Viêm não tủy rải rác cấp tính

Điểm Chính Trong Nháy Mắt

Viêm não tủy rải rác cấp tính (ADEM) là bệnh khử myelin tự miễn cấp tính khởi phát sau nhiễm trùng hoặc tiêm chủng.
Thường gặp ở trẻ em (tuổi khởi phát trung bình 3,6–7 tuổi), hay xảy ra trước 10 tuổi.
Đặc trưng bởi các thiếu hụt thần kinh đa ổ kèm bệnh não (rối loạn ý thức/thay đổi hành vi), là điểm phân biệt quan trọng với MS.
Triệu chứng mắt có thể bao gồm viêm thần kinh thị giác (thường hai bên), song thị và mù vỏ não.
20–60% trẻ em mắc bệnh liên quan kháng thể MOG (MOGAD) biểu hiện như ADEM, và tỷ lệ dương tính kháng thể MOG là 33–66%.
Điều trị đầu tay là liệu pháp xung methylprednisolone, và 60–90% trẻ em hồi phục hoàn toàn các triệu chứng thần kinh.
Thông thường diễn tiến một pha, nhưng ở người lớn tiên lượng thay đổi: tỷ lệ tử vong 7,8% và di chứng 47,5%.

1. Viêm não tủy rải rác cấp tính là gì

Viêm não tủy rải rác cấp tính (ADEM) là bệnh khử myelin tự miễn cấp tính của hệ thần kinh trung ương (não và tủy sống). Tổn thương qua trung gian miễn dịch đối với bao myelin gây ra các thiếu hụt thần kinh đa ổ. Lần đầu tiên được mô tả khoảng 250 năm trước ở bệnh nhân sau nhiễm đậu mùa. ¹⁾

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc ở trẻ em là 0,23–0,4 trên 100.000 người. Tuổi khởi phát trung bình 3,6–7 tuổi, hay xảy ra trước 10 tuổi. Ở trẻ em, nam nhiều hơn nữ. Trong một phân tích gộp 437 ca người lớn, tuổi khởi phát trung bình 37,1 tuổi, 41,7% nam. ¹⁾ Ở người lớn, nữ thường bị ảnh hưởng nhiều hơn. ²⁾ Về mặt địa lý, tỷ lệ mắc càng cao khi càng xa xích đạo.

Phân nhóm

ADEM một pha

Loại phổ biến nhất: Chỉ một đợt duy nhất và không tái phát. Thường là loại này.

Diễn tiến: Các triệu chứng cải thiện trong vòng 3 tháng.

ADEM đa pha

Loại tái phát: Các tổn thương mới xuất hiện với khoảng cách hơn 3 tháng.

Lưu ý: Tái phát trên 3 lần gợi ý các bệnh khác như MS hoặc NMOSD.

ADEM-ON

Loại kết hợp viêm thần kinh thị giác: Viêm thần kinh thị giác xảy ra trong vòng 3 tháng sau khởi phát ADEM. Thường liên quan đến MOGAD.

Tiên lượng: Phục hồi thị lực khác nhau tùy từng trường hợp.

AHLE

Viêm não tủy xuất huyết cấp tính: Thể tối cấp kèm xuất huyết và hoại tử. Biểu hiện hoại tử fibrinoid và viêm mạch hoại tử.

Mức độ nghiêm trọng: Là thể nặng nhất với tỷ lệ tử vong cao.

Mối liên quan với MOGAD

Tỷ lệ dương tính kháng thể MOG (glycoprotein myelin oligodendrocyte) đạt 33-66% ở trẻ em mắc ADEM. ADEM là một trong các kiểu hình lâm sàng cốt lõi của MOGAD, và 20-60% trẻ em mắc MOGAD biểu hiện dưới dạng ADEM.

Q ADEM có tái phát không?

Thông thường diễn tiến đơn pha (một đợt duy nhất). Tuy nhiên, ở ADEM đa pha hoặc ADEM-ON, có thể tái phát. Nếu tái phát hơn 3 lần hoặc tổn thương mới xuất hiện sau hơn 3 tháng, cần đánh giá lại để xem xét các bệnh hủy myelin khác như MS hoặc NMOSD.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng tiền triệu (3-4 ngày trước khởi phát) thường có sốt, mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn và nôn. Các triệu chứng thần kinh đạt đỉnh sau 2-5 ngày khởi phát.

Phân tích gộp trên 437 ca người lớn cho thấy tần suất các triệu chứng chính. ¹⁾

Khởi phát đa ổ: 80,5% (KTC 95% 50,5–98,9)
Dấu hiệu tháp (tăng phản xạ gân, co cứng, dấu Babinski): 68,7%
Rối loạn vận động: 63,4%
Rối loạn dáng đi: 52,0%
Triệu chứng thân não: 46,7%
Bệnh não (hôn mê, sững sờ, ngủ gà, thay đổi hành vi): 43,7%. Đặc điểm quan trọng để phân biệt ADEM với MS.
Rối loạn cơ vòng: 40,1%
Liệt dây thần kinh sọ: 38,3%
Đau đầu: 38,2%
Rối loạn cảm giác: 35,2%
Viêm dây thần kinh thị giác: 13,6%
Co giật: 12,4%

Các triệu chứng chính ở trẻ em (khoảng tần suất khác nhau giữa các báo cáo): yếu tứ chi 17–77%, mất điều hòa 10–52%, liệt dây thần kinh sọ 11–48%, viêm dây thần kinh thị giác 7–23%, co giật 4–48%, sốt 27–63%.

Triệu chứng mắt (dấu hiệu quan trọng về thần kinh nhãn khoa)

Viêm dây thần kinh thị giác: một bên hoặc hai bên. Hai bên thường gặp trong ADEM hơn MS. Kèm theo giảm thị lực (trung vị 20/600), đau khi cử động mắt và rối loạn sắc giác.
Song thị: xảy ra do rối loạn vận động mắt do tổn thương thân não.
Mù vỏ não: xuất hiện do tổn thương thùy chẩm/vỏ não thị giác.
Phù gai thị: được phát hiện khi soi đáy mắt.
Viêm màng bồ đào: hiếm khi được báo cáo.

Các trường hợp nặng cần nhập ICU. Ở người lớn, 39,7% (KTC 95% 23,5–57,1) cần nhập ICU. ¹⁾

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Dấu hiệu thần kinh

Dấu hiệu tháp: tăng phản xạ gân, co cứng, dấu Babinski và các dấu hiệu tổn thương nơron vận động trên khác.
Triệu chứng tiểu não: mất điều hòa, rung giật nhãn cầu.
Dấu hiệu thân não: rối loạn chức năng dây thần kinh sọ III–XII, khó nuốt, khó nói. Tổn thương thân não liên quan đến tiên lượng xấu.
Triệu chứng vỏ não: mất ngôn ngữ, mất đọc, mất viết, bán manh đồng danh, mất cảm giác phức tạp.

Kết quả khám mắt

rAPD (khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối): Bằng chứng khách quan của viêm dây thần kinh thị giác
Phù gai thị: Kết quả soi đáy mắt và OCT
Rối loạn vận động nhãn cầu: Do tổn thương thân não hoặc liệt liên nhân

Kết quả MRI

T2/FLAIR: Tổn thương tăng tín hiệu lan tỏa, ranh giới không rõ, lớn, hai bên (>1-2 cm)
Tổn thương ở cả chất trắng và chất xám
Tần suất bất thường ở người lớn: Bất thường MRI não 91,6%, tổn thương chất trắng 87,1%, quanh não thất 43,2%, dưới vỏ 41,9%¹⁾
Ngấm thuốc gadolinium: gặp ở 58,0% người lớn¹⁾
Giảm tín hiệu T1 (lỗ đen) hiếm gặp (điểm phân biệt với MS)
Tổn thương tủy sống: 41,6% ở người lớn, kéo dài qua nhiều đốt sống¹⁾
DWI: Giảm khuếch tán trong tuần đầu khởi phát, sau đó tăng khuếch tán

Kết quả dịch não tủy (phân tích gộp ở người lớn)¹⁾

Bất thường dịch não tủy: 70,0%
Tăng bạch cầu ưu thế lympho: 51,8%
Tăng protein (>45 mg/dL): 39,1%
Dải oligoclonal dương tính: 23,9%

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

ADEM khởi phát sau nhiễm trùng hoặc kích thích kháng nguyên. Ở 67% tổng số ca người lớn, xác định được kích thích kháng nguyên, với khoảng thời gian trung bình từ nhiễm trùng trước đó đến khởi phát là 12,5 ngày (0–60 ngày). ¹⁾

Nhiễm trùng trước đó

Ở người lớn, nhiễm trùng trước đó được tìm thấy ở 51,7% (KTC 95% 38,2–65,0). Các loại chính là nhiễm trùng đường hô hấp trên 25,7% và viêm dạ dày ruột cấp 8,7%. ¹⁾

Virus liên quan: cytomegalovirus, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, virus viêm gan, HIV, cúm, sởi, rubella, thủy đậu, SARS-CoV-2, v.v.
Vi khuẩn liên quan: Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella, v.v.

Liên quan đến COVID-19

Trong một tổng quan hệ thống 30 ca, khoảng thời gian trung bình từ nhiễm COVID-19 đến khởi phát ADEM là 23,2 ngày (4–60 ngày). 73,68% ca là nam giới trưởng thành, tuổi trung bình 49,8 tuổi. ⁴⁾

Sau tiêm chủng

Khởi phát ở người lớn chỉ 2,9% (KTC 95% 0–8,3), và nguy cơ sau tiêm chủng tương đối thấp khoảng 0,1%. Nguy cơ sau nhiễm trùng cao hơn. ¹⁾

Kháng thể MOG

Ở 33–66% ca trẻ em, kháng thể MOG dương tính. Điều này cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa MOGAD và ADEM.

Yếu tố di truyền

Có mối liên quan được gợi ý với một số phân nhóm HLA-DR nhất định.

Q Nguy cơ mắc ADEM sau tiêm chủng là bao nhiêu?

ADEM sau tiêm chủng ở người lớn chiếm khoảng 2,9% tổng số ca, với nguy cơ tuyệt đối thấp khoảng 0,1%. Nó đã được chứng minh là thấp hơn tỷ lệ mắc ADEM do nhiễm trùng, và lợi ích của tiêm chủng được cho là vượt trội so với nguy cơ. ¹⁾

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán

Tiêu chuẩn Chẩn đoán IPMSSG (dành cho trẻ em) bao gồm 4 mục sau.

Đợt lâm sàng đa ổ của hệ thần kinh trung ương được cho là do viêm mất myelin
Có bệnh não không thể giải thích bằng sốt, bệnh toàn thân hoặc tình trạng sau co giật
Không có phát hiện lâm sàng/MRI mới sau 3 tháng kể từ khi khởi phát
Có bất thường trên MRI não giai đoạn cấp phù hợp với mất myelin

Trong chẩn đoán người lớn, vì tiêu chuẩn IPMSSG dành cho trẻ em, việc áp dụng dẫn đến không thể chẩn đoán được hơn một nửa số ca, đây là một vấn đề. ¹⁾

Các Xét nghiệm

Kháng thể MOG: Phát hiện bằng xét nghiệm dựa trên tế bào (CBA). Được bao gồm trong tiêu chuẩn chẩn đoán MOGAD như kiểu hình lâm sàng cốt lõi của ADEM.
Kháng thể AQP4: Âm tính hữu ích trong phân biệt ADEM và NMOSD.
Xét nghiệm huyết thanh khác: CBC, ESR, CRP, ANA, huyết thanh học virus (HSV, EBV), mycoplasma, COVID-19
Xét nghiệm dịch não tủy: Số lượng tế bào, protein, dải oligoclonal (xem phần “Dấu hiệu lâm sàng” để biết chi tiết)
MRI: MRI đầu và tủy sống bao gồm T2/FLAIR, DWI, và tiêm gadolinium

Điểm phân biệt MRI giữa ADEM và MS

ADEM và MS khác nhau ở các điểm hình ảnh sau:

Dấu hiệu	ADEM	MS
Ngón tay Dawson	Không có	Có
Tổn thương quanh não thất	Xu hướng bảo tồn	Nhiều
Kích thước và hình dạng tổn thương	Lớn, ranh giới không rõ, hai bên	Nhỏ, ranh giới rõ
Tổn thương chất xám sâu và vỏ não	Có	Ít
Lỗ đen T1	Hiếm	Có (tổn thương cũ)

Các tiêu chí hình ảnh hỗ trợ cho MOGAD bao gồm: nhiều tổn thương tăng tín hiệu T2 không rõ ranh giới, tổn thương chất xám sâu, tổn thương tăng tín hiệu T2 không rõ ranh giới ở cầu não/cuống tiểu não giữa/hành não và tổn thương vỏ não.

Chẩn đoán phân biệt: MS, NMOSD, viêm não tủy nhiễm trùng, viêm mạch hệ thần kinh trung ương, khối u ác tính.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Các giai đoạn điều trị

Lựa chọn đầu tay

Liệu pháp pulse steroid liều cao: Methylprednisolone 1 g/ngày tiêm tĩnh mạch trong 3-5 ngày, sau đó giảm dần đường uống trong 4-6 tuần.

Tỷ lệ sử dụng: Được sử dụng ở 95,2% (KTC 95% 87,4–99,7) người trưởng thành. ¹⁾

Lựa chọn thứ hai

Immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG): Được sử dụng cho các trường hợp không đáp ứng với steroid.

Tỷ lệ sử dụng: Được sử dụng ở 16,4% (KTC 95% 9,2–24,9) người trưởng thành. ¹⁾

Lựa chọn thứ ba

Lọc huyết tương (TPE/PLEX): Điều trị bậc ba cho các trường hợp không đáp ứng với steroid và IVIG.

Tỷ lệ sử dụng: Được sử dụng ở 7,3% (KTC 95% 2,0–14,7) người trưởng thành. ¹⁾ Hướng dẫn của ASFA xem đây là điều trị bậc hai. ³⁾

Điều trị bổ sung cho các trường hợp nặng

Cyclophosphamide có thể được sử dụng trong các trường hợp nặng như viêm não tủy xuất huyết cấp tính (AHLE). ⁵⁾ Đối với tăng áp lực nội sọ, tiến hành kiểm soát phù não bằng mannitol và các biện pháp khác. ⁵⁾

Kết quả của lọc huyết tương

Trong một nghiên cứu hồi cứu ở trẻ em, sau 4–5 buổi TPE, ghi nhận cải thiện dần về ý thức, hết co giật và phục hồi chức năng vận động. ³⁾

Nghiên cứu hồi cứu của Bhardwaj và cộng sự (2024) trên trẻ em mắc ADEM cho thấy 95% trường hợp được TPE có cải thiện lâm sàng ngay lập tức và 78% có cải thiện đáng kể khi theo dõi. ³⁾ Tuy nhiên, chưa có phác đồ chuẩn hóa, và việc tối ưu hóa số buổi, thể tích trao đổi và dịch thay thế vẫn là thách thức trong tương lai.

Kết cục (Phân tích gộp ở người trưởng thành) ¹⁾

Tỷ lệ tử vong: 7,8% (KTC 95% 3,3–13,5)
Di chứng tồn dư: 47,5% (KTC 95% 31,8–63,4)
Tỷ lệ tái phát: 7,2% (KTC 95% 2,0–20,8)
Thời gian nằm viện trung bình: 23,1 ngày
Tỷ lệ tử vong tại châu Á: 14,5% (cao nhất theo khu vực)
Tiên lượng ở trẻ em: 60–90% hồi phục hoàn toàn các triệu chứng thần kinh²⁾

Q Nếu steroid không hiệu quả thì phải làm sao?

Ở những trường hợp không đáp ứng với xung steroid, immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG) được sử dụng như lựa chọn thứ hai (tỷ lệ sử dụng ở người lớn: 16,4%). Ở những trường hợp không đáp ứng với IVIG, trao đổi huyết tương (TPE) là lựa chọn thứ ba (tỷ lệ sử dụng ở người lớn: 7,3%).¹⁾ Các nghiên cứu ở trẻ em báo cáo cải thiện lâm sàng ngay lập tức ở 95% trường hợp được TPE, cho thấy việc can thiệp sớm tích cực có thể cải thiện tiên lượng.³⁾

6. Sinh lý bệnh và cơ chế chi tiết

Cơ chế trung tâm của ADEM là bắt chước phân tử (molecular mimicry). Sự tương đồng về cấu trúc giữa kháng nguyên ngoại lai (tác nhân gây nhiễm trùng) và vỏ myelin của vật chủ chuyển đổi đáp ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên thành đáp ứng tự miễn.

Các kháng nguyên đích chính: MBP (protein cơ bản myelin) · MOBP · OSP · MOG · MAG · PLP

Quá trình phát bệnh

Giai đoạn mồi: Nhiễm trùng phá hủy hàng rào máu não (BBB). Sự phá hủy BBB liên quan đến giải phóng protease và gốc tự do oxy, tăng biểu hiện ICAM-1 và E-selectin (cao ở trẻ em mắc ADEM). Các epitope myelin rò rỉ vào tuần hoàn ngoại vi và được trình diện cho tế bào lympho T tại các mô lympho thứ cấp.
Giai đoạn thực thi: Các tế bào T phản ứng với myelin được hoạt hóa xâm nhập nhu mô não. Sản xuất cytokine và chemokine thu hút các tế bào thực bào đa nhân và bạch cầu đơn nhân. Xảy ra sản xuất TNF-α, hoạt hóa bổ thể, ADCC, thực bào myelin, gốc oxy/nitơ, và tổn thương sợi trục qua trung gian tế bào T gây độc CD8+.

Lan truyền epitope và hoạt hóa người ngoài cuộc

“Lan tỏa epitope” (epitope spreading), trong đó đáp ứng miễn dịch đa dạng hóa sang các tự kháng nguyên ngoài mục tiêu ban đầu, và “kích hoạt người ngoài cuộc” (bystander activation), trong đó kích hoạt miễn dịch không đặc hiệu do nhiễm trùng góp phần gây tổn thương thần kinh trung ương, cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh. ³⁾

Đặc điểm mô bệnh học

Đặc trưng là các “ống bao quanh tĩnh mạch mất myelin” (perivenular sleeves of demyelination). Các tế bào xâm nhập bao gồm đại thực bào, tế bào lympho B/T, tương bào và bạch cầu hạt. Điểm quan trọng: tất cả các tổn thương đều ở cùng một giai đoạn mất myelin (khác với MS có các tổn thương ở các giai đoạn hoạt động khác nhau).

Mối liên quan với bệnh lý MOGAD

MOGAD là bệnh lý tế bào ít nhánh (oligodendrogliopathy) và khác với bệnh lý tế bào hình sao (astrocytopathy) trong NMOSD nhắm mục tiêu AQP4. Hình ảnh bệnh lý đặc trưng bởi thâm nhiễm ưu thế tế bào T CD4+, thâm nhiễm bạch cầu hạt và đại thực bào chứa MOG. Khoảng 50% ADEM dương tính với MOG-IgG.

Bệnh lý AHLE

Ở thể tối cấp AHLE (viêm não tủy xuất huyết cấp tính), có hoại tử fibrinoid, viêm mạch hoại tử và xuất huyết, diễn tiến nặng khác với ADEM thông thường. ⁵⁾

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Kết quả nhận thức và tâm lý bệnh học

Trong tổng quan hệ thống của Kazzi và cộng sự (2024), các rối loạn nhận thức sau ADEM ở trẻ em được báo cáo: rối loạn chú ý 43%, học tập và trí nhớ 33%, chức năng điều hành 30%, tốc độ xử lý 27%. ²⁾ Tỷ lệ có suy giảm ít nhất một lĩnh vực nhận thức dao động từ 16-66%. Rối loạn chú ý được báo cáo kéo dài hơn 5 năm. Trong một nghiên cứu tại Israel, tỷ lệ đáp ứng tiêu chuẩn ADHD lên tới 44%, và sự gia tăng các triệu chứng trầm cảm, lo âu cũng được xác nhận. Dữ liệu về kết quả nhận thức và tâm lý ở người lớn hiện còn hạn chế.

Phát hiện về ADEM liên quan đến COVID-19

Trong tổng quan hệ thống 30 trường hợp của Zelada-Ríos và cộng sự (2021), 9 trẻ em và 21 người lớn được phân tích. ⁴⁾ Ở trẻ em, 77,8% có ADEM mức độ trung bình/nặng, nhưng 77,8% có kết quả tốt. Ở người lớn, 68,42% có ADEM mức độ trung bình/nặng, và dữ liệu tử vong còn hạn chế. ADEM sau nhiễm COVID-19 được cho là do SARS-CoV-2 xâm lấn thần kinh hoặc cơ chế qua trung gian miễn dịch.

Tối ưu hóa phác đồ liệu pháp trao đổi huyết tương

Phác đồ chuẩn hóa cho TPE vẫn chưa được thiết lập. Tối ưu hóa số lần điều trị, thể tích trao đổi và dịch thay thế, cũng như xác định các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng điều trị, là những vấn đề quan trọng trong tương lai. ³⁾

Bằng chứng điều trị cho MOGAD

Phương pháp điều trị dựa trên bằng chứng mức độ cao cho ADEM dương tính với kháng thể MOG (MOGAD) vẫn chưa được thiết lập, nhưng một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành.

Q Suy giảm nhận thức có tồn tại sau ADEM không?

Báo cáo cho thấy 16-66% trẻ em bị suy giảm ít nhất một lĩnh vực nhận thức, phổ biến nhất là rối loạn chú ý (43%). Rối loạn chú ý có thể kéo dài hơn 5 năm. ²⁾ Do đó, việc theo dõi tâm lý thần kinh dài hạn rất quan trọng ngay cả sau khi hồi phục. Dữ liệu ở người lớn hiện còn hạn chế.

8. Tài liệu tham khảo

Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.
Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.
Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.
Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.
Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.
Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.