Akute disseminierte Enzephalomyelitis

Auf einen Blick

Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) ist eine akute autoimmune demyelinisierende Erkrankung, die durch eine Infektion oder Impfung ausgelöst wird.
Sie tritt vor allem bei Kindern auf (durchschnittliches Erkrankungsalter 3,6–7 Jahre), mit einer Häufung vor dem 10. Lebensjahr.
Neben multifokalen neurologischen Ausfällen ist eine Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung, Verhaltensänderung) charakteristisch und ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zur MS.
Zu den Augensymptomen können Optikusneuritis (häufig beidseitig), Doppelbilder und kortikale Blindheit gehören.
20–60 % der pädiatrischen MOG-Antikörper-assoziierten Erkrankungen (MOGAD) manifestieren sich als ADEM, und die MOG-Antikörper-Positivität beträgt 33–66 %.
Die Erstlinientherapie ist die Methylprednisolon-Pulstherapie, und 60–90 % der Kinder erholen sich vollständig neurologisch.
Der Verlauf ist in der Regel monophasisch, aber bei Erwachsenen beträgt die Mortalität 7,8 % und die Rate an Restschäden 47,5 %, was auf eine variable Prognose hinweist.

1. Was ist eine akute disseminierte Enzephalomyelitis?

Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) ist eine akute autoimmune demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark). Sie führt durch immunvermittelte Schädigung der Myelinscheide zu multifokalen neurologischen Ausfällen. Die Erstbeschreibung erfolgte vor etwa 250 Jahren bei Patienten nach einer Pockeninfektion. ¹⁾

Epidemiologie

Die Inzidenz bei Kindern liegt bei 0,23–0,4 pro 100.000 Personen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt 3,6–7 Jahre, mit einer Häufung vor dem 10. Lebensjahr. Bei Kindern sind Jungen häufiger betroffen. Eine Metaanalyse von 437 Erwachsenenfällen ergab ein Durchschnittsalter von 37,1 Jahren und einen Männeranteil von 41,7 %. ¹⁾ Bei Erwachsenen sind Frauen häufiger betroffen. ²⁾ Geografisch nimmt die Prävalenz mit der Entfernung vom Äquator zu.

Subtypen

Monophasische ADEM

Häufigster Typ: Nur eine Episode ohne Rückfall. Normalerweise ist dies der Fall.

Verlauf: Die Symptome bessern sich innerhalb von 3 Monaten.

Multiphasische ADEM

Rückfalltyp: Neue Läsionen treten nach einem Intervall von mehr als 3 Monaten auf.

Hinweis: Mehr als 3 Rückfälle deuten auf eine andere Erkrankung wie MS oder NMOSD hin.

ADEM-ON

Typ mit Optikusneuritis: Optikusneuritis tritt innerhalb von 3 Monaten nach ADEM-Beginn auf. Häufig mit MOGAD assoziiert.

Prognose: Die Seherholung variiert von Fall zu Fall.

AHLE

Akute hämorrhagische Leukoenzephalitis: Fulminante Form mit Blutung und Nekrose. Zeigt fibrinoide Nekrose und nekrotisierende Vaskulitis.

Schweregrad: Schwerste Form mit hoher Letalität.

Zusammenhang mit MOGAD

Die Positivität von MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein)-Antikörpern erreicht 33–66 % bei pädiatrischer ADEM. ADEM ist einer der Kernphänotypen der MOGAD (MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankung), und 20–60 % der pädiatrischen MOGAD manifestieren sich als ADEM.

Q Tritt ADEM wieder auf?

Normalerweise verläuft sie monophasisch (einmalige Episode). Bei multiphasischer ADEM und ADEM-ON treten jedoch Rückfälle auf. Bei mehr als 3 Rückfällen oder Auftreten neuer Läsionen nach mehr als 3 Monaten sollte eine andere demyelinisierende Erkrankung wie MS oder NMOSD in Betracht gezogen und neu bewertet werden.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Prodromalsymptome (3–4 Tage vor Ausbruch): Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf. Neurologische Symptome erreichen 2–5 Tage nach Beginn ihren Höhepunkt.

Häufigkeit der Hauptsymptome laut einer Metaanalyse von 437 erwachsenen Patienten. ¹⁾

Multifokaler Beginn: 80,5 % (95 %-KI 50,5–98,9)
Pyramidenbahnzeichen (Hyperreflexie, Spastik, Babinski-Zeichen): 68,7 %
Bewegungsstörungen: 63,4 %
Gangstörungen: 52,0 %
Hirnstammsymptome: 46,7 %
Enzephalopathie (Koma, Stupor, Somnolenz, Verhaltensänderungen): 43,7 %. Wichtiges Merkmal zur Unterscheidung der ADEM von der MS.
Schließmuskelstörungen: 40,1 %
Hirnnervenlähmungen: 38,3 %
Kopfschmerzen: 38,2 %
Sensibilitätsstörungen: 35,2 %
Optikusneuritis: 13,6 %
Krämpfe: 12,4 %

Hauptsymptome bei Kindern (Häufigkeitsspanne je nach Studie): Gliederschwäche 17–77 %, Ataxie 10–52 %, Hirnnervenlähmung 11–48 %, Optikusneuritis 7–23 %, Krämpfe 4–48 %, Fieber 27–63 %.

Augensymptome (wichtige neuroophthalmologische Befunde)

Optikusneuritis: ein- oder beidseitig. Beidseitigkeit tritt bei ADEM häufiger auf als bei MS. Begleitet von Sehverschlechterung (Median 20/600), Schmerzen bei Augenbewegungen und Farbsehstörungen.
Doppelbilder: durch Augenbewegungsstörungen aufgrund von Hirnstammläsionen.
Kortikale Blindheit: tritt aufgrund von Läsionen des Okzipitallappens oder des visuellen Kortex auf.
Papillenödem: im Fundusbefund nachweisbar.
Uveitis: selten berichtet.

Schwere Fälle erfordern eine Aufnahme auf der Intensivstation. Bei Erwachsenen werden 39,7 % (95 %-KI 23,5–57,1) auf der Intensivstation aufgenommen. ¹⁾

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

Neurologische Befunde

Pyramidenbahnzeichen: Hyperreflexie, Spastik, Babinski-Zeichen usw., Zeichen einer Schädigung des oberen Motoneurons.
Kleinhirnsymptome: Ataxie, Nystagmus.
Hirnstammbefunde: Funktionsstörungen der Hirnnerven III–XII, Schluckstörungen, Dysarthrie. Hirnstammläsionen sind mit einer schlechten Prognose verbunden.
Kortikale Symptome: Aphasie, Alexie, Agraphie, homonyme Hemianopsie, Verlust der höheren sensorischen Funktionen.

Ophthalmologische Befunde

rAPD (relative afferente Pupillenstarre): objektiver Nachweis einer Optikusneuritis
Papillenödem: Fundoskopie- und OCT-Befunde
Augenmotilitätsstörungen: aufgrund von Hirnstamm- oder internukleären Störungen

MRT-Befunde

T2/FLAIR: diffuse, unscharf begrenzte, große bilaterale hyperintense Läsionen (>1-2 cm)
Läsionen sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz
Häufigkeit von Anomalien bei Erwachsenen: abnormes MRT 91,6 %, Läsionen der weißen Substanz 87,1 %, periventrikulär 43,2 %, subkortikal 41,9 %¹⁾
Gadolinium-Kontrastmittelanreicherung: bei 58,0 % der Erwachsenen¹⁾
T1-Hypointensität „Black Hole“ selten (Unterscheidungsmerkmal zur MS)
Rückenmarksläsionen: 41,6 % bei Erwachsenen, über mehrere Wirbelkörper reichend¹⁾
DWI: in der ersten Woche verminderte Diffusion, danach erhöhte Diffusion

Liquorbefunde (Metaanalyse bei Erwachsenen)¹⁾

Liquoranomalie: 70,0 %
Lymphozytäre Pleozytose: 51,8 %
Proteinerhöhung (>45 mg/dL): 39,1 %
Oligoklonale Banden positiv: 23,9 %

3. Ursachen und Risikofaktoren

ADEM tritt nach einer Infektion oder Antigenstimulation auf. Bei 67 % aller erwachsenen Fälle wird eine auslösende Antigenstimulation identifiziert, und die durchschnittliche Zeit zwischen vorausgehender Infektion und Beginn beträgt 12,5 Tage (0–60 Tage). ¹⁾

Vorausgehende Infektion

Bei Erwachsenen wird bei 51,7 % (95 %-KI 38,2–65,0) eine vorausgehende Infektion festgestellt. Die Hauptursachen sind Infektionen der oberen Atemwege (25,7 %) und akute Gastroenteritis (8,7 %). ¹⁾

Assoziierte Viren : Zytomegalievirus, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, Hepatitisviren, HIV, Influenza, Masern, Röteln, Varizella-Zoster, SARS-CoV-2 usw.
Assoziierte Bakterien : Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella usw.

Zusammenhang mit COVID-19

In einer systematischen Übersicht von 30 Fällen betrug die durchschnittliche Zeit zwischen COVID-19-Infektion und ADEM-Beginn 23,2 Tage (4–60 Tage). 73,68 % der Fälle waren erwachsene Männer, Durchschnittsalter 49,8 Jahre. ⁴⁾

Nach Impfung

Das Auftreten bei Erwachsenen liegt nur bei 2,9 % (95 %-KI 0–8,3), und das Risiko nach Impfung ist mit etwa 0,1 % relativ gering. Das Risiko nach Infektion ist höher. ¹⁾

MOG-Antikörper

Bei 33–66 % der pädiatrischen Fälle sind MOG-Antikörper positiv. Dies zeigt eine starke Assoziation zwischen MOGAD und ADEM.

Genetische Veranlagung

Ein Zusammenhang mit bestimmten HLA-DR-Subtypen wurde vermutet.

Q Wie hoch ist das Risiko, nach einer Impfung an ADEM zu erkranken?

Die postvakzinale ADEM bei Erwachsenen macht etwa 2,9 % aller Fälle aus, das absolute Risiko liegt bei etwa 0,1 %. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko niedriger ist als die Inzidenz von ADEM nach Infektionen, und der Nutzen der Impfung überwiegt das Risiko. ¹⁾

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnosekriterien

IPMSSG-Diagnosekriterien (für Kinder) umfassen die folgenden 4 Punkte.

Multifokale klinische ZNS-Episode, die vermutlich auf eine entzündliche Demyelinisierung zurückzuführen ist
Vorhandensein einer Enzephalopathie, die nicht durch Fieber, systemische Erkrankung oder postiktalen Zustand erklärt werden kann
Keine neuen klinischen/MRT-Befunde mehr als 3 Monate nach Beginn
Akute MRT-Anomalien des Gehirns, die mit Demyelinisierung vereinbar sind

Bei der Diagnose von Erwachsenen sind die IPMSSG-Kriterien für Kinder gedacht, sodass bei Anwendung mehr als die Hälfte nicht diagnostiziert werden kann, was eine Herausforderung darstellt. ¹⁾

Untersuchungen

MOG-Antikörper: Nachweis mittels zellbasiertem Assay (CBA). Als zentraler klinischer Phänotyp der ADEM in den MOGAD-Diagnosekriterien enthalten.
AQP4-Antikörper: Negativ ist nützlich zur Unterscheidung von ADEM und NMOSD.
Weitere Serumuntersuchungen: Blutbild, BSG, CRP, ANA, Virusserologie (HSV, EBV), Mykoplasmen, COVID-19
Liquoruntersuchung: Zellzahl, Protein, oligoklonale Banden (Details siehe Abschnitt „Klinische Befunde“)
MRT: Kopf- und Spinal-MRT mit T2/FLAIR, DWI und Gadolinium-Kontrast

MRT-Unterscheidungsmerkmale zwischen ADEM und MS

ADEM und MS unterscheiden sich in folgenden bildgebenden Befunden:

Befund	ADEM	MS
Dawson-Finger	Fehlend	Vorhanden
Periventrikuläre Läsionen	Aussparungstendenz	Häufig
Läsionsgröße und -form	Groß, unscharf begrenzt, bilateral	Klein, scharf begrenzt
Tiefe graue Substanz und kortikale Läsionen	Vorhanden	Wenig
T1-Schwarzes Loch	Selten	Vorhanden (alte Läsionen)

Zu den bildgebenden Unterstützungskriterien bei MOGAD gehören multiple unscharf begrenzte T2-hyperintense Läsionen, Läsionen der tiefen grauen Substanz, unscharf begrenzte T2-Hyperintensitäten in Brücke/mittleren Kleinhirnstielen/Medulla oblongata und kortikale Läsionen.

Differenzialdiagnose : MS, NMOSD, infektiöse Enzephalomyelitis, ZNS-Vaskulitis, bösartiger Tumor

5. Standardbehandlung

Behandlungsstufen

Erstlinientherapie

Hochdosierte Steroid-Pulstherapie : Methylprednisolon 1 g/Tag i.v. für 3–5 Tage, dann orale Ausschleichung über 4–6 Wochen.

Anwendungsrate: Bei 95,2 % der Erwachsenen (95 % KI 87,4–99,7) angewendet. ¹⁾

Zweite Wahl

Intravenöses Immunglobulin (IVIG): Anwendung bei Steroid-refraktären Fällen.

Anwendungsrate: Bei 16,4 % der Erwachsenen (95 % KI 9,2–24,9) angewendet. ¹⁾

Dritte Wahl

Plasmaaustausch (TPE/PLEX): Drittlinientherapie bei Steroid- und IVIG-refraktären Fällen.

Anwendungsrate: Bei 7,3 % der Erwachsenen (95 % KI 2,0–14,7) angewendet. ¹⁾ Die ASFA-Leitlinien stufen es als Zweitlinientherapie ein. ³⁾

Zusätzliche Behandlung bei schweren Fällen

Cyclophosphamid kann bei schweren fulminanten Fällen wie AHLE eingesetzt werden. ⁵⁾ Bei erhöhtem intrakraniellem Druck erfolgt ein Hirnödemmanagement mit Mannitol. ⁵⁾

Ergebnisse des Plasmaaustauschs

In einer retrospektiven Studie bei Kindern wurde nach 4–5 TPE-Sitzungen eine fortschreitende Besserung des Bewusstseins, Verschwinden von Krampfanfällen und Wiederherstellung der motorischen Funktion festgestellt. ³⁾

In der retrospektiven Studie von Bhardwaj et al. (2024) zur pädiatrischen ADEM zeigten 95 % der mit TPE behandelten Fälle eine sofortige klinische Besserung und 78 % eine signifikante Besserung bei der Nachuntersuchung. ³⁾ Ein standardisiertes Protokoll ist jedoch noch nicht etabliert, und die Optimierung der Sitzungsanzahl, des Austauschvolumens und der Ersatzflüssigkeit bleibt eine zukünftige Herausforderung.

Prognose (Metaanalyse bei Erwachsenen) ¹⁾

Mortalität: 7,8 % (95 % KI 3,3–13,5)
Restbehinderung: 47,5 % (95 % KI 31,8–63,4)
Rezidivrate: 7,2 % (95 %-KI 2,0–20,8)
Durchschnittliche Krankenhausaufenthaltsdauer: 23,1 Tage
Mortalität in Asien: 14,5 % (höchste nach Region)
Prognose bei Kindern: 60–90 % vollständige neurologische Erholung²⁾

Q Was tun, wenn Steroide nicht wirken?

Bei Nichtansprechen auf Steroid-Pulse werden intravenöse Immunglobuline (IVIG) als Zweitlinientherapie eingesetzt (Anwendungsrate bei Erwachsenen 16,4 %). Bei IVIG-Versagen ist die Plasmapherese (TPE) die Drittlinientherapie (Anwendungsrate bei Erwachsenen 7,3 %).¹⁾ In Studien an Kindern wurde bei 95 % der mit TPE behandelten Fälle eine sofortige klinische Besserung berichtet, was darauf hindeutet, dass eine aggressive frühzeitige Einführung die Prognose verbessern könnte.³⁾

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Das zentrale Pathogenesemodell der ADEM ist das molekulare Mimikry. Aufgrund struktureller Ähnlichkeit zwischen einem fremden Antigen (Infektionserreger) und der Wirts-Myelinscheide wird eine antigenspezifische Immunantwort in eine Autoimmunreaktion umgewandelt.

Hauptzielantigene: MBP (Myelin-Basisprotein), MOBP, OSP, MOG, MAG, PLP

Pathogeneseprozess

Priming-Phase: Die Infektion zerstört die Blut-Hirn-Schranke (BHS). Die BHS-Zerstörung umfasst die Freisetzung von Proteasen und freien Sauerstoffradikalen sowie eine erhöhte Expression von ICAM-1 und E-Selektin (bei Kindern mit ADEM erhöht). Myelin-Epitope gelangen in den peripheren Kreislauf und werden in sekundären lymphatischen Geweben T-Lymphozyten präsentiert.
Effektor-Phase: Aktivierte Myelin-reaktive T-Zellen dringen in das Hirnparenchym ein. Die Produktion von Zytokinen und Chemokinen rekrutiert polymorphkernige Phagozyten und Monozyten. Es kommt zu TNF-α-Produktion, Komplementaktivierung, ADCC, Myelin-Phagozytose, Sauerstoff-/Stickstoffradikalen und CD8+-zytotoxischen T-Zell-vermittelten Axonschäden.

Epitop-Spreading und Bystander-Aktivierung

Die Diversifizierung der Immunantwort auf andere Autoantigene als das ursprüngliche Ziel, bekannt als „Epitop-Spreading“, und die unspezifische Immunaktivierung durch Infektion, bekannt als „Bystander-Aktivierung“, tragen ebenfalls zur Pathogenese bei. ³⁾

Histopathologische Merkmale

Perivenuläre Manschetten aus Demyelinisierung (perivenular sleeves of demyelination) sind charakteristisch. Zu den infiltrierenden Zellen gehören Makrophagen, B/T-Lymphozyten, Plasmazellen und Granulozyten. Wichtig: Alle Läsionen befinden sich im gleichen Demyelinisierungsstadium (Unterscheidungsmerkmal zur MS, bei der Läsionen unterschiedlicher Aktivitätsstadien gemischt vorkommen).

Beziehung zur Pathologie der MOGAD

MOGAD ist eine Oligodendrogliopathie (Störung der Oligodendrozyten), die sich von der Astrozytopathie (AQP4-zielgerichtete NMOSD) unterscheidet. Das pathologische Bild ist gekennzeichnet durch ein Überwiegen von CD4-positiven T-Zellen, Granulozyteninfiltration und MOG-haltigen Makrophagen. Etwa 50 % der ADEM sind MOG-IgG-positiv.

Pathologie der AHLE

Bei der fulminanten Form der AHLE (akute hämorrhagische Leukoenzephalitis) treten fibrinoide Nekrose, nekrotisierende Vaskulitis und Blutungen auf, mit einem schweren Verlauf, der sich von der typischen ADEM unterscheidet. ⁵⁾

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Kognitive und psychopathologische Ergebnisse

In einem systematischen Review von Kazzi et al. (2024) wurden folgende kognitive Beeinträchtigungen nach pädiatrischer ADEM berichtet: Aufmerksamkeitsstörungen 43 %, Lernen und Gedächtnis 33 %, exekutive Funktionen 30 %, Verarbeitungsgeschwindigkeit 27 %. ²⁾ Der Anteil der Patienten mit Beeinträchtigung in mindestens einem kognitiven Bereich lag zwischen 16 und 66 %. Es wurde berichtet, dass Aufmerksamkeitsstörungen länger als 5 Jahre anhalten können. In einer israelischen Studie erfüllten 44 % die Kriterien für ADHS, und es wurde auch ein Anstieg von Depressions- und Angstsymptomen festgestellt. Daten zu kognitiven und psychiatrischen Ergebnissen bei Erwachsenen sind derzeit begrenzt.

Erkenntnisse zu COVID-19-assoziierter ADEM

In einem systematischen Review von 30 Fällen durch Zelada-Ríos et al. (2021) wurden 9 Kinder und 21 Erwachsene analysiert. ⁴⁾ Bei Kindern hatten 77,8 % eine mittelschwere/schwere ADEM, aber 77,8 % hatten ein gutes Outcome. Bei Erwachsenen hatten 68,42 % eine mittelschwere/schwere ADEM, und detaillierte Daten zur Mortalität sind begrenzt. Bei ADEM nach COVID-19-Infektion wird eine neuronale Invasion von SARS-CoV-2 oder ein immunvermittelter Mechanismus vermutet.

Optimierung des Protokolls für den Plasmaaustausch

Ein standardisiertes Protokoll für TPE ist noch nicht etabliert. Die Optimierung der Sitzungsanzahl, des Austauschvolumens, der Ersatzflüssigkeit sowie die Identifizierung prädiktiver Biomarker für das Therapieansprechen werden als wichtige zukünftige Aufgaben genannt. ³⁾

Therapieevidenz für MOGAD

Eine evidenzbasierte Behandlung auf hohem Niveau für MOG-Antikörper-positive ADEM (MOGAD) ist noch nicht etabliert, aber mehrere klinische Studien laufen.

Q Bleiben nach ADEM kognitive Beeinträchtigungen zurück?

Bei Kindern bleiben bei 16–66 % Beeinträchtigungen in mindestens einem kognitiven Bereich bestehen, wobei Aufmerksamkeitsstörungen am häufigsten sind (43 %). Es wurde berichtet, dass Aufmerksamkeitsstörungen länger als 5 Jahre anhalten können. ²⁾ Daher ist auch nach der Genesung eine langfristige neuropsychologische Nachsorge wichtig. Daten bei Erwachsenen sind derzeit begrenzt.

8. Literaturverzeichnis

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.