Encefalomielite acuta disseminata

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia demielinizzante autoimmune acuta scatenata da un’infezione o una vaccinazione.
• Colpisce prevalentemente i bambini (età media di esordio 3,6-7 anni), con maggiore incidenza sotto i 10 anni.
• Oltre a deficit neurologici multifocali, è caratteristica l’encefalopatia (alterazione della coscienza, cambiamenti comportamentali), che rappresenta un importante elemento di differenziazione dalla sclerosi multipla (SM).
• I sintomi oculari possono includere neurite ottica (spesso bilaterale), diplopia e cecità corticale.
• Il 20-60% delle malattie pediatriche associate agli anticorpi MOG (MOGAD) si presenta come ADEM, e la positività degli anticorpi MOG è del 33-66%.
• Il trattamento di prima linea è la terapia pulsata con metilprednisolone, e il 60-90% dei bambini guarisce completamente dal punto di vista neurologico.
• Il decorso è generalmente monofasico, ma negli adulti la mortalità è del 7,8% e i deficit residui nel 47,5% dei casi, indicando una variabilità prognostica.

1. Cos’è l’encefalomielite acuta disseminata?

L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una malattia demielinizzante autoimmune acuta del sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale). Si manifesta con deficit neurologici multifocali dovuti a un danno immuno-mediato della guaina mielinica. La prima descrizione risale a circa 250 anni fa, in pazienti dopo infezione da vaiolo. ¹⁾

Epidemiologia

L’incidenza nei bambini è di 0,23-0,4 per 100.000 persone. L’età media di esordio è 3,6-7 anni, con maggiore incidenza sotto i 10 anni. Nei bambini, i maschi sono più colpiti. Una meta-analisi di 437 casi adulti ha mostrato un’età media di 37,1 anni e il 41,7% di maschi. ¹⁾ Negli adulti, le donne sono più frequentemente colpite. ²⁾ Geograficamente, la prevalenza aumenta con la distanza dall’equatore.

Sottotipi

ADEM monofasica

Tipo più comune: un solo episodio senza recidive. Di solito è questo il caso.

Decorso: i sintomi migliorano entro 3 mesi.

ADEM multifasica

Tipo recidivante: comparsa di nuove lesioni dopo un intervallo di oltre 3 mesi.

Attenzione: più di 3 recidive suggeriscono un’altra malattia come SM o NMOSD.

ADEM-ON

Tipo con neurite ottica: neurite ottica entro 3 mesi dall’esordio dell’ADEM. Spesso associata a MOGAD.

Prognosi: il recupero visivo varia da caso a caso.

AHLE

Leucoencefalite emorragica acuta: forma fulminante con emorragia e necrosi. Presenta necrosi fibrinoide e vasculite necrotizzante.

Gravità: forma più grave con alta mortalità.

Relazione con MOGAD

La positività degli anticorpi anti-MOG (glicoproteina della mielina oligodendrocitaria) raggiunge il 33-66% nell’ADEM pediatrica. L’ADEM è uno dei fenotipi clinici principali della MOGAD (malattia associata agli anticorpi anti-MOG) e il 20-60% delle MOGAD pediatriche si presenta come ADEM.

Q L'ADEM recidiva?

A

Di solito ha un decorso monofasico (unico episodio). Tuttavia, nell’ADEM multifasica e nell’ADEM-ON si verificano recidive. Se le recidive superano le 3 o compaiono nuove lesioni dopo oltre 3 mesi, è necessario considerare un’altra malattia demielinizzante come SM o NMOSD e rivalutare.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Sintomi prodromici (3-4 giorni prima dell’esordio): febbre, affaticamento, mal di testa, nausea e vomito sono frequenti. I sintomi neurologici raggiungono il picco 2-5 giorni dopo l’esordio.

Frequenza dei principali sintomi secondo una meta-analisi di 437 casi adulti. ¹⁾

• Esordio multifocale: 80,5% (IC 95% 50,5–98,9)
• Segni piramidali (iperreflessia, spasticità, segno di Babinski): 68,7%
• Disturbi motori: 63,4%
• Disturbi dell’andatura: 52,0%
• Sintomi del tronco encefalico: 46,7%
• Encefalopatia (coma, stupore, sonnolenza, cambiamenti comportamentali): 43,7%. Caratteristica importante per distinguere l’ADEM dalla SM.
• Disturbi sfinterici: 40,1%
• Paralisi dei nervi cranici: 38,3%
• Mal di testa: 38,2%
• Disturbi sensoriali: 35,2%
• Neurite ottica: 13,6%
• Convulsioni: 12,4%

Principali sintomi nei bambini (range di frequenza tra gli studi): debolezza degli arti 17–77%, atassia 10–52%, paralisi dei nervi cranici 11–48%, neurite ottica 7–23%, convulsioni 4–48%, febbre 27–63%.

Sintomi oculari (reperti neuro-oftalmologici importanti)

• Neurite ottica: unilaterale o bilaterale. La bilateralità è più comune nell’ADEM che nella SM. Si accompagna a riduzione dell’acuità visiva (mediana 20/600), dolore ai movimenti oculari e discromatopsia.
• Diplopia: causata da disturbi della motilità oculare dovuti a lesioni del tronco encefalico.
• Cecità corticale: compare a causa di lesioni del lobo occipitale o della corteccia visiva.
• Edema della papilla ottica: riscontrato all’esame del fondo oculare.
• Uveite: raramente riportata.

I casi gravi richiedono il ricovero in terapia intensiva. Negli adulti, il 39,7% (IC 95% 23,5–57,1) viene ricoverato in terapia intensiva. ¹⁾

Reperti clinici (reperti confermati dal medico all’esame)

Reperti neurologici

• Segni piramidali: iperreflessia, spasticità, segno di Babinski, ecc., segni di danno del motoneurone superiore.
• Sintomi cerebellari: atassia, nistagmo.
• Reperti del tronco encefalico: disfunzione dei nervi cranici III–XII, disfagia, disartria. Le lesioni del tronco encefalico sono associate a prognosi sfavorevole.
• Sintomi corticali: afasia, alessia, agrafia, emianopsia omonima, perdita delle funzioni sensitive superiori.

Reperti oftalmologici

• rAPD (difetto pupillare afferente relativo): evidenza oggettiva di neurite ottica
• Edema della papilla ottica: reperti all’oftalmoscopia e OCT
• Disturbi oculomotori: dovuti a lesioni del tronco encefalico o internucleari

Reperti RM

• T2/FLAIR: lesioni iperintense diffuse, mal definite, grandi e bilaterali (>1-2 cm)
• Lesioni sia della sostanza bianca che della sostanza grigia
• Frequenza di anomalie negli adulti: RM cerebrale anormale 91,6%, lesioni della sostanza bianca 87,1%, periventricolari 43,2%, sottocorticali 41,9%¹⁾
• Enhancement con gadolinio: presente nel 58,0% degli adulti¹⁾
• Ipo-intensità T1 «buco nero» rara (punto di differenziazione dalla SM)
• Lesioni midollari: 41,6% negli adulti, estese su più vertebre¹⁾
• DWI: diffusione ridotta nella prima settimana, poi aumentata

Reperti del liquido cefalorachidiano (meta-analisi negli adulti)¹⁾

• Anomalia del liquor: 70,0%
• Pleocitosi a predominanza linfocitaria: 51,8%
• Aumento delle proteine (>45 mg/dL): 39,1%
• Bande oligoclonali positive: 23,9%

3. Cause e fattori di rischio

L’ADEM insorge in seguito a un’infezione o a una stimolazione antigenica. Nel 67% di tutti i casi adulti viene identificato uno stimolo antigenico scatenante e il periodo medio tra l’infezione precedente e l’esordio è di 12,5 giorni (0-60 giorni). ¹⁾

Infezione precedente

Negli adulti, un’infezione precedente è presente nel 51,7% dei casi (IC 95% 38,2–65,0). Le cause principali sono infezione delle vie respiratorie superiori 25,7% e gastroenterite acuta 8,7%. ¹⁾

• Virus associati : citomegalovirus, EBV, HSV, HHV-6, H1N1, virus dell’epatite, HIV, influenza, morbillo, rosolia, varicella-zoster, SARS-CoV-2, ecc.
• Batteri associati : Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Chlamydia pneumoniae, Borrelia, Legionella, ecc.

Associazione con COVID-19

In una revisione sistematica di 30 casi, il periodo medio dall’infezione da COVID-19 all’esordio di ADEM è stato di 23,2 giorni (4-60 giorni). Il 73,68% dei casi erano uomini adulti, età media 49,8 anni. ⁴⁾

Dopo vaccinazione

L’esordio negli adulti è limitato al 2,9% (IC 95% 0–8,3) e il rischio dopo vaccinazione è relativamente basso, circa lo 0,1%. Il rischio dopo infezione è più alto. ¹⁾

Anticorpi MOG

Il 33-66% dei casi pediatrici presenta anticorpi MOG positivi. Ciò indica una forte associazione tra MOGAD e ADEM.

Predisposizione genetica

È stata suggerita un’associazione con alcuni sottotipi di HLA-DR.

Precauzioni nella vita quotidiana

Le infezioni sono il principale fattore scatenante dell’ADEM. Praticare una vaccinazione appropriata e misure di prevenzione delle infezioni come il lavaggio delle mani. Il rischio di sviluppare ADEM dopo la vaccinazione è di circa lo 0,1%, basso, e il rischio derivante dall’infezione stessa è considerato più alto.

Q Qual è il rischio di sviluppare ADEM dopo la vaccinazione?

A

L’ADEM post-vaccinale negli adulti rappresenta circa il 2,9% di tutti i casi, con un rischio assoluto di circa lo 0,1%. È stato dimostrato che questo rischio è inferiore all’incidenza di ADEM scatenata da infezioni, e i benefici della vaccinazione superano i rischi. ¹⁾

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici

Criteri diagnostici IPMSSG (per bambini) includono i seguenti 4 elementi.

1. Episodio clinico multifocale del SNC presumibilmente dovuto a demielinizzazione infiammatoria
2. Presenza di encefalopatia non spiegabile da febbre, malattia sistemica o stato post-critico
3. Assenza di nuovi reperti clinici/RM dopo 3 mesi dall’esordio
4. Anomalie RM cerebrali in fase acuta compatibili con demielinizzazione

Per la diagnosi negli adulti, i criteri IPMSSG sono per bambini, quindi applicandoli più della metà non viene diagnosticata, il che rappresenta una sfida. ¹⁾

Esami

• Anticorpi MOG: rilevamento mediante test cellulare (CBA). Inclusi nei criteri diagnostici MOGAD come fenotipo clinico centrale dell’ADEM.
• Anticorpi AQP4: Negativo è utile per differenziare ADEM da NMOSD.
• Altri esami sierologici: emocromo, VES, PCR, ANA, sierologia virale (HSV, EBV), micoplasma, COVID-19
• Esame del liquido cefalorachidiano: conta cellulare, proteine, bande oligoclonali (dettagli nella sezione «Reperti clinici»)
• RM: RM encefalica e spinale con sequenze T2/FLAIR, DWI e contrasto gadolinio

Punti di differenziazione RM tra ADEM e SM

ADEM e SM differiscono nei seguenti reperti di imaging:

Reperto	ADEM	SM
Dita di Dawson	Assenti	Presenti
Lesioni periventricolari	Tendenza al risparmio	Numerose
Dimensione e forma delle lesioni	Grandi, mal definite, bilaterali	Piccole, ben definite
Lesioni della sostanza grigia profonda e corticali	Presenti	Poche
Buco nero T1	Raro	Presente (lesioni croniche)

I criteri di imaging di supporto per MOGAD includono multiple lesioni T2 iperintense mal definite, lesioni della sostanza grigia profonda, lesioni T2 iperintense mal definite del ponte/peduncoli cerebellari medi/bulbo, e lesioni corticali.

Diagnosi differenziale : SM, NMOSD, encefalomielite infettiva, vasculite del SNC, tumore maligno

5. Trattamento standard

Fasi del trattamento

Prima linea

Terapia pulsata con steroidi ad alte dosi : Metilprednisolone 1 g/die EV per 3-5 giorni, poi riduzione graduale orale per 4-6 settimane.

Tasso di utilizzo: utilizzato nel 95,2% degli adulti (IC 95% 87,4–99,7). ¹⁾

Seconda linea

Immunoglobulina endovenosa (IVIG): utilizzata nei casi non responsivi agli steroidi.

Tasso di utilizzo: utilizzato nel 16,4% degli adulti (IC 95% 9,2–24,9). ¹⁾

Terza linea

Plasmaferesi (TPE/PLEX): trattamento di terza linea per i casi non responsivi a steroidi e IVIG.

Tasso di utilizzo: utilizzato nel 7,3% degli adulti (IC 95% 2,0–14,7). ¹⁾ Le linee guida ASFA lo posizionano come trattamento di seconda linea. ³⁾

Trattamento aggiuntivo per i casi gravi

La ciclofosfamide può essere utilizzata nei casi gravi fulminanti come l’AHLE. ⁵⁾ Per l’ipertensione endocranica si effettua la gestione dell’edema cerebrale con mannitolo. ⁵⁾

Risultati della plasmaferesi

In uno studio retrospettivo pediatrico, dopo 4-5 sessioni di TPE è stato osservato un miglioramento progressivo della coscienza, scomparsa delle convulsioni e recupero della funzione motoria. ³⁾

Nello studio retrospettivo di Bhardwaj et al. (2024) sull’ADEM pediatrico, il 95% dei casi trattati con TPE ha mostrato un miglioramento clinico immediato e il 78% un miglioramento significativo al follow-up. ³⁾ Tuttavia, un protocollo standardizzato non è ancora stato stabilito e l’ottimizzazione del numero di sessioni, del volume di scambio e del liquido di sostituzione rimane una sfida futura.

Esiti (meta-analisi negli adulti) ¹⁾

• Mortalità: 7,8% (IC 95% 3,3–13,5)
• Disabilità residua: 47,5% (IC 95% 31,8–63,4)
• Tasso di recidiva: 7,2% (IC 95% 2,0–20,8)
• Durata media del ricovero: 23,1 giorni
• Mortalità in Asia: 14,5% (la più alta per regione)
• Prognosi nei bambini: 60-90% di recupero neurologico completo²⁾

Avvertenze nel trattamento

La riduzione graduale dopo la terapia con boli di steroidi deve avvenire nell’arco di 4-6 settimane; l’interruzione brusca comporta il rischio di riacutizzazione. Le IVIG e la TPE sono utilizzate come terapia di seconda/terza linea limitata ai casi refrattari agli steroidi. Il protocollo standard per la TPE non è stabilito; è preferibile la gestione in un centro specializzato.

Q Cosa fare se gli steroidi non sono efficaci?

A

Nei casi non responsivi ai boli di steroidi, le immunoglobuline endovenose (IVIG) sono utilizzate come seconda scelta (tasso di utilizzo negli adulti 16,4%). Nei casi non responsivi alle IVIG, la plasmaferesi (TPE) è la terza scelta (tasso di utilizzo negli adulti 7,3%).¹⁾ Studi pediatrici hanno riportato un miglioramento clinico immediato nel 95% dei casi trattati con TPE, suggerendo che un’introduzione precoce e aggressiva potrebbe migliorare la prognosi.³⁾

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

Il meccanismo centrale della patogenesi dell’ADEM è il mimetismo molecolare. La somiglianza strutturale tra un antigene estraneo (agente infettivo) e la guaina mielinica dell’ospite porta alla trasformazione di una risposta immunitaria specifica in una reazione autoimmune.

Principali antigeni bersaglio: MBP (proteina basica della mielina), MOBP, OSP, MOG, MAG, PLP

Processo di insorgenza

• Fase di priming: L’infezione distrugge la barriera emato-encefalica (BEE). La distruzione della BEE coinvolge il rilascio di proteasi e radicali liberi dell’ossigeno, l’aumento dell’espressione di ICAM-1 ed E-selectina (elevata nei bambini con ADEM). Gli epitopi della mielina fuoriescono nella circolazione periferica e vengono presentati ai linfociti T nei tessuti linfoidi secondari.
• Fase effettrice: I linfociti T attivati reattivi alla mielina penetrano nel parenchima cerebrale. La produzione di citochine e chemochine recluta fagociti polimorfonucleati e monociti. Si verificano produzione di TNF-α, attivazione del complemento, ADCC, fagocitosi della mielina, radicali dell’ossigeno/azoto e danno assonale mediato da linfociti T citotossici CD8+.

Diffusione degli epitopi e attivazione bystander

La diversificazione della risposta immunitaria verso autoantigeni diversi dal bersaglio iniziale, nota come «diffusione degli epitopi» (epitope spreading), e l’attivazione immunitaria aspecifica dovuta a infezione, nota come «attivazione bystander» (bystander activation), contribuiscono anch’esse alla patogenesi. ³⁾

Caratteristiche istopatologiche

I manicotti perivenulari di demielinizzazione (perivenular sleeves of demyelination) sono caratteristici. Le cellule infiltranti includono macrofagi, linfociti B/T, plasmacellule e granulociti. Punto importante: tutte le lesioni sono allo stesso stadio di demielinizzazione (punto di differenziazione dalla SM, dove lesioni in diversi stadi di attività coesistono).

Relazione con la patologia della MOGAD

La MOGAD è un’oligodendrogliopatia (disturbo degli oligodendrociti), diversa dall’astrocitopatia (NMOSD mirata ad AQP4). Il quadro patologico è caratterizzato da infiltrazione predominante di linfociti T CD4-positivi, infiltrazione di granulociti e macrofagi contenenti MOG. Circa il 50% delle ADEM è positivo per MOG-IgG.

Patologia dell’AHLE

Nella forma fulminante di AHLE (leucoencefalite emorragica acuta) si osservano necrosi fibrinoide, vasculite necrotizzante ed emorragie, con un decorso grave diverso dalla tipica ADEM. ⁵⁾

---

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o in sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Esiti cognitivi e psicopatologici

In una revisione sistematica di Kazzi et al. (2024), sono stati riportati i seguenti deficit cognitivi dopo ADEM pediatrica: deficit di attenzione 43%, apprendimento e memoria 33%, funzioni esecutive 30%, velocità di elaborazione 27%. ²⁾ La proporzione di pazienti con deficit in almeno un dominio cognitivo era del 16-66%. È stato riportato che i deficit di attenzione persistono per più di 5 anni. In uno studio israeliano, la percentuale di soggetti che soddisfacevano i criteri per ADHD ha raggiunto il 44%, ed è stato osservato anche un aumento dei sintomi depressivi e ansiosi. I dati sugli esiti cognitivi e psichiatrici negli adulti sono attualmente limitati.

Risultati sull’ADEM correlata a COVID-19

In una revisione sistematica di 30 casi di Zelada-Ríos et al. (2021), sono stati analizzati 9 bambini e 21 adulti. ⁴⁾ Nei bambini, il 77,8% presentava ADEM moderata/grave, ma il 77,8% ha avuto un esito favorevole. Negli adulti, il 68,42% presentava ADEM moderata/grave, e i dati dettagliati sulla mortalità sono limitati. Si ipotizza che l’ADEM post-infezione da COVID-19 sia dovuta a neuroinvasione di SARS-CoV-2 o a un meccanismo immuno-mediato.

Ottimizzazione del protocollo di plasmaferesi

Un protocollo standardizzato per la TPE non è ancora stato stabilito. L’ottimizzazione del numero di sedute, del volume di scambio, del liquido di sostituzione e l’identificazione di biomarcatori predittivi della risposta al trattamento sono considerati compiti importanti per il futuro. ³⁾

Evidenze terapeutiche per la MOGAD

Un trattamento basato su evidenze di alto livello per l’ADEM con anticorpi anti-MOG (MOGAD) non è ancora stato stabilito, ma sono in corso diversi studi clinici.

Q I deficit cognitivi persistono dopo l'ADEM?

A

Nei bambini, il 16-66% presenta deficit in almeno un dominio cognitivo, con i disturbi dell’attenzione più frequenti (43%). È stato riportato che i disturbi dell’attenzione possono persistere per più di 5 anni. ²⁾ Pertanto, un follow-up neuropsicologico a lungo termine è importante anche dopo la guarigione. I dati negli adulti sono attualmente limitati.

---

8. Riferimenti

1. Li K, Li M, Wen L, et al. Clinical Presentation and Outcomes of Acute Disseminated Encephalomyelitis in Adults Worldwide: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:870867.

2. Kazzi C, Alpitsis R, O’Brien TJ, et al. Cognitive and psychopathological outcomes in acute disseminated encephalomyelitis. BMJ Neurol Open. 2024;6:e000640.

3. Bhardwaj T, Kumar S, Parashar N, et al. Evaluating Therapeutic Plasma Exchange in Pediatric Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(7):e64190.

4. Zelada-Ríos L, Pacheco-Barrios K, Galecio-Castillo M, et al. Acute disseminated encephalomyelitis and COVID-19: A systematic synthesis of worldwide cases. J Neuroimmunol. 2021;359:577674.

5. Alsaid HM, Atawneh MAA, Abukhalaf S, et al. Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis - A Rare but Fatal Form of Acute Disseminated Encephalomyelitis - Complicated by Brain Herniation: A Case Report and Literature Review. Am J Case Rep. 2022;23:e935636.

6. Ciçek A, De Temmerman L, De Weweire M, et al. Thunderclap headache as a first manifestation of acute disseminated encephalomyelitis: case report and literature review. BMC Neurol. 2024;24:315.