Encefalomielite Disseminada Aguda

Pontos-chave em Resumo

A Encefalomielite Disseminada Aguda (ADEM) é uma doença desmielinizante autoimune aguda desencadeada por infecção ou vacinação.
Ocorre mais em crianças (idade média de início 3,6–7 anos), com pico antes dos 10 anos.
Caracteriza-se por déficits neurológicos multifocais além de encefalopatia (alteração da consciência/comportamento), um diferencial importante da EM.
Sintomas oculares podem incluir neurite óptica (frequentemente bilateral), diplopia e cegueira cortical.
20–60% das crianças com doença associada a anticorpos MOG (MOGAD) se apresentam como ADEM, e a soropositividade para anticorpos MOG é de 33–66%.
O tratamento de primeira linha é a pulsoterapia com metilprednisolona, e 60–90% das crianças se recuperam completamente dos sintomas neurológicos.
Geralmente o curso é monofásico, mas em adultos o prognóstico varia: mortalidade 7,8% e déficit residual 47,5%.

1. O que é Encefalomielite Disseminada Aguda

A Encefalomielite Disseminada Aguda (ADEM) é uma doença desmielinizante autoimune aguda do sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal). O dano imunomediado à bainha de mielina causa déficits neurológicos multifocais. Foi descrita pela primeira vez há cerca de 250 anos em pacientes após infecção por varíola. ¹⁾

Epidemiologia

A incidência em crianças é de 0,23–0,4 por 100.000 pessoas. A idade média de início é 3,6–7 anos, com pico antes dos 10 anos. Em crianças, é mais comum em meninos. Em uma meta-análise de 437 casos adultos, a idade média de início foi 37,1 anos, 41,7% homens. ¹⁾ Em adultos, as mulheres são mais afetadas. ²⁾ Geograficamente, a prevalência aumenta com a distância do equador.

Subtipos

ADEM Monofásico

Tipo mais comum: Apenas um episódio sem recorrência. Geralmente é este tipo.

Evolução: Os sintomas melhoram dentro de 3 meses.

ADEM Multifásico

Tipo recidivante: Novas lesões aparecem com intervalo superior a 3 meses.

Observação: Recorrência superior a 3 vezes sugere outras doenças como EM ou NMOSD.

ADEM-ON

Tipo com neurite óptica: Neurite óptica ocorre dentro de 3 meses do início da ADEM. Frequentemente associado a MOGAD.

Prognóstico: A recuperação visual varia conforme o caso.

AHLE

Leucoencefalite hemorrágica aguda: Forma fulminante com hemorragia e necrose. Apresenta necrose fibrinóide e vasculite necrosante.

Gravidade: É o tipo mais grave com alta taxa de mortalidade.

Relação com MOGAD

A positividade de anticorpos anti-MOG (glicoproteína da mielina do oligodendrócito) atinge 33-66% das ADEM pediátricas. ADEM é um dos fenótipos clínicos centrais da MOGAD, e 20-60% das MOGAD pediátricas se apresentam como ADEM.

Q A ADEM recorre?

Geralmente o curso é monofásico (episódio único). No entanto, na ADEM multifásica ou ADEM-ON, pode haver recorrência. Se as recorrências excederem 3 vezes ou novas lesões aparecerem após mais de 3 meses, é necessário reavaliar considerando outras doenças desmielinizantes como EM ou NMOSD.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Sintomas prodrômicos (3-4 dias antes do início) frequentemente precedidos por febre, mal-estar, cefaleia, náuseas e vômitos. Os sintomas neurológicos atingem o pico 2-5 dias após o início.

Uma meta-análise de 437 casos adultos mostra a frequência dos principais sintomas. ¹⁾

Início multifocal: 80,5% (IC 95% 50,5–98,9)
Sinais do trato piramidal (hiper-reflexia tendinosa, espasticidade, sinal de Babinski): 68,7%
Distúrbio motor: 63,4%
Distúrbio da marcha: 52,0%
Sintomas de tronco encefálico: 46,7%
Encefalopatia (coma, estupor, sonolência, alteração comportamental): 43,7%. Característica importante para diferenciar ADEM de EM.
Distúrbio esfincteriano: 40,1%
Paralisia de nervos cranianos: 38,3%
Cefaleia: 38,2%
Distúrbio sensorial: 35,2%
Neurite óptica: 13,6%
Convulsões: 12,4%

Principais sintomas em crianças (variação de frequência entre relatos): fraqueza de membros 17–77%, ataxia 10–52%, paralisia de nervos cranianos 11–48%, neurite óptica 7–23%, convulsões 4–48%, febre 27–63%.

Sintomas oculares (achados neuroftalmológicos importantes)

Neurite óptica: unilateral ou bilateral. Bilateral é mais comum na ADEM do que na EM. Acompanhada de baixa acuidade visual (mediana 20/600), dor à movimentação ocular e alteração da visão de cores.
Diplopia: ocorre devido a distúrbios da motilidade ocular por lesão do tronco encefálico.
Cegueira cortical: surge devido a lesão no lobo occipital/córtex visual.
Edema de papila: observado ao exame de fundo de olho.
Uveíte: raramente relatada.

Casos graves requerem internação em UTI. Em adultos, 39,7% (IC 95% 23,5–57,1) necessitam de UTI. ¹⁾

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico ao exame)

Achados neurológicos

Sinais do trato piramidal: hiper-reflexia tendinosa, espasticidade, sinal de Babinski e outros sinais de neurônio motor superior.
Sintomas cerebelares: ataxia, nistagmo.
Achados de tronco encefálico: disfunção dos nervos cranianos III–XII, disfagia, disartria. Lesões de tronco encefálico estão associadas a pior prognóstico.
Sintomas corticais: afasia, alexia, agrafia, hemianopsia homônima, perda de sensibilidade complexa.

Achados Oftalmológicos

rAPD (defeito pupilar aferente relativo): Evidência objetiva de neurite óptica
Edema de papila: Achados de fundoscopia e OCT
Distúrbio da motilidade ocular: Devido a disfunção do tronco encefálico ou internuclear

Achados de RM

T2/FLAIR: Lesões hiperintensas difusas, mal delimitadas, grandes e bilaterais (>1-2 cm)
Lesões tanto na substância branca quanto na cinzenta
Frequência de anormalidades em adultos: Anormalidades na RM cerebral 91,6%, lesões de substância branca 87,1%, periventriculares 43,2%, subcorticais 41,9%¹⁾
Realce pelo gadolínio: presente em 58,0% dos adultos¹⁾
Hipossinal em T1 (buraco negro) raro (ponto de diferenciação da EM)
Lesões medulares: 41,6% em adultos, estendendo-se por múltiplos segmentos vertebrais¹⁾
DWI: Difusão reduzida na primeira semana de início, depois aumentada

Achados do Líquido Cefalorraquidiano (metanálise em adultos)¹⁾

Anormalidades do LCR: 70,0%
Pleocitose com predomínio linfocitário: 51,8%
Aumento de proteína (>45 mg/dL): 39,1%
Bandas oligoclonais positivas: 23,9%

3. Causas e Fatores de Risco

A ADEM é desencadeada por infecção ou estímulo antigênico. Em 67% de todos os casos adultos, um estímulo antigênico é identificado, com intervalo médio da infecção prévia ao início de 12,5 dias (0–60 dias). ¹⁾

Infecção prévia

Em adultos, infecção prévia é encontrada em 51,7% (IC 95% 38,2–65,0). As principais são infecção do trato respiratório superior 25,7% e gastroenterite aguda 8,7%. ¹⁾

Vírus associados: citomegalovírus, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, vírus da hepatite, HIV, influenza, sarampo, rubéola, varicela-zóster, SARS-CoV-2, etc.
Bactérias associadas: Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella, etc.

Associação com COVID-19

Em uma revisão sistemática de 30 casos, o intervalo médio da infecção por COVID-19 ao início da ADEM foi de 23,2 dias (4–60 dias). 73,68% dos casos eram homens adultos, com idade média de 49,8 anos. ⁴⁾

Pós-vacinação

O início em adultos é de apenas 2,9% (IC 95% 0–8,3), e o risco pós-vacinação é relativamente baixo, cerca de 0,1%. O risco pós-infecção é maior. ¹⁾

Anticorpo MOG

Em 33–66% dos casos pediátricos, o anticorpo MOG é positivo. Isso indica uma forte associação entre MOGAD e ADEM.

Predisposição genética

Sugere-se uma associação com certos subtipos de HLA-DR.

Q Qual é o risco de desenvolver ADEM após a vacinação?

A ADEM pós-vacinação em adultos representa cerca de 2,9% de todos os casos, com risco absoluto baixo de aproximadamente 0,1%. Foi demonstrado que é menor do que a incidência de ADEM desencadeada por infecção, e acredita-se que os benefícios da vacinação superam os riscos. ¹⁾

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos

Critérios Diagnósticos do IPMSSG (para crianças) incluem os seguintes 4 itens.

Episódio clínico multifocal do SNC presumivelmente causado por desmielinização inflamatória
Presença de encefalopatia não explicável por febre, doença sistêmica ou estado pós-convulsivo
Ausência de novos achados clínicos/de RM após 3 meses do início
Anormalidades na RM cerebral na fase aguda consistentes com desmielinização

No diagnóstico de adultos, como os critérios do IPMSSG são voltados para crianças, sua aplicação resulta na incapacidade de diagnosticar mais da metade dos casos, o que é um problema. ¹⁾

Itens de Exame

Anticorpo MOG: Detecção por ensaio baseado em células (CBA). Incluído nos critérios diagnósticos de MOGAD como fenótipo clínico central da ADEM.
Anticorpo AQP4: Ser negativo é útil para diferenciar ADEM de NMOSD.
Outros exames séricos: Hemograma, VHS, PCR, FAN, sorologias virais (HSV, EBV), micoplasma, COVID-19
Exame do líquido cefalorraquidiano: Contagem de células, proteína, bandas oligoclonais (veja seção “Achados Clínicos” para detalhes)
RM: RM de crânio e medula espinhal incluindo T2/FLAIR, DWI e contraste com gadolínio

Pontos de Diferenciação por RM entre ADEM e EM

ADEM e EM diferem nos seguintes achados de imagem:

Achado	ADEM	EM
Dedos de Dawson	Ausentes	Presentes
Lesões periventriculares	Tendência a poupar	Numerosas
Tamanho e forma da lesão	Grandes, mal definidas, bilaterais	Pequenas, bem definidas
Lesões da substância cinzenta profunda e corticais	Presentes	Raras
Buraco negro em T1	Raro	Presente (lesões antigas)

Os critérios de imagem de suporte para MOGAD incluem: múltiplas lesões hiperintensas em T2 mal definidas, lesões da substância cinzenta profunda, lesões hiperintensas em T2 mal definidas na ponte/pedúnculo cerebelar médio/medula oblonga e lesões corticais.

Diagnóstico diferencial: EM, NMOSD, encefalomielite infecciosa, vasculite do SNC, neoplasia maligna.

5. Tratamento padrão

Etapas do tratamento

Primeira linha

Terapia com pulsos de corticosteroides em altas doses: Metilprednisolona 1 g/dia intravenoso por 3-5 dias, seguido de redução gradual oral por 4-6 semanas.

Taxa de uso: Usado em 95,2% (IC 95% 87,4–99,7) dos adultos. ¹⁾

Segunda linha

Imunoglobulina intravenosa (IVIG): Usada em casos refratários a esteroides.

Taxa de uso: Usada em 16,4% (IC 95% 9,2–24,9) dos adultos. ¹⁾

Terceira linha

Troca plasmática (TPE/PLEX): Terapia de terceira linha para casos refratários a esteroides e IVIG.

Taxa de uso: Usada em 7,3% (IC 95% 2,0–14,7) dos adultos. ¹⁾ As diretrizes da ASFA a posicionam como terapia de segunda linha. ³⁾

Tratamento adicional para casos graves

Ciclofosfamida pode ser usada em casos graves, como AHLE (leucoencefalite hemorrágica aguda). ⁵⁾ Para hipertensão intracraniana, realiza-se manejo do edema cerebral com manitol, entre outros. ⁵⁾

Resultados da Troca Plasmática

Em um estudo retrospectivo em crianças, observou-se melhora progressiva na consciência, desaparecimento de convulsões e recuperação da função motora após 4 a 5 sessões de TPE. ³⁾

No estudo retrospectivo de Bhardwaj et al. (2024) em crianças com ADEM, 95% dos casos submetidos a TPE apresentaram melhora clínica imediata e 78% tiveram melhora significativa no seguimento. ³⁾ No entanto, não há protocolo padronizado estabelecido, e a otimização do número de sessões, volume de troca e fluido de reposição permanecem desafios futuros.

Desfechos (Meta-análise em Adultos) ¹⁾

Mortalidade: 7,8% (IC 95% 3,3–13,5)
Sequelas: 47,5% (IC 95% 31,8–63,4)
Taxa de recorrência: 7,2% (IC 95% 2,0–20,8)
Tempo médio de internação: 23,1 dias
Mortalidade na Ásia: 14,5% (maior entre as regiões)
Prognóstico infantil: 60–90% de recuperação completa dos sintomas neurológicos²⁾

Q O que fazer se os esteroides não forem eficazes?

Em casos refratários à pulsoterapia com esteroides, a imunoglobulina intravenosa (IVIG) é usada como segunda opção (taxa de uso em adultos: 16,4%). Em casos refratários à IVIG, a plasmaférese (TPE) é a terceira opção (taxa de uso em adultos: 7,3%).¹⁾ Estudos em crianças relatam melhora clínica imediata em 95% dos casos submetidos a TPE, sugerindo que a introdução precoce e agressiva pode melhorar o prognóstico.³⁾

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

O mecanismo central da ADEM é o mimetismo molecular. A similaridade estrutural entre antígenos estranhos (patógenos infecciosos) e a bainha de mielina do hospedeiro converte a resposta imune específica ao antígeno em uma resposta autoimune.

Principais antígenos-alvo: MBP (proteína básica da mielina) · MOBP · OSP · MOG · MAG · PLP

Processo de desenvolvimento

Fase de priming: A infecção danifica a barreira hematoencefálica (BHE). O dano à BHE envolve liberação de proteases e radicais livres de oxigênio, aumento da expressão de ICAM-1 e E-selectina (elevados em crianças com ADEM). Epítopos da mielina vazam para a circulação periférica e são apresentados aos linfócitos T nos tecidos linfoides secundários.
Fase efetora: Linfócitos T reativos à mielina ativados invadem o parênquima cerebral. A produção de citocinas e quimiocinas recruta fagócitos polimorfonucleares e monócitos. Ocorre produção de TNF-α, ativação do complemento, ADCC, fagocitose da mielina, radicais de oxigênio/nitrogênio e dano axonal mediado por linfócitos T citotóxicos CD8+.

Disseminação de epítopos e ativação de espectadores

“Espalhamento de epítopos” (epitope spreading), onde a resposta imune se diversifica para autoantígenos além do alvo inicial, e “ativação de espectadores” (bystander activation), onde a ativação imune inespecífica por infecção contribui para danos ao SNC, também estão envolvidos na patogênese. ³⁾

Características Histopatológicas

São característicos os “manguitos perivenulares de desmielinização” (perivenular sleeves of demyelination). As células infiltrantes incluem macrófagos, linfócitos B/T, plasmócitos e granulócitos. Ponto importante: todas as lesões estão no mesmo estágio de desmielinização (diferenciação da EM, onde lesões em diferentes estágios de atividade coexistem).

Relação com a Patologia do MOGAD

MOGAD é uma oligodendrogliopatia (distúrbio dos oligodendrócitos) e difere da astrocitopatia (NMOSD alvo AQP4). O quadro patológico é caracterizado por infiltrado predominante de linfócitos T CD4+, infiltrado de granulócitos e macrófagos contendo MOG. Cerca de 50% dos ADEM são MOG-IgG positivos.

Patologia da AHLE

Na forma fulminante AHLE (leucoencefalite hemorrágica aguda), há necrose fibrinóide, vasculite necrosante e hemorragia, com curso grave diferente do ADEM comum. ⁵⁾

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Desfechos Cognitivos e Psicopatológicos

Na revisão sistemática de Kazzi et al. (2024), foram relatados déficits cognitivos após ADEM em crianças: déficit de atenção 43%, aprendizado e memória 33%, função executiva 30%, velocidade de processamento 27%. ²⁾ A proporção com comprometimento em pelo menos um domínio cognitivo variou de 16 a 66%. O déficit de atenção foi relatado como persistente por mais de 5 anos. Em um estudo israelense, a proporção que preenchia critérios para TDAH atingiu 44%, e também foi confirmado aumento de sintomas depressivos e de ansiedade. Dados sobre desfechos cognitivos e psicológicos em adultos são atualmente limitados.

Achados sobre ADEM Relacionado à COVID-19

Na revisão sistemática de 30 casos por Zelada-Ríos et al. (2021), foram analisados 9 crianças e 21 adultos. ⁴⁾ Em crianças, 77,8% apresentaram ADEM moderado/grave, mas 77,8% tiveram bom desfecho. Em adultos, 68,42% apresentaram ADEM moderado/grave, e os dados de mortalidade são limitados. Acredita-se que o ADEM pós-infecção por COVID-19 seja devido à invasão neural do SARS-CoV-2 ou mecanismos imunes.

Otimização do Protocolo de Plasmaférese

Um protocolo padronizado para TPE ainda não foi estabelecido. A otimização do número de sessões, volume de troca e fluido de reposição, bem como a identificação de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento, são questões importantes para o futuro. ³⁾

Evidências de Tratamento para MOGAD

Um tratamento baseado em evidências de alto nível para ADEM com anticorpos MOG positivos (MOGAD) ainda não foi estabelecido, mas vários ensaios clínicos estão em andamento.

Q O comprometimento cognitivo persiste após ADEM?

Relata-se que 16-66% das crianças apresentam comprometimento em pelo menos um domínio cognitivo, sendo o déficit de atenção o mais comum (43%). O déficit de atenção pode persistir por mais de 5 anos. ²⁾ Portanto, o acompanhamento neuropsicológico de longo prazo é importante mesmo após a recuperação. Os dados em adultos são atualmente limitados.

8. Referências

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.