnosis SLE setelah THS muncul sebagai gejala awal. ANA 4+, anti-dsDNA, dan anti-Sm positif, dan ia menjalani terapi pemeliharaan dengan hidroksiklorokuin dan mikofenolat mofetil. ⁶⁾

Gejala mirip THS pada pasien granulomatosis dengan poliangiitis

Mohebbi dkk. (2024) melaporkan seorang wanita berusia 40 tahun dengan granulomatosis dengan poliangiitis positif C-ANCA-PR3 yang muncul dengan gejala mirip THS. Diobati dengan steroid pulsa dan rituximab. ⁵⁾

Azatioprin untuk THS berulang

Thu dkk. (2021) melaporkan kasus seorang wanita berusia 48 tahun dengan respons buruk terhadap steroid dosis rendah dan 3 kali kekambuhan, yang diberikan tambahan azatioprin 2 mg/kg/hari dan berhasil menekan kekambuhan. ³⁾

Kemajuan teknologi pencitraan dan prospek masa depan

• MRI resolusi tinggi (3T): Sensitivitas deteksi peradangan sinus kavernosus halus meningkat.
• Pencitraan molekuler (PET-CT): Berguna untuk menyingkirkan penyakit inflamasi sistemik dan diharapkan berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnostik.

Q Apakah ada hubungan antara vaksin COVID-19 dan sindrom Tolosa-Hunt?

A

Beberapa jenis vaksin (mRNA, vektor adenovirus, inaktif) telah dilaporkan terkait dengan onset THS, dengan rentang waktu 9 jam hingga 42 hari setelah vaksinasi. Namun, hubungan kausal belum ditetapkan saat ini. THS tercantum dalam daftar Kejadian Merugikan yang Menjadi Perhatian Khusus VAERS, dan pemantauan terus berlanjut. ¹⁾⁴⁾

---

8. Referensi

1. Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
2. Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
3. Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
4. Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
5. Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
6. Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
7. Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
8. Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
9. Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.