Encefalomielitis Aguda Diseminada

Puntos clave de un vistazo

Aspectos destacados de esta enfermedad

• La encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) es una enfermedad desmielinizante autoinmune aguda desencadenada por una infección o vacunación.
• Es más frecuente en niños (edad media de inicio 3.6–7 años) y predomina antes de los 10 años.
• Además de los déficits neurológicos multifocales, la encefalopatía (alteración de la conciencia, cambios de comportamiento) es característica y un punto importante de diferenciación con la EM.
• Los síntomas oculares pueden incluir neuritis óptica (a menudo bilateral), diplopía y ceguera cortical.
• El 20–60% de la enfermedad asociada a anticuerpos MOG (MOGAD) pediátrica se presenta como ADEM, y la positividad de anticuerpos MOG es del 33–66%.
• El tratamiento de primera línea es la terapia con pulsos de metilprednisolona, y el 60–90% de los niños logran una recuperación neurológica completa.
• El curso suele ser monofásico, pero en adultos la mortalidad es del 7.8% y la discapacidad residual del 47.5%, mostrando un pronóstico variable.

1. ¿Qué es la encefalomielitis aguda diseminada?

La encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) es una enfermedad desmielinizante autoinmune aguda del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). El daño inmunomediado a la vaina de mielina causa déficits neurológicos multifocales. Se describió por primera vez hace unos 250 años en pacientes después de una infección por viruela. ¹⁾

Epidemiología

La incidencia en niños es de 0.23–0.4 por 100,000. La edad media de inicio es de 3.6–7 años, con predilección por niños menores de 10 años. En niños, es más común en varones. Un metaanálisis de 437 casos en adultos reportó una edad media de 37.1 años y 41.7% varones. ¹⁾ En adultos, hay tendencia al predominio femenino. ²⁾ Geográficamente, la prevalencia es mayor cuanto más lejos del ecuador.

Subtipos

ADEM monofásica

Tipo más común: Un solo episodio sin recurrencia. Generalmente es este tipo.

Evolución: Los síntomas mejoran en un plazo de 3 meses.

ADEM multifásico

Tipo recurrente: Aparecen nuevas lesiones después de un intervalo de más de 3 meses.

Nota: Tres o más recurrencias sugieren otras enfermedades como EM o NMOSD.

ADEM-ON

Tipo con neuritis óptica: La neuritis óptica ocurre dentro de los 3 meses posteriores al inicio de ADEM. A menudo asociado con MOGAD.

Pronóstico: La recuperación visual varía según el caso.

AHLE

Leucoencefalitis hemorrágica aguda: Tipo fulminante con hemorragia y necrosis. Presenta necrosis fibrinoide y vasculitis necrotizante.

Gravedad: El tipo más grave con alta mortalidad.

Relación con MOGAD

La positividad de anticuerpos MOG (glucoproteína de la mielina de oligodendrocitos) alcanza el 33–66% en ADEM pediátrico. ADEM es uno de los fenotipos clínicos centrales de MOGAD (enfermedad asociada a anticuerpos MOG), y el 20–60% de MOGAD pediátrico se presenta como ADEM.

Q ¿El ADEM recurre?

A

Generalmente sigue un curso monofásico (un solo episodio). Sin embargo, el ADEM multifásico y el ADEM-ON pueden recurrir. Si la recurrencia ocurre tres o más veces, o si aparecen nuevas lesiones después de más de 3 meses, se deben considerar y reevaluar otras enfermedades desmielinizantes como EM o NMOSD.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Síntomas prodrómicos (3–4 días antes del inicio) a menudo incluyen fiebre, malestar general, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. Los síntomas neurológicos alcanzan su punto máximo 2–5 días después del inicio.

Se muestra la frecuencia de los síntomas principales de un metanálisis de 437 casos adultos. ¹⁾

• Inicio multifocal: 80.5% (IC 95% 50.5–98.9)
• Signos de vía piramidal (hiperreflexia, espasticidad, signo de Babinski): 68.7%
• Alteración motora: 63.4%
• Alteración de la marcha: 52.0%
• Síntomas del tronco encefálico: 46.7%
• Encefalopatía (coma, estupor, letargo, cambios de comportamiento): 43.7%. Una característica importante que distingue la ADEM de la EM.
• Disfunción del esfínter: 40.1%
• Parálisis de nervios craneales: 38.3%
• Dolor de cabeza: 38.2%
• Alteración sensorial: 35.2%
• Neuritis óptica: 13.6%
• Convulsiones: 12.4%

Síntomas principales en niños (los rangos de frecuencia varían según los informes): debilidad de extremidades 17–77%, ataxia 10–52%, parálisis de nervios craneales 11–48%, neuritis óptica 7–23%, convulsiones 4–48%, fiebre 27–63%.

Síntomas oculares (hallazgos neuroftalmológicos importantes)

• Neuritis óptica: unilateral o bilateral. La afectación bilateral es más frecuente en ADEM que en EM. Se acompaña de pérdida de visión (mediana 20/600), dolor con el movimiento ocular y anomalías de la visión cromática.
• Diplopía: causada por disfunción oculomotora debida a lesiones del tronco encefálico.
• Ceguera cortical: aparece por lesiones en el lóbulo occipital/corteza visual.
• Edema de papila óptica: se observa en el examen de fondo de ojo.
• Uveítis: raramente reportada.

Los casos graves requieren ingreso en UCI. En adultos, el 39.7% (IC 95% 23.5–57.1) requiere ingreso en UCI. ¹⁾

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en la exploración)

Hallazgos neurológicos

• Signos de vía piramidal: signos de neurona motora superior como hiperreflexia, espasticidad y signo de Babinski
• Síntomas cerebelosos: ataxia, nistagmo
• Hallazgos del tronco encefálico: disfunción de los nervios craneales III–XII, disfagia, disartria. Las lesiones del tronco encefálico se asocian con mal pronóstico.
• Síntomas corticales: afasia, alexia, agrafia, hemianopsia homónima, pérdida de funciones sensoriales superiores

Hallazgos oftalmológicos

• rAPD (defecto pupilar aferente relativo): evidencia objetiva de neuritis óptica
• Edema del disco óptico: hallazgos de fondo de ojo/OCT
• Trastorno de la motilidad ocular: debido a disfunción del tronco encefálico/internuclear

Hallazgos de RM

• T2/FLAIR: lesiones hiperintensas difusas, mal definidas, grandes y bilaterales (>1–2 cm)
• Lesiones tanto en sustancia blanca como en sustancia gris
• Frecuencia de anomalías en adultos: RM cerebral anormal 91.6%, lesiones de sustancia blanca 87.1%, periventriculares 43.2%, subcorticales 41.9%¹⁾
• Realce con gadolinio: presente en el 58.0% de los adultos¹⁾
• Los “agujeros negros” hipointensos en T1 son raros (punto de diferenciación con EM)
• Lesiones medulares: 41.6% en adultos, que abarcan múltiples segmentos vertebrales¹⁾
• DWI: difusión reducida dentro de la primera semana de inicio, luego difusión aumentada

Hallazgos de LCR (metanálisis en adultos)¹⁾

• Anomalía del LCR: 70.0%
• Pleocitosis con predominio de linfocitos: 51.8%
• Elevación de proteínas (>45 mg/dL): 39.1%
• Bandas oligoclonales positivas: 23.9%

3. Causas y factores de riesgo

La ADEM se desencadena por una infección o estimulación antigénica. En el 67% de todos los casos en adultos se identifica un estímulo antigénico precipitante, y el intervalo promedio desde la infección precedente hasta el inicio es de 12.5 días (rango 0–60 días). ¹⁾

Infección precedente

En adultos, se encuentra una infección precedente en el 51.7% (IC 95% 38.2–65.0). Los principales tipos son infección del tracto respiratorio superior 25.7% y gastroenteritis aguda 8.7%. ¹⁾

• Virus asociados: citomegalovirus, VEB, VHS, VHH-6, H1N1, virus de la hepatitis, VIH, influenza, sarampión, rubéola, varicela-zóster, SARS-CoV-2, etc.
• Bacterias asociadas: Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella, etc.

Asociación con COVID-19

En una revisión sistemática de 30 casos, el intervalo promedio desde la infección por COVID-19 hasta el inicio de ADEM fue de 23.2 días (rango 4–60 días). El 73.68% de los casos eran hombres adultos, con una edad media de 49.8 años. ⁴⁾

Post-vacunación

El inicio en adultos es solo del 2.9% (IC 95% 0–8.3), y el riesgo después de la vacunación es relativamente bajo, alrededor del 0.1%. El riesgo después de la infección es mayor. ¹⁾

Anticuerpos MOG

Los anticuerpos MOG son positivos en el 33–66% de los casos pediátricos. Esto indica una fuerte asociación entre MOGAD y ADEM.

Predisposición genética

Se ha sugerido una asociación con subtipos específicos de HLA-DR.

Precauciones en la vida diaria

Las infecciones son el desencadenante más común de ADEM. Practique medidas de prevención de infecciones como la vacunación adecuada y el lavado de manos. El riesgo de desarrollar ADEM después de la vacunación es bajo, alrededor del 0.1%, y se considera que el riesgo de la infección en sí es mayor.

Q ¿Cuál es el riesgo de desarrollar ADEM después de la vacunación?

A

La ADEM postvacunación en adultos representa aproximadamente el 2.9% de todos los casos, con un riesgo absoluto de alrededor del 0.1%. Esto es menor que la incidencia de ADEM desencadenada por infecciones, y se cree que los beneficios de la vacunación superan los riesgos. ¹⁾

4. Diagnóstico y métodos de examen

Criterios diagnósticos

Criterios diagnósticos IPMSSG (para niños) incluyen los siguientes cuatro elementos.

1. Episodio clínico multifocal del SNC presumiblemente debido a desmielinización inflamatoria
2. Encefalopatía no explicada por fiebre, enfermedad sistémica o estado postictal
3. Ausencia de nuevos hallazgos clínicos o de RM más de 3 meses después del inicio
4. Anomalías en la RM cerebral en fase aguda consistentes con desmielinización

Para el diagnóstico en adultos, los criterios IPMSSG son para niños, por lo que su aplicación no logra diagnosticar más de la mitad de los casos. ¹⁾

Elementos de examen

• Anticuerpo MOG: detección mediante ensayo basado en células (CBA). Incluido en los criterios diagnósticos de MOGAD como fenotipo clínico central de ADEM.
• Anticuerpo AQP4: Negativo es útil para diferenciar ADEM de NMOSD.
• Otras pruebas séricas: Hemograma completo, VSG, PCR, ANA, serología viral (VHS, VEB), Mycoplasma, COVID-19
• Análisis de líquido cefalorraquídeo: Recuento celular, proteínas, bandas oligoclonales (ver sección “Hallazgos clínicos”)
• RM: RM de cerebro y médula espinal con T2/FLAIR, DWI y contraste de gadolinio

Puntos de diferenciación por RM entre ADEM y EM

ADEM y EM difieren en los hallazgos de imagen de la siguiente manera:

Hallazgo	ADEM	EM
Dedos de Dawson	Ausente	Presente
Lesiones periventriculares	Tendencia a respetar	Frecuente
Tamaño y forma de las lesiones	Grandes, mal definidas, bilaterales	Pequeñas, bien definidas
Lesiones de sustancia gris profunda y corticales	Presentes	Raras
Agujeros negros en T1	Raros	Presentes (lesiones crónicas)

Los criterios de imagen de apoyo para MOGAD incluyen múltiples lesiones hiperintensas en T2 mal definidas, lesiones de sustancia gris profunda, hiperintensidad en T2 mal definida en el puente/pedúnculo cerebeloso medio/médula oblonga y lesiones corticales.

Diagnóstico diferencial: EM, NMOSD, encefalomielitis infecciosa, vasculitis del SNC, neoplasia maligna

5. Tratamiento estándar

Etapas del tratamiento

Primera línea

Terapia de pulso con esteroides en dosis altas: Metilprednisolona 1 g/día por vía intravenosa durante 3-5 días, seguido de reducción gradual oral durante 4-6 semanas.

Tasa de uso: Utilizado en el 95.2% (IC 95% 87.4–99.7) de los adultos. ¹⁾

Segunda línea

Inmunoglobulina intravenosa (IVIG): Utilizada en casos resistentes a esteroides.

Tasa de uso: Utilizado en el 16.4% (IC 95% 9.2–24.9) de los adultos. ¹⁾

Tercera línea

Terapia de recambio plasmático (TPE/PLEX): Tratamiento de tercera línea para casos resistentes a esteroides e IVIG.

Tasa de uso: Utilizado en el 7.3% (IC 95% 2.0–14.7) de los adultos. ¹⁾ Posicionado como tratamiento de segunda línea en las guías ASFA. ³⁾

Tratamiento adicional para casos graves

La ciclofosfamida puede usarse en casos graves fulminantes como AHLE. ⁵⁾ Para la hipertensión intracraneal, se realiza manejo del edema cerebral con manitol y otros agentes. ⁵⁾

Resultados de la terapia de recambio plasmático

En un estudio retrospectivo en niños, se observó mejoría progresiva que incluye mejoría de la conciencia, desaparición de convulsiones y recuperación de la función motora después de 4–5 sesiones de TPE. ³⁾

En un estudio retrospectivo de ADEM pediátrico por Bhardwaj et al. (2024), se observó mejoría clínica inmediata en el 95% de los casos tratados con TPE, y se obtuvo mejoría significativa en el seguimiento en el 78%. ³⁾ Sin embargo, no se han establecido protocolos estandarizados, y la optimización del número de sesiones, volumen de intercambio y líquido de reemplazo sigue siendo un desafío futuro.

Resultados (metaanálisis en adultos) ¹⁾

• Mortalidad: 7.8% (IC 95% 3.3–13.5)
• Discapacidad residual: 47.5% (IC 95% 31.8–63.4)
• Tasa de recurrencia: 7.2% (IC 95% 2.0–20.8)
• Estancia hospitalaria media: 23.1 días
• Mortalidad en Asia: 14.5% (la más alta por región)
• Pronóstico en niños: 60–90% logran recuperación neurológica completa ²⁾

Consideraciones sobre el tratamiento

La reducción gradual después de la terapia con pulsos de esteroides debe realizarse durante 4 a 6 semanas; la suspensión abrupta conlleva riesgo de recaída. La IVIG y la TPE se utilizan como tratamientos de segunda o tercera línea limitados a casos refractarios a esteroides. No se ha establecido un protocolo estándar para la TPE, y se recomienda el manejo en un centro especializado.

Q ¿Qué hacer si los esteroides no son efectivos?

A

Para los casos refractarios a pulsos de esteroides, la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) se utiliza como segunda opción (tasa de uso en adultos 16.4%). Para los casos refractarios a IVIG, la plasmaféresis (TPE) es una tercera opción (tasa de uso en adultos 7.3%). ¹⁾ En estudios pediátricos, se informó mejoría clínica inmediata en el 95% de los casos tratados con TPE, lo que sugiere que la introducción temprana activa puede contribuir a mejorar el pronóstico. ³⁾

6. Fisiopatología y patogenia detallada

El mecanismo central de la patogenia de la ADEM es el mimetismo molecular. La similitud estructural entre antígenos extraños (patógenos infecciosos) y la vaina de mielina del huésped lleva a la conversión de respuestas inmunitarias específicas de antígeno en reacciones autoinmunitarias.

Principales antígenos diana: MBP (proteína básica de mielina), MOBP, OSP, MOG, MAG, PLP

Proceso de patogenia

• Fase de cebado: La infección altera la barrera hematoencefálica (BHE). La alteración de la BHE implica la liberación de proteasas y radicales libres de oxígeno, y el aumento de la expresión de ICAM-1 y E-selectina (elevados en niños con ADEM). Los epítopos de mielina se filtran a la circulación periférica y se presentan a los linfocitos T en los tejidos linfoides secundarios.
• Fase efectora: Los linfocitos T reactivos a la mielina activados infiltran el parénquima cerebral. La producción de citocinas y quimiocinas recluta fagocitos polimorfonucleares y monocitos. Se produce producción de TNF-α, activación del complemento, ADCC, fagocitosis de mielina, radicales de oxígeno/nitrógeno y daño axonal mediado por linfocitos T citotóxicos CD8+.

Difusión de epítopos y activación por espectador

La “difusión de epítopos” (epitope spreading), en la que la respuesta inmunitaria se diversifica hacia autoantígenos distintos del objetivo inicial, y la “activación de espectadores” (bystander activation), donde la activación inmunitaria inespecífica debida a una infección contribuye al daño del SNC, también participan en la patogenia. ³⁾

Características histopatológicas

Son característicos los manguitos perivenulares de desmielinización (perivenular sleeves of demyelination). Las células infiltrantes incluyen macrófagos, linfocitos B/T, células plasmáticas y granulocitos. Es importante destacar que todas las lesiones se encuentran en la misma etapa de desmielinización (un punto de diferenciación con la EM, donde coexisten lesiones en diferentes etapas de actividad).

Relación con la patología de MOGAD

MOGAD es una oligodendrogliopatía, distinta de la astrocitopatía (NMOSD dirigida a AQP4). Las características patológicas incluyen infiltración predominante de linfocitos T CD4 positivos, infiltración de granulocitos y macrófagos que contienen MOG. Aproximadamente el 50% de los casos de ADEM son MOG-IgG positivos.

Patología de AHLE

La AHLE fulminante (leucoencefalitis hemorrágica aguda) implica necrosis fibrinoide, vasculitis necrotizante y hemorragia, con un curso grave distinto de la ADEM típica. ⁵⁾

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo por favor

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Función cognitiva y resultados psicopatológicos

En una revisión sistemática de Kazzi et al. (2024), los deterioros cognitivos después de ADEM pediátrica incluyeron déficit de atención 43%, aprendizaje y memoria 33%, función ejecutiva 30% y velocidad de procesamiento 27%. ²⁾ La proporción con deterioro en al menos un dominio cognitivo osciló entre el 16% y el 66%. Se ha informado que los déficits de atención persisten durante más de 5 años. Un estudio en Israel encontró que el 44% cumplía criterios de TDAH, y también se confirmaron síntomas elevados de depresión y ansiedad. Los datos sobre resultados cognitivos y psiquiátricos en adultos son actualmente limitados.

Hallazgos sobre ADEM asociada a COVID-19

En una revisión sistemática de 30 casos de Zelada-Ríos et al. (2021), se analizaron 9 niños y 21 adultos. ⁴⁾ Entre los niños, el 77,8% presentó ADEM moderada/grave, pero el 77,8% tuvo buenos resultados. Entre los adultos, el 68,42% presentó ADEM moderada/grave, y los datos detallados de mortalidad son limitados. Se presume que la ADEM después de la infección por COVID-19 implica neuroinvasión por SARS-CoV-2 o mecanismos inmunomediados.

Optimización de los protocolos de plasmaféresis

Aún no se han establecido protocolos estandarizados para la TPE. La optimización del número de sesiones, el volumen de intercambio, el líquido de reemplazo y la identificación de biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento se consideran desafíos importantes para el futuro. ³⁾

Evidencia del tratamiento para MOGAD

Aún no se han establecido tratamientos basados en evidencia de alto nivel para la ADEM con anticuerpos MOG positivos (MOGAD), pero se están realizando varios ensayos clínicos.

Q ¿Queda disfunción cognitiva después de la ADEM?

A

Se informa que entre el 16 y el 66% de los niños presentan deterioro en al menos un dominio cognitivo, siendo los déficits de atención los más comunes (43%). También se ha reportado que los déficits de atención pueden persistir durante más de 5 años. ²⁾ Por lo tanto, el seguimiento neuropsicológico a largo plazo es importante incluso después de la recuperación. Los datos en adultos son actualmente limitados.

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8. Referencias

1. Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.

2. Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.

3. Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.

4. Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.

5. Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.

6. Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.