Akut Dissemine Ensefalomiyelit

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM), enfeksiyon veya aşılamayı tetikleyen akut otoimmün demiyelinizan bir hastalıktır.
Çoğunlukla çocuklarda görülür (ortalama başlangıç yaşı 3.6-7) ve 10 yaş altında sık görülür.
Multifokal nörolojik defisit semptomlarına ek olarak, ensefalopati (bilinç bozukluğu/davranış değişikliği) karakteristiktir ve MS’ten ayırt edilmesinde önemli bir noktadır.
Göz semptomları olarak optik nörit (sıklıkla bilateral), diplopi ve kortikal körlük görülebilir.
Çocuklarda MOG antikor ilişkili hastalıkların (MOGAD) %20-60’ı ADEM olarak başlar ve MOG antikor pozitifliği oranı %33-66’dır.
Birinci basamak tedavi metilprednizolon puls tedavisidir ve çocukların %60-90’ı nörolojik semptomlardan tamamen iyileşir.
Genellikle monofazik seyreder, ancak erişkinlerde mortalite %7.8 ve kalıcı özürlülük %47.5 olup prognozda çeşitlilik vardır.

1. Akut Dissemine Ensefalomiyelit Nedir?

Akut dissemine ensefalomiyelit (Acute Disseminated Encephalomyelitis; ADEM), merkezi sinir sisteminin (beyin ve omurilik) akut otoimmün demiyelinizan bir hastalığıdır. Miyelin kılıfına karşı immün aracılı hasar, multifokal nörolojik defisit semptomlarına yol açar. İlk tanımı yaklaşık 250 yıl önce çiçek enfeksiyonu sonrası hastalarda rapor edilmiştir. ¹⁾

Epidemiyoloji

Çocuklarda insidans 100.000’de 0.23-0.4 olarak bildirilmiştir. Ortalama başlangıç yaşı 3.6-7’dir ve 10 yaş altında sık görülür. Çocuklarda erkeklerde daha sıktır. 437 erişkin vakayı içeren bir meta-analizde ortalama başlangıç yaşı 37.1 ve erkek oranı %41.7 bulunmuştur. ¹⁾ Erişkinlerde kadınlarda daha sık görülme eğilimi vardır. ²⁾ Coğrafi olarak, ekvatordan uzaklaştıkça prevalans artar.

Alt Tipler

Monofazik ADEM

En sık görülen tip: Sadece bir kez atak olur ve tekrarlamaz. Genellikle bu tiptir.

Seyir: Belirtiler 3 ay içinde düzelmeye başlar.

Multifazik ADEM

Tekrarlayan tip: 3 aydan uzun aralıklarla yeni lezyonlar ortaya çıkar.

Dikkat: 3’ten fazla tekrarlama, MS veya NMOSD gibi başka hastalıkları düşündürür.

ADEM-ON

Optik nörit birlikteliği: ADEM başlangıcından sonraki 3 ay içinde optik nörit gelişir. Çoğunlukla MOGAD ile ilişkilidir.

Prognoz: Görme düzelmesi vakaya göre değişir.

AHLE

Akut hemorajik lökensefalit: Kanama ve nekroz ile seyreden fulminan tip. Fibrinoid nekroz ve nekrotizan vaskülit görülür.

Şiddet: Ölüm oranı en yüksek olan en ağır tiptir.

MOGAD ile ilişkisi

Çocukluk çağı ADEM’inde MOG (miyelin oligodendrosit glikoproteini) antikor pozitifliği %33-66’ya ulaşır. ADEM, MOGAD’ın (MOG antikor ilişkili hastalık) temel klinik fenotiplerinden biridir ve çocukluk çağı MOGAD’ının %20-60’ı ADEM olarak ortaya çıkar.

Q ADEM tekrarlar mı?

Genellikle monofazik (tek ataklık) seyir izler. Ancak multifazik ADEM ve ADEM-ON’da tekrarlama olur. Tekrarlama 3’ten fazla devam ederse veya 3 aydan sonra yeni lezyonlar ortaya çıkarsa, MS veya NMOSD gibi başka demiyelinizan hastalıkların olasılığı düşünülerek yeniden değerlendirme yapılmalıdır.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

Prodromal belirtiler (başlangıçtan 3-4 gün önce) sıklıkla ateş, halsizlik, baş ağrısı, bulantı ve kusmayı içerir. Nörolojik belirtiler başlangıçtan 2-5 gün sonra zirveye ulaşır.

437 yetişkin olgunun meta-analizine göre ana belirtilerin sıklığı gösterilmiştir.¹⁾

Multifokal başlangıç: %80.5 (%95 GA 50.5–98.9)
Piramidal yol bulguları (derin tendon reflekslerinde artış, spastisite, Babinski işareti): %68.7
Motor bozukluk: %63.4
Yürüme bozukluğu: %52.0
Beyin sapı belirtileri: %46.7
Ensefalopati (koma, stupor, uyku hali, davranış değişikliği): %43.7. ADEM’i MS’ten ayırt etmede önemli bir özellik.
Sfinkter bozukluğu: %40.1
Kraniyal sinir felci: %38.3
Baş ağrısı: %38.2
Duyusal bozukluk: %35.2
Optik nörit: %13.6
Konvülsiyon: %12.4

Çocuklarda ana semptomlar (sıklık aralıkları raporlar arasında farklılık gösterir): ekstremite güçsüzlüğü %17-77, ataksi %10-52, kraniyal sinir felci %11-48, optik nörit %7-23, konvülsiyon %4-48, ateş %27-63.

Göz semptomları (nöro-oftalmolojik önemli bulgular)

Optik nörit: Tek veya iki taraflı. İki taraflı olması MS’ten çok ADEM’de görülür. Görme azalması (medyan 20/600), göz hareketiyle ağrı ve renk görme bozukluğu eşlik eder.
Diplopi: Beyin sapı lezyonuna bağlı göz hareket bozukluğu sonucu oluşur.
Kortikal körlük: Oksipital lob ve görme korteksindeki lezyon nedeniyle ortaya çıkar.
Papil ödemi: Fundus muayenesinde saptanır.
Üveit: Nadiren bildirilir.

Ağır vakalarda yoğun bakım ünitesine yatış gerekir. Erişkinlerde %39.7 (%95 GA 23.5–57.1) yoğun bakıma yatırılır. ¹⁾

Klinik bulgular (doktorun muayenede saptadığı bulgular)

Nörolojik bulgular

Piramidal yol bulguları: Derin tendon reflekslerinde artış, spastisite, Babinski işareti gibi üst motor nöron bulguları
Serebellar bulgular: Ataksi, nistagmus
Beyin sapı bulguları: III-XII. kraniyal sinirlerde fonksiyon bozukluğu, disfaji, dizartri. Beyin sapı lezyonları kötü prognozla ilişkilidir.
Kortikal bulgular: Afazi, aleksi, agrafi, homonim hemianopsi, yüksek duyusal kayıp

Oftalmolojik bulgular

rAPD (rölatif afferent pupil defekti): Optik nöritin objektif kanıtı
Optik disk ödemi: Fundoskopi ve OCT bulguları
Göz hareket bozukluğu: Beyin sapı ve internükleer bozukluğa bağlı

MRG bulguları

T2/FLAIR: Yaygın, sınırları belirsiz, büyük, bilateral hiperintens lezyonlar (>1-2 cm)
Lezyonlar hem beyaz hem de gri cevherde
Erişkinlerde anormallik sıklığı: Beyin MRG anormalliği %91.6, beyaz cevher lezyonu %87.1, periventriküler %43.2, subkortikal %41.9¹⁾
Gadolinyum kontrast tutulumu: Erişkinlerde %58.0’da görülür¹⁾
T1 hipointens «kara delik» nadirdir (MS’ten ayırt edici nokta)
Spinal kord lezyonları: Erişkinlerde %41.6, birden fazla vertebrayı tutar¹⁾
DWI: Başlangıçtan sonraki ilk haftada difüzyon kısıtlanması, sonrasında difüzyon artışı

BOS bulguları (erişkin meta-analizi)¹⁾

BOS anormalliği: %70.0
Lenfosit baskın pleositoz: %51.8
Protein yüksekliği (>45 mg/dL): %39.1
Oligoklonal bant pozitifliği: %23.9

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

ADEM, enfeksiyon veya antijenik uyarı sonrası ortaya çıkar. Yetişkin tüm vakaların %67’sinde tetikleyici bir antijenik uyarı tanımlanır ve önceki enfeksiyondan başlangıca kadar geçen ortalama süre 12.5 gündür (0-60 gün). ¹⁾

Önceki enfeksiyon

Yetişkinlerde önceki enfeksiyon %51.7 (95% CI 38.2–65.0) oranında görülür. Başlıcaları üst solunum yolu enfeksiyonu %25.7 ve akut gastroenterit %8.7’dir. ¹⁾

İlişkili virüsler: Sitomegalovirüs, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, hepatit virüsü, HIV, influenza, kızamık, kızamıkçık, suçiçeği-zoster, SARS-CoV-2 vb.
İlişkili bakteriler: Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella vb.

COVID-19 ile ilişkisi

30 vakalık sistematik bir derlemede, COVID-19 enfeksiyonundan ADEM başlangıcına kadar geçen ortalama süre 23.2 gündü (4-60 gün). Vakaların %73.68’i yetişkin erkekti ve ortalama yaş 49.8’di. ⁴⁾

Aşılama sonrası

Yetişkinlerde görülme oranı sadece %2.9’dur (95% CI 0–8.3) ve aşılama sonrası risk yaklaşık %0.1 ile nispeten düşüktür. Enfeksiyon sonrası risk daha yüksektir. ¹⁾

MOG antikoru

Çocuk vakaların %33-66’sında MOG antikoru pozitiftir. Bu, MOGAD ve ADEM arasında güçlü bir ilişki olduğunu gösterir.

Genetik yatkınlık

Belirli HLA-DR alt tipleri ile ilişki olduğu öne sürülmektedir.

Q Aşılama sonrası ADEM gelişme riski ne kadardır?

Erişkinlerde aşılama sonrası ADEM görülme sıklığı tüm vakaların yaklaşık %2.9’udur ve mutlak risk yaklaşık %0.1 gibi düşüktür. Enfeksiyon kaynaklı ADEM insidansından daha düşük olduğu gösterilmiştir ve aşılamanın faydasının riskten daha ağır bastığı düşünülmektedir. ¹⁾

4. Tanı ve test yöntemleri

Tanı kriterleri

IPMSSG tanı kriterleri (çocuklar için) aşağıdaki dört maddeyi içerir.

Enflamatuar demiyelinizasyona bağlı olduğu düşünülen multifokal klinik MSS epizodu
Ateş, sistemik hastalık veya nöbet sonrası durum ile açıklanamayan ensefalopati varlığı
Başlangıçtan 3 ay sonra yeni klinik/MRI bulgusu olmaması
Akut fazda demiyelinizasyon ile uyumlu beyin MRI anormalliği saptanması

Erişkin tanısında IPMSSG kriterleri çocuklara yönelik olduğu için uygulandığında yarıdan fazlası tanı alamamaktadır. ¹⁾

Test maddeleri

MOG antikoru: Hücre bazlı test (CBA) ile tespit. ADEM’in temel klinik fenotipi olarak MOGAD tanı kriterlerine dahil edilmiştir.
AQP4 antikoru: Negatif olması ADEM ile NMOSD’nin ayırt edilmesinde faydalıdır.
Diğer serum testleri: CBC, ESR, CRP, ANA, viral seroloji (HSV, EBV), mikoplazma, COVID-19
BOS incelemesi: Hücre sayısı, protein, oligoklonal bant (detaylar için «Klinik bulgular» bölümüne bakın)
MRI: T2/FLAIR, DWI ve gadolinyum kontrastlı kraniyal ve spinal MRI

ADEM ve MS’nin MRI ayırıcı tanı noktaları

ADEM ve MS aşağıdaki noktalarda görüntüleme bulguları açısından farklılık gösterir:

Bulgular	ADEM	MS
Dawson parmağı	Yok	Var
Periventriküler lezyonlar	Korunma eğilimi	Fazla
Lezyon boyutu ve şekli	Büyük, sınırları belirsiz, iki taraflı	Küçük, sınırları belirgin
Derin gri madde ve kortikal lezyonlar	Var	Az
T1 kara delik	Nadir	Var (eski lezyonlar)

MOGAD için görüntüleme destek kriterleri arasında çok sayıda sınırları belirsiz T2 hiperintens lezyon, derin gri madde lezyonları, pons/serebellar pedinkül/medulla oblongata’da sınırları belirsiz T2 hiperintensite ve kortikal lezyonlar yer alır.

Ayırıcı tanı: MS, NMOSD, enfeksiyöz ensefalomiyelit, CNS vasküliti, malign tümör

5. Standart tedavi yöntemleri

Tedavi aşamaları

Birinci basamak

Yüksek doz steroid puls tedavisi: Metilprednizolon 1 g/gün, 3-5 gün intravenöz. Ardından 4-6 hafta boyunca oral olarak kademeli azaltma.

Kullanım oranı: Yetişkinlerin %95,2’sinde (95% CI 87.4–99.7) kullanılır. ¹⁾

İkinci basamak

İntravenöz immünoglobulin (IVIG): Steroide yanıtsız vakalarda kullanılır.

Kullanım oranı: Yetişkinlerin %16,4’ünde (95% CI 9.2–24.9) kullanılır. ¹⁾

Üçüncü basamak

Plazma değişimi (TPE/PLEX): Steroid ve IVIG’e yanıtsız vakalarda üçüncü basamak tedavi.

Kullanım oranı: Yetişkinlerin %7,3’ünde (95% CI 2.0–14.7) kullanılır. ¹⁾ ASFA kılavuzunda ikinci basamak tedavi olarak yer alır. ³⁾

Ağır vakalara ek tedavi

Siklofosfamid, AHLE gibi fulminan ağır vakalarda kullanılabilir. ⁵⁾ Kafa içi basınç artışı için mannitol vb. ile beyin ödemi yönetimi yapılır. ⁵⁾

Plazma değişiminin sonuçları

Çocuklarda yapılan retrospektif bir çalışmada, 4-5 TPE seansı sonrasında bilinç düzelmesi, nöbet kaybı ve motor fonksiyon iyileşmesi gibi ilerleyici düzelme gözlenmiştir. ³⁾

Bhardwaj ve ark. (2024) çocuk ADEM retrospektif çalışmasında, TPE uygulananların %95’inde anında klinik iyileşme, %78’inde takipte anlamlı iyileşme saptanmıştır. ³⁾ Ancak standart bir protokol oluşturulmamış olup, seans sayısı, değişim hacmi ve replasman sıvısının optimizasyonu gelecekteki zorluklar olarak değerlendirilmektedir.

Sonuçlar (yetişkin meta-analizi) ¹⁾

Mortalite: %7,8 (95% CI 3.3–13.5)
Kalıcı hasar: %47,5 (95% CI 31.8–63.4)
Nüks oranı: %7.2 (%95 GA 2.0–20.8)
Ortalama hastanede kalış süresi: 23.1 gün
Asya’da mortalite: %14.5 (bölgeler arasında en yüksek)
Çocuklarda prognoz: %60-90 oranında nörolojik semptomların tam düzelmesi ²⁾

Q Steroid işe yaramazsa ne yapılmalı?

Steroid pulsuna dirençli vakalarda intravenöz immünoglobulin (IVIG) ikinci basamak olarak kullanılır (erişkinlerde kullanım oranı %16.4). IVIG’e dirençli vakalarda plazma değişimi (TPE) üçüncü basamak tedavidir (erişkinlerde kullanım oranı %7.3). ¹⁾ Çocuklarda yapılan çalışmalarda TPE uygulanan vakaların %95’inde hemen klinik iyileşme bildirilmiştir ve erken başlangıç prognozu iyileştirebilir. ³⁾

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması

ADEM’in oluşum mekanizmasının merkezinde moleküler taklit (molecular mimicry) yer alır. Dış kaynaklı antijen (enfeksiyöz ajan) ile konak miyelin kılıfı arasındaki yapısal benzerlik, antijene özgü immün yanıtın otoimmün reaksiyona dönüşmesine neden olur.

Başlıca hedef antijenler: MBP (miyelin bazik protein) · MOBP · OSP · MOG · MAG · PLP

Oluşum süreci

Priming fazı: Enfeksiyon kan-beyin bariyerini (BBB) bozar. BBB hasarında proteazlar ve serbest oksijen radikallerinin salınımı, ICAM-1 ve E-selektin ekspresyonunun artışı rol oynar (ADEM’li çocuklarda yüksek). Miyelin epitopları periferik dolaşıma sızar ve sekonder lenfoid dokuda T lenfositlerine sunulur.
Efektör fazı: Aktive olmuş miyelin reaktif T hücreleri beyin parankimine girer. Sitokin ve kemokin üretimi polimorfonükleer fagositler ve monositleri çeker. TNF-α üretimi, kompleman aktivasyonu, ADCC, miyelin fagositozu, oksijen/nitrojen radikalleri ve CD8+ sitotoksik T hücre aracılı aksonal hasar meydana gelir.

Epitop yayılımı ve bystander aktivasyonu

Bağışıklık yanıtının başlangıçtaki hedef dışındaki otoantijenlere de çeşitlenmesi olan “epitop yayılımı (epitope spreading)” ve enfeksiyon kaynaklı nonspesifik immün aktivasyonun CNS hasarına katkıda bulunduğu “bystander aktivasyonu (bystander activation)” da hastalığın ortaya çıkışında rol oynar. ³⁾

Histopatolojik özellikler

Perivenüler demiyelinizasyon manşonları (perivenular sleeves of demyelination) karakteristiktir. İnfiltrasyon hücreleri arasında makrofajlar, B/T lenfositler, plazma hücreleri ve granülositler bulunur. Önemli nokta, tüm lezyonların aynı demiyelinizasyon evresinde olmasıdır (farklı aktivasyon evrelerindeki lezyonların bir arada bulunduğu MS’ten ayırt edici özellik).

MOGAD patolojisi ile ilişkisi

MOGAD bir oligodendrogliyopatidir (oligodendrosit bozukluğu) ve astrositopatiden (AQP4 hedefli NMOSD) farklıdır. Patolojik görünüm, CD4 pozitif T hücre baskın infiltrasyonu, granülosit infiltrasyonu ve MOG içeren makrofajlarla karakterizedir. ADEM’lerin yaklaşık %50’si MOG-IgG pozitiftir.

AHLE patolojisi

Fulminan tip AHLE (akut hemorajik lökensefalit) fibrinoid nekroz, nekrotizan vaskülit ve kanama ile seyreder ve normal ADEM’den farklı olarak ağır bir seyir izler. ⁵⁾

7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)

Bilişsel işlev ve psikopatolojik sonuçlar

Kazzi ve ark. (2024) sistematik derlemesinde, çocukluk çağı ADEM sonrası bilişsel bozukluklar olarak dikkat bozukluğu %43, öğrenme ve bellek %33, yürütücü işlev %30 ve işlem hızı %27 bildirilmiştir. ²⁾ En az bir bilişsel alanda bozukluk oranı %16-66 arasındaydı. Dikkat bozukluğunun 5 yıldan uzun sürdüğü bildirilmiştir. İsrail’de yapılan bir çalışmada DEHB kriterlerini karşılama oranı %44’e ulaşmış ve depresyon ile anksiyete semptomlarında artış doğrulanmıştır. Erişkinlerde bilişsel ve psikiyatrik sonuçlara ilişkin veriler şu anda sınırlıdır.

COVID-19 ilişkili ADEM bulguları

Zelada-Ríos ve ark. (2021) 30 vakalık sistematik derlemesinde, 9 çocuk ve 21 erişkin analiz edilmiştir. ⁴⁾ Çocuklarda %77,8 orta/ağır ADEM iken, %77,8’inde sonuç iyiydi. Erişkinlerde %68,42 orta/ağır ADEM idi ve mortaliteye ilişkin ayrıntılı veriler sınırlıdır. COVID-19 enfeksiyonu sonrası ADEM’in, SARS-CoV-2’nin nöral invazyonu veya immün aracılı mekanizmalardan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Plazmaferez Protokolünün Optimizasyonu

TPE için standart bir protokol henüz oluşturulmamıştır. Seans sayısı, değişim hacmi, replasman sıvısının optimizasyonu ve tedavi yanıtını öngören biyobelirteçlerin belirlenmesi gelecekteki önemli konular olarak belirtilmektedir. ³⁾

MOGAD Tedavi Kanıtları

MOG antikor pozitif ADEM (MOGAD) için yüksek düzeyde kanıta dayalı bir tedavi henüz oluşturulmamıştır, ancak birden fazla klinik çalışma devam etmektedir.

Q ADEM sonrası bilişsel işlev bozukluğu kalır mı?

Çocukların %16-66’sında en az bir bilişsel alanda bozukluk kaldığı ve en sık dikkat bozukluğu (%43) olduğu bildirilmiştir. Dikkat bozukluğunun 5 yıldan uzun sürebildiği rapor edilmiştir. ²⁾ Bu nedenle iyileşme sonrası uzun süreli nöropsikolojik takip önemlidir. Yetişkinlerde veriler şu anda sınırlıdır.

8. Kaynaklar

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.