Ensefalomielitis Diseminata Akut

Poin Penting Sekilas

Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM) adalah penyakit demielinasi autoimun akut yang dipicu oleh infeksi atau vaksinasi.
Lebih sering terjadi pada anak-anak (usia rata-rata onset 3,6–7 tahun), dan paling sering sebelum usia 10 tahun.
Ditandai dengan defisit neurologis multifokal ditambah ensefalopati (gangguan kesadaran/perubahan perilaku), yang membedakannya dari MS.
Gejala mata dapat berupa neuritis optik (sering bilateral), diplopia, dan buta kortikal.
20–60% anak dengan penyakit terkait antibodi MOG (MOGAD) bermanifestasi sebagai ADEM, dan seropositifitas antibodi MOG adalah 33–66%.
Terapi lini pertama adalah terapi puls metilprednisolon, dan 60–90% anak sembuh total dari gejala neurologis.
Biasanya perjalanan penyakit monofasik, namun pada dewasa prognosis bervariasi: mortalitas 7,8% dan defisit residual 47,5%.

1. Apa itu Acute Disseminated Encephalomyelitis

Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM) adalah penyakit demielinasi autoimun akut pada sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang). Kerusakan yang diperantarai imun pada selubung mielin menyebabkan defisit neurologis multifokal. Pertama kali dideskripsikan sekitar 250 tahun lalu pada pasien pasca infeksi cacar. ¹⁾

Epidemiologi

Insidensi pada anak adalah 0,23–0,4 per 100.000 orang. Usia rata-rata onset 3,6–7 tahun, paling sering sebelum usia 10 tahun. Pada anak, lebih sering pada laki-laki. Dalam meta-analisis 437 kasus dewasa, usia rata-rata onset 37,1 tahun, 41,7% laki-laki. ¹⁾ Pada dewasa, perempuan lebih sering terkena. ²⁾ Secara geografis, prevalensi lebih tinggi semakin jauh dari khatulistiwa.

Subtipe

ADEM Monofasik

Tipe paling umum: Hanya satu episode dan tidak kambuh. Biasanya tipe ini.

Perjalanan: Gejala membaik dalam waktu 3 bulan.

ADEM Multifase

Tipe kambuh: Lesi baru muncul dengan interval lebih dari 3 bulan.

Catatan: Kekambuhan lebih dari 3 kali menunjukkan penyakit lain seperti MS atau NMOSD.

ADEM-ON

Tipe dengan neuritis optik: Neuritis optik terjadi dalam 3 bulan setelah onset ADEM. Sering terkait dengan MOGAD.

Prognosis: Pemulihan penglihatan bervariasi antar kasus.

AHLE

Leukoensefalitis hemoragik akut: Bentuk fulminan dengan perdarahan dan nekrosis. Menunjukkan nekrosis fibrinoid dan vaskulitis nekrotikans.

Keparahan: Tipe paling berat dengan angka kematian tinggi.

Hubungan dengan MOGAD

Positivitas antibodi MOG (glikoprotein oligodendrosit mielin) mencapai 33-66% pada ADEM anak. ADEM adalah salah satu fenotipe klinis inti MOGAD, dan 20-60% MOGAD anak muncul sebagai ADEM.

Q Apakah ADEM dapat kambuh?

Biasanya perjalanan penyakit monofasik (satu episode). Namun, pada ADEM multifase atau ADEM-ON, dapat kambuh. Jika kekambuhan terjadi lebih dari 3 kali atau lesi baru muncul setelah lebih dari 3 bulan, perlu dievaluasi ulang untuk mempertimbangkan penyakit demielinasi lain seperti MS atau NMOSD.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala prodromal (3-4 hari sebelum onset) sering didahului oleh demam, malaise, sakit kepala, mual, dan muntah. Gejala neurologis mencapai puncak 2-5 hari setelah onset.

Meta-analisis pada 437 kasus dewasa menunjukkan frekuensi gejala utama. ¹⁾

Onset multifokal: 80,5% (CI 95% 50,5–98,9)
Tanda traktus piramidalis (hiperrefleksia tendon, spastisitas, tanda Babinski): 68,7%
Gangguan motorik: 63,4%
Gangguan jalan: 52,0%
Gejala batang otak: 46,7%
Ensefalopati (koma, stupor, somnolen, perubahan perilaku): 43,7%. Ciri penting untuk membedakan ADEM dari MS.
Gangguan sfingter: 40,1%
Kelumpuhan saraf kranial: 38,3%
Sakit kepala: 38,2%
Gangguan sensorik: 35,2%
Neuritis optik: 13,6%
Kejang: 12.4%

Gejala utama pada anak (rentang frekuensi bervariasi antar laporan): kelemahan tungkai 17–77%, ataksia 10–52%, kelumpuhan saraf kranial 11–48%, neuritis optik 7–23%, kejang 4–48%, demam 27–63%.

Gejala mata (temuan penting neuro-oftalmologi)

Neuritis optik: unilateral atau bilateral. Bilateral lebih sering pada ADEM daripada MS. Disertai penurunan visus (median 20/600), nyeri saat pergerakan bola mata, dan gangguan penglihatan warna.
Diplopia: terjadi akibat gangguan gerakan mata karena lesi batang otak.
Kebutaan kortikal: muncul akibat lesi di lobus oksipital/korteks visual.
Edema papil saraf optik: ditemukan pada pemeriksaan fundus.
Uveitis: jarang dilaporkan.

Kasus berat memerlukan perawatan ICU. Pada dewasa, 39,7% (95% CI 23,5–57,1) memerlukan ICU. ¹⁾

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter melalui pemeriksaan)

Temuan neurologis

Tanda traktus piramidalis: hiperrefleksia tendon, spastisitas, tanda Babinski, dan tanda neuron motorik atas lainnya.
Gejala serebelar: ataksia, nistagmus.
Temuan batang otak: disfungsi saraf kranial III–XII, disfagia, disartria. Lesi batang otak terkait dengan prognosis buruk.
Gejala kortikal: afasia, aleksia, agrafia, hemianopsia homonim, hilangnya sensasi tinggi.

Temuan Oftalmologis

rAPD (defek pupil aferen relatif): Bukti objektif neuritis optik
Edema papil saraf optik: Temuan funduskopi dan OCT
Gangguan gerakan mata: Akibat gangguan batang otak atau internuklear

Temuan MRI

T2/FLAIR: Lesi hiperintens difus, batas tidak tegas, besar, bilateral (>1-2 cm)
Lesi terdapat pada substansia alba dan grisea
Frekuensi abnormal pada dewasa: Abnormalitas MRI otak 91,6%, lesi substansia alba 87,1%, periventrikular 43,2%, subkortikal 41,9%¹⁾
Peningkatan kontras gadolinium: ditemukan pada 58,0% dewasa¹⁾
Hipointensitas T1 (black hole) jarang (titik diferensiasi dari MS)
Lesi medula spinalis: 41,6% pada dewasa, melibatkan beberapa segmen vertebra¹⁾
DWI: Difusi menurun dalam 1 minggu onset, kemudian meningkat

Temuan Cairan Serebrospinal (meta-analisis dewasa)¹⁾

Kelainan cairan serebrospinal: 70,0%
Pleositosis predominan limfosit: 51,8%
Peningkatan protein (>45 mg/dL): 39,1%
Pita oligoklonal positif: 23,9%

3. Penyebab dan Faktor Risiko

ADEM dipicu oleh infeksi atau stimulus antigen. Pada 67% dari seluruh kasus dewasa, stimulus antigen teridentifikasi, dengan rata-rata interval dari infeksi sebelumnya hingga onset adalah 12,5 hari (0–60 hari). ¹⁾

Infeksi sebelumnya

Pada dewasa, infeksi sebelumnya ditemukan pada 51,7% (IK 95% 38,2–65,0). Rincian utama adalah infeksi saluran pernapasan atas 25,7% dan gastroenteritis akut 8,7%. ¹⁾

Virus terkait: sitomegalovirus, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, virus hepatitis, HIV, influenza, campak, rubella, varicella zoster, SARS-CoV-2, dll.
Bakteri terkait: Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella, dll.

Hubungan dengan COVID-19

Dalam tinjauan sistematis 30 kasus, rata-rata interval dari infeksi COVID-19 hingga onset ADEM adalah 23,2 hari (4–60 hari). 73,68% kasus adalah laki-laki dewasa, dengan usia rata-rata 49,8 tahun. ⁴⁾

Setelah vaksinasi

Onset pada dewasa hanya 2,9% (IK 95% 0–8,3), dan risiko setelah vaksinasi relatif rendah sekitar 0,1%. Risiko setelah infeksi lebih tinggi. ¹⁾

Antibodi MOG

Pada 33–66% kasus anak-anak, antibodi MOG positif. Ini menunjukkan hubungan kuat antara MOGAD dan ADEM.

Predisposisi genetik

Hubungan dengan subtipe HLA-DR tertentu telah disarankan.

Q Seberapa besar risiko terkena ADEM setelah vaksinasi?

ADEM pasca vaksinasi pada orang dewasa mencakup sekitar 2,9% dari seluruh kasus, dengan risiko absolut sekitar 0,1% yang rendah. Telah ditunjukkan bahwa angka ini lebih rendah daripada angka kejadian ADEM yang dipicu infeksi, dan manfaat vaksinasi dianggap melebihi risikonya. ¹⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis

Kriteria Diagnosis IPMSSG (untuk anak-anak) mencakup 4 item berikut.

Episode CNS klinis multifokal yang diduga disebabkan oleh demielinasi inflamasi
Adanya ensefalopati yang tidak dapat dijelaskan oleh demam, penyakit sistemik, atau kondisi pasca kejang
Tidak adanya temuan klinis/MRI baru setelah 3 bulan sejak onset
Adanya kelainan MRI otak fase akut yang konsisten dengan demielinasi

Dalam diagnosis dewasa, karena kriteria IPMSSG ditujukan untuk anak-anak, penerapannya menyebabkan lebih dari setengah kasus tidak dapat didiagnosis, yang merupakan masalah. ¹⁾

Item Pemeriksaan

Antibodi MOG: Deteksi dengan cell-based assay (CBA). Termasuk dalam kriteria diagnosis MOGAD sebagai fenotipe klinis inti ADEM.
Antibodi AQP4: Negatif berguna untuk membedakan ADEM dan NMOSD.
Tes serum lainnya: CBC, ESR, CRP, ANA, serologi virus (HSV, EBV), mikoplasma, COVID-19
Pemeriksaan cairan serebrospinal: Jumlah sel, protein, pita oligoklonal (lihat bagian “Temuan Klinis” untuk detail)
MRI: MRI kepala dan tulang belakang termasuk T2/FLAIR, DWI, dan kontras gadolinium

Poin Diferensiasi MRI antara ADEM dan MS

ADEM dan MS berbeda dalam hal temuan gambar berikut:

Temuan	ADEM	MS
Jari Dawson	Tidak ada	Ada
Lesi periventrikular	Cenderung dipertahankan	Banyak
Ukuran dan bentuk lesi	Besar, batas tidak jelas, bilateral	Kecil, batas jelas
Lesi substansia grisea dalam dan kortikal	Ada	Sedikit
Lubang hitam T1	Jarang	Ada (lesi lama)

Kriteria pencitraan pendukung untuk MOGAD meliputi: lesi hiperintens T2 multipel yang tidak jelas batasnya, lesi substansia grisea dalam, lesi hiperintens T2 tidak jelas di pons/pedunkulus serebelar medial/medula oblongata, dan lesi kortikal.

Diagnosis banding: MS, NMOSD, ensefalomielitis infeksius, vaskulitis SSP, tumor ganas.

5. Terapi standar

Tahap terapi

Lini pertama

Terapi steroid dosis tinggi intravena: Metilprednisolon 1 g/hari intravena selama 3-5 hari, kemudian diturunkan secara oral selama 4-6 minggu.

Tingkat penggunaan: Digunakan pada 95,2% (CI 95% 87,4–99,7) orang dewasa. ¹⁾

Pilihan Kedua

Imunoglobulin intravena (IVIG): Digunakan pada kasus yang tidak responsif terhadap steroid.

Tingkat penggunaan: Digunakan pada 16,4% (CI 95% 9,2–24,9) orang dewasa. ¹⁾

Pilihan Ketiga

Terapi pertukaran plasma (TPE/PLEX): Terapi lini ketiga untuk kasus yang tidak responsif terhadap steroid dan IVIG.

Tingkat penggunaan: Digunakan pada 7,3% (CI 95% 2,0–14,7) orang dewasa. ¹⁾ Pedoman ASFA menempatkannya sebagai terapi lini kedua. ³⁾

Terapi tambahan untuk kasus berat

Siklofosfamid kadang digunakan pada kasus berat seperti AHLE (ensefalomielitis hemoragik akut). ⁵⁾ Untuk peningkatan tekanan intrakranial, dilakukan manajemen edema serebri dengan manitol dan lainnya. ⁵⁾

Hasil Terapi Pertukaran Plasma

Dalam studi retrospektif pada anak, setelah 4–5 sesi TPE, terlihat perbaikan progresif seperti kesadaran membaik, kejang hilang, dan pemulihan fungsi motorik. ³⁾

Studi retrospektif Bhardwaj dkk. (2024) pada anak dengan ADEM menunjukkan bahwa 95% kasus yang menjalani TPE mengalami perbaikan klinis segera, dan 78% mengalami perbaikan signifikan saat follow-up. ³⁾ Namun, protokol standar belum ditetapkan, dan optimalisasi jumlah sesi, volume pertukaran, serta cairan pengganti masih menjadi tantangan ke depan.

Luaran (Meta-analisis Dewasa) ¹⁾

Angka kematian: 7,8% (CI 95% 3,3–13,5)
Cacat sisa: 47,5% (CI 95% 31,8–63,4)
Tingkat kekambuhan: 7,2% (CI 95% 2,0–20,8)
Rata-rata lama rawat inap: 23,1 hari
Angka kematian di Asia: 14,5% (tertinggi antar wilayah)
Prognosis anak: 60–90% pulih total dari gejala neurologis²⁾

Q Apa yang harus dilakukan jika steroid tidak efektif?

Pada kasus yang tidak responsif terhadap puls steroid, imunoglobulin intravena (IVIG) digunakan sebagai pilihan kedua (tingkat penggunaan pada dewasa 16,4%). Pada kasus yang tidak responsif terhadap IVIG, plasmaferesis (TPE) menjadi pilihan ketiga (tingkat penggunaan pada dewasa 7,3%).¹⁾ Studi pada anak melaporkan perbaikan klinis segera pada 95% kasus yang menjalani TPE, menunjukkan bahwa inisiasi dini yang agresif dapat memperbaiki prognosis.³⁾

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme sentral ADEM adalah mimikri molekuler. Kesamaan struktural antara antigen asing (patogen infeksius) dan selubung mielin inang mengubah respons imun spesifik antigen menjadi respons autoimun.

Antigen target utama: MBP (protein dasar mielin) · MOBP · OSP · MOG · MAG · PLP

Proses terjadinya

Fase priming: Infeksi merusak sawar darah otak (BBB). Kerusakan BBB melibatkan pelepasan protease dan radikal bebas oksigen, peningkatan ekspresi ICAM-1 dan E-selektin (tinggi pada anak dengan ADEM). Epitop mielin bocor ke sirkulasi perifer dan dipresentasikan ke limfosit T di jaringan limfoid sekunder.
Fase efektor: Sel T reaktif mielin yang teraktivasi menginvasi parenkim otak. Produksi sitokin dan kemokin merekrut fagosit polimorfonuklear dan monosit. Terjadi produksi TNF-α, aktivasi komplemen, ADCC, fagositosis mielin, radikal oksigen/nitrogen, dan kerusakan aksonal yang dimediasi sel T sitotoksik CD8+.

Penyebaran epitop dan aktivasi bystander

“Penyebaran epitop” (epitope spreading), di mana respons imun berdiversifikasi terhadap autoantigen di luar target awal, dan “aktivasi pengamat” (bystander activation), di mana aktivasi imun nonspesifik akibat infeksi berkontribusi pada kerusakan SSP, juga berperan dalam patogenesis. ³⁾

Karakteristik Histopatologis

Ciri khasnya adalah “perivenular sleeves of demyelination” (lengan demielinasi perivenular). Sel yang menginfiltrasi meliputi makrofag, limfosit B/T, sel plasma, dan granulosit. Poin penting: semua lesi berada pada tahap demielinasi yang sama (berbeda dengan MS yang memiliki lesi pada berbagai tahap aktivitas).

Hubungan dengan Patologi MOGAD

MOGAD adalah oligodendrogliopati (gangguan oligodendrosit) dan berbeda dari astrositopati (NMOSD target AQP4). Gambaran patologis ditandai oleh infiltrasi dominan sel T CD4+, infiltrasi granulosit, dan makrofag yang mengandung MOG. Sekitar 50% ADEM positif MOG-IgG.

Patologi AHLE

Pada AHLE (ensefalitis hemoragik akut) bentuk fulminan, terdapat nekrosis fibrinoid, vaskulitis nekrotikans, dan perdarahan, dengan perjalanan berat yang berbeda dari ADEM biasa. ⁵⁾

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Hasil Kognitif dan Psikopatologis

Dalam tinjauan sistematis oleh Kazzi dkk. (2024), gangguan kognitif setelah ADEM pada anak dilaporkan: gangguan perhatian 43%, belajar dan memori 33%, fungsi eksekutif 30%, kecepatan pemrosesan 27%. ²⁾ Proporsi yang memiliki gangguan pada setidaknya satu domain kognitif berkisar antara 16-66%. Gangguan perhatian dilaporkan bertahan lebih dari 5 tahun. Dalam studi Israel, proporsi yang memenuhi kriteria ADHD mencapai 44%, dan peningkatan gejala depresi serta kecemasan juga terkonfirmasi. Data mengenai hasil kognitif dan psikologis pada orang dewasa saat ini terbatas.

Temuan ADEM Terkait COVID-19

Dalam tinjauan sistematis 30 kasus oleh Zelada-Ríos dkk. (2021), 9 anak dan 21 dewasa dianalisis. ⁴⁾ Pada anak, 77,8% mengalami ADEM sedang/berat, namun 77,8% memiliki hasil baik. Pada dewasa, 68,42% mengalami ADEM sedang/berat, dan data mortalitas terbatas. ADEM pasca infeksi COVID-19 diduga disebabkan oleh invasi saraf SARS-CoV-2 atau mekanisme imun.

Optimalisasi Protokol Terapi Pertukaran Plasma

Protokol standar untuk TPE belum ditetapkan. Optimalisasi jumlah sesi, volume pertukaran, dan cairan pengganti, serta identifikasi biomarker prediktif respons terapi, merupakan isu penting di masa depan. ³⁾

Bukti Terapi untuk MOGAD

Terapi berbasis bukti tingkat tinggi untuk ADEM dengan antibodi MOG positif (MOGAD) belum ditetapkan, namun beberapa uji klinis sedang berlangsung.

Q Apakah gangguan fungsi kognitif dapat menetap setelah ADEM?

Dilaporkan bahwa 16-66% anak-anak mengalami gangguan pada setidaknya satu domain kognitif, dengan gangguan perhatian yang paling umum (43%). Gangguan perhatian dapat bertahan lebih dari 5 tahun. ²⁾ Oleh karena itu, tindak lanjut neuropsikologis jangka panjang penting dilakukan bahkan setelah pemulihan. Data pada orang dewasa saat ini masih terbatas.

8. Referensi

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.