Neurite ottica associata a sclerosi multipla (SM)

Punti chiave in sintesi

La SM è una malattia demielinizzante immuno-mediata del sistema nervoso centrale e la neurite ottica può essere il sintomo d’esordio.
La neurite ottica associata a SM è tipicamente caratterizzata da una riduzione unilaterale e dolorosa dell’acuità visiva e costituisce il sintomo d’esordio in circa il 30% dei pazienti.
La diagnosi si basa sui criteri di McDonald 2017 (rivisti nel 2024) con RM e analisi del liquido cerebrospinale.
Nella fase acuta si esegue una terapia pulsata con metilprednisolone 1.000 mg/die per 3 giorni.
Per la prevenzione delle recidive si utilizzano DMT come interferone-beta, natalizumab, fingolimod e farmaci anti-CD20.
È importante comprendere le differenze cliniche e di imaging con MOGAD e NMOSD, che devono essere differenziate.
In presenza di lesioni demielinizzanti alla RM cerebrale, il 72% dei pazienti sviluppa SM entro 15 anni, pertanto è necessario un follow-up a lungo termine.

1. Neurite ottica associata a sclerosi multipla (SM)

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria demielinizzante della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzata da sintomi neurologici variabili con ricadute e remissioni. Le lesioni sclerotiche dovute a gliosi sono tipiche e di solito è coinvolto solo il SNC, mentre il sistema nervoso periferico è risparmiato.

Gli oligodendrociti compaiono a partire dalla lamina cribrosa posteriore, dove il nervo ottico diventa mielinizzato, e sono presenti nel nervo ottico intraorbitario e centralmente. La guaina mielinica centrale formata da questi oligodendrociti è il bersaglio della demielinizzazione. Circa il 30% dei pazienti con SM presenta disturbi visivi all’esordio e il 75% dei pazienti sperimenta almeno un episodio di neurite ottica nel corso della vita.

Epidemiologia

Il rapporto maschi:femmine è di 1:2,9 con una predominanza femminile e il picco di età di insorgenza è intorno ai 20 anni. La prevalenza stimata negli Stati Uniti è di 1-1,5 per 1.000 persone ¹⁾, e nel mondo sono colpiti 2,1 milioni di persone. L’età media di insorgenza è compresa tra 15 e 45 anni, con una maggiore distribuzione nelle regioni ad alta latitudine degli emisferi nord e sud.

Sottotipi clinici

La sclerosi multipla (SM) presenta quattro sottotipi principali. La SM-RR (recidivante-remittente) esordisce tipicamente tra i 25 e i 29 anni, mentre la SM-SP esordisce spesso tra i 40 e i 49 anni¹⁾.

SM-RR

SM recidivante-remittente (RRMS) : il sottotipo più comune. Le recidive durano più di 24 ore, con remissione completa o parziale tra gli attacchi.

SM-SP

SM secondariamente progressiva (SPMS) : evoluzione dalla SM-RR. Accumulo progressivo di disabilità anche in fase di remissione.

SM-PP

SM primariamente progressiva (PPMS) : accumulo progressivo di disabilità fin dall’esordio. Progressione lenta senza recidive.

CIS

Sindrome clinicamente isolata (CIS) : primo episodio clinico che può evolvere in SM. La neurite ottica è un esempio tipico di CIS. I reperti della RM encefalica costituiscono un importante punto decisionale per l’intervento precoce con DMT.

Q Qual è la probabilità di sviluppare SM dopo una neurite ottica?

In presenza di lesioni demielinizzanti alla RM encefalica, il tasso di conversione in SM a 15 anni raggiunge il 72%. Anche senza lesioni alla RM, il 25% dei pazienti sviluppa SM a 15 anni, e complessivamente il tasso è del 50% (studio ONTT statunitense). I pazienti con neurite ottica devono sottoporsi a RM encefalica e follow-up a lungo termine in collaborazione con la neurologia.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Nel 75% dei pazienti il primo sintomo è un disturbo singolo: il 45% presenta sintomi motori o sensitivi, il 20% sintomi visivi.

Sintomi oculari

Neurite ottica : fino al 20% dei pazienti la presenta come sintomo iniziale, e il 75% la sperimenta almeno una volta nella vita. Si manifesta con una riduzione dolorosa unilaterale della vista, che si sviluppa in ore–giorni e dura diverse settimane.
Dolore orbitario : presente nel 92% dei pazienti, peggiora con i movimenti oculari.
Distribuzione della riduzione visiva : acuità visiva ≥1,0 nel 10%, 0,5–0,7 nel 25%, 0,1–0,4 nel 29%, <0,1 nel 36%.
Discromatopsia : presente nell’88% dei pazienti. Associata a ridotta sensibilità al contrasto e scotoma centrale (il difetto del campo visivo più comune).
Fenomeno di Uhthoff : peggioramento temporaneo dei sintomi dovuto all’aumento della temperatura corporea (bagno, esercizio fisico, ecc.). Si verifica pochi minuti dopo l’aumento di temperatura e scompare entro un’ora. Il meccanismo è considerato un blocco di conduzione indotto dal calore.
Diplopia : causata da oftalmoplegia internucleare o disturbi dei movimenti oculari dovuti a lesioni del tronco encefalico.

Sintomi neurologici generali

Debolezza degli arti, riduzione della forza muscolare, segni piramidali (segno di Babinski)
Intorpidimento, spasmi tonici dolorosi, nevralgia del trigemino
Segno di Lhermitte (dolore elettrico che si irradia lungo la colonna vertebrale durante la flessione del collo)
Disturbi urinari, atassia, tremore
Triade di Charcot (disartria, atassia, tremore)
Nistagmo, euforia, depressione

Le riacutizzazioni si verificano in modo acuto–subacuto e durano da giorni a mesi. Nell’85% dei casi i sintomi migliorano o scompaiono, ma nel 10–15% persistono sequele.

Reperti clinici

RAPD (difetto pupillare afferente relativo) : segno altamente sensibile che mostra un’anomalia anche in caso di lieve disfunzione nella neurite ottica.
Edema della papilla ottica : osservato in un terzo dei pazienti. La neurite ottica anteriore con gonfiore papillare, in fase precoce, non presenta anomalie papillari (neurite ottica retrobulbare), e dopo 4-6 settimane si verifica pallore papillare.
Assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) : osservato in circa il 70% delle neuriti ottiche acute. Può essere osservato anche in pazienti con SM asintomatica.
Oftalmoplegia internucleare (INO) : si verifica in circa il 30% dei casi. Causata da una lesione demielinizzante del fascicolo longitudinale mediale (MLF). Caratterizzata da limitazione/ritardo dell’adduzione sul lato affetto e nistagmo controlaterale durante l’abduzione. La convergenza è preservata.
SM tumefattiva : raro sottotipo con lesioni demielinizzanti di diametro ≥ 2 cm, che mostrano effetto massa, edema e enhancement ad anello aperto. La prevalenza è stimata in 1-3/1.000 casi di SM ²⁾.

Confronto clinico MS-ON, MOG-ON, AQP4-ON

La neurite ottica associata a SM e quelle associate a MOGAD e NMOSD presentano quadri clinici diversi, e la loro differenziazione orienta la scelta terapeutica.

Caratteristica	MS-ON	MOG-ON	AQP4-ON
Rapporto di genere (F:M)	3:1	1:1	7~9:1
Bilaterale simultanea	Estremamente rara	Frequente (31-84%)	Presente (13-82%)
Nadir del calo visivo	Lieve a moderato	Moderato a grave	Moderato a grave
Edema papillare	Lieve o raro	Moderato a grave (45-92%)	Presente (7-52%)
Lesione del nervo ottico alla RM	Localizzata e breve	Lunga (>50%) · Perineurite ottica	Lunga · Predominanza posteriore (chiasma)
OCT pRNFL in fase acuta	Ispessimento (mediana 103 μm)	Ispessimento marcato (mediana 164 μm)	Ispessimento
Risposta agli steroidi	Moderata	Elevata (possibile dipendenza da steroidi)	A volte bassa
Recupero visivo a lungo termine	Buono	Buono (in assenza di recidive)	A volte scarso
Bande oligoclonali nel liquor	Molto frequenti	Rare (0-20%)	Presenti

Se la pRNFL in fase acuta è ≥ 118 μm, la sensibilità e la specificità per la differenziazione dalla MOG-ON sono rispettivamente del 74% e dell’82% ⁵⁾.

Q Attraverso quali sintomi si nota più spesso la neurite ottica?

Si manifesta più spesso come una riduzione unilaterale e dolorosa della vista. Il dolore orbitario è presente nel 92% dei casi e peggiora con i movimenti oculari. Si osserva anche il fenomeno di Uhthoff, un peggioramento temporaneo dei sintomi con l’aumento della temperatura corporea (bagno, esercizio fisico). Anche senza trattamento, il miglioramento della vista inizia in circa l’80% dei pazienti entro 3 settimane dall’esordio.

3. Cause e fattori di rischio

La causa esatta della SM è sconosciuta, ma si ritiene che un meccanismo autoimmune sia coinvolto nello sviluppo. I linfociti T riconoscono la mielina come estranea e attivano macrofagi, citochine e anticorpi per distruggere la mielina e gli assoni.

Fattori genetici

Tasso di concordanza del 25-30% nei gemelli monozigoti, 5% nei dizigoti, 3% nei fratelli non gemelli
Il polimorfismo HLA è il locus di suscettibilità più forte
Sono stati identificati oltre 100 loci di rischio, la maggior parte dei quali codifica per proteine coinvolte nella regolazione immunitaria

Fattori ambientali

È stata riportata un’associazione con l’insorgenza e il peggioramento dopo infezione da EBV e HHV ¹⁾
Elevata prevalenza nelle regioni ad alta latitudine: suggerisce un legame con la ridotta esposizione alla luce solare e i bassi livelli di vitamina D
È stato riportato anche il coinvolgimento di infezioni, luogo, clima, stress, professione, dieta, ecc.

Rischio di transizione dalla neurite ottica alla SM

Il rischio di transizione alla SM dopo un primo episodio di neurite ottica varia notevolmente a seconda della presenza o assenza di lesioni demielinizzanti alla RM cerebrale.

Lesioni di demielinizzazione alla RM cerebrale (≥1 lesione): rischio di conversione a SM a 15 anni 72%
Nessuna lesione di demielinizzazione alla RM cerebrale: rischio di conversione a SM a 15 anni 25%
Totale (ONTT USA): rischio di conversione a SM a 15 anni 50%

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici

Vengono utilizzati i criteri McDonald 2017 (revisione 2024). Il principio è dimostrare la disseminazione temporale e spaziale (DIT/DIS) delle lesioni demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Nella revisione 2024, il nervo ottico è stato aggiunto come quinta sede topografica. Inoltre, l’indice delle catene leggere libere κ è stato aggiunto come marcatore alternativo equivalente alle bande oligoclonali (tasso di concordanza 87%).

Cinque sedi topografiche della disseminazione spaziale (DIS)

Nervo ottico (aggiunto nella revisione 2024)
Periventricolare
Sottocorticale/corticale
Sottotentoriale
Midollo spinale

Dimostrazione della disseminazione temporale (DIT): due o più attacchi, o presenza simultanea di lesioni con e senza enhancement alla RM, nuove lesioni T2, o bande oligoclonali nel liquor possono sostituire ¹⁾.

Per la diagnosi di PPMS, oltre a una progressione della disabilità di almeno un anno, è necessaria la presenza di almeno due dei seguenti reperti: lesioni cerebrali T2, lesioni spinali T2 (due o più) o bande oligoclonali nel liquor¹⁾.

Esame RM

Le placche di demielinizzazione vengono rilevate come lesioni iperintense in T2 o lesioni che captano gadolinio.

RM encefalo: La sequenza FLAIR è eccellente per visualizzare le placche di sclerosi multipla (MS plaque). In sezioni assiali appaiono come ovali allungati nella sostanza bianca. I reperti tipici sono iperintensità T2, forma rotonda/ovale, asse maggiore ≥3 mm¹⁾
Dita di Dawson: Lesioni disposte lungo il flusso del liquido cefalorachidiano intorno ai ventricoli (reperto caratteristico)
RM nervo ottico: Visualizzato come iperintensità del nervo ottico in sezioni coronali con sequenza STIR. È essenziale una sequenza coronale T1 con soppressione del grasso e mezzo di contrasto gadolinio
Captazione di gadolinio: Presente nelle lesioni acute, di solito scompare entro 4 settimane¹⁾
Diagnosi differenziale MS-ON vs MOGAD: La MS-ON è caratterizzata da lesioni unilaterali e corte. Nel MOGAD, lesioni lunghe (>50%), potenziamento della guaina del nervo ottico e bilateralità sono reperti di supporto⁷⁾

Esame OCT

Un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) peripapillare e dello strato delle cellule gangliari e plesso interno (GCIPL) maculare si osserva nei pazienti con SM, indipendentemente dalla presenza di neurite ottica
La differenza interoculare dello spessore di RNFL e GCL è utile per rilevare un precedente attacco di neurite ottica
Mediana pRNFL in fase acuta: 103 μm per MS-ON, 164 μm per MOG-ON (con un cut-off di 118 μm, sensibilità 74% e specificità 82% per la differenziazione⁵⁾)

VEP (potenziali evocati visivi)

Utile quando la RM non è conclusiva o per prevedere la progressione della malattia¹⁾. Può rilevare una demielinizzazione precoce e asintomatica prima che sia visibile alla RM. Un allungamento della latenza e una riduzione dell’ampiezza si osservano nel 65% dei casi.

Esame del liquor

Bande oligoclonali (IgG), aumento delle IgG, aumento della proteina basica della mielina
La conta dei leucociti nel liquido cerebrospinale è solo lievemente aumentata (>50/mm³ suggerisce un’infezione ¹⁾)
Indice delle catene leggere libere κ: aggiunto ai criteri McDonald 2024. Concordanza dell’87% con le bande oligoclonali

Diagnosi differenziale ed esami aggiuntivi

La diagnosi differenziale con le seguenti malattie è importante; in casi atipici si eseguono esami aggiuntivi.

Categoria di malattia	Principali diagnosi differenziali
Malattie demielinizzanti	NMO (malattia di Devic), ADEM, MOGAD
Infettive	Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide, malattia di Lyme
Autoimmuni	LES, sindrome di Sjögren, malattia di Behçet
Malattie del nervo ottico	NAION, LHON, neuropatia ottica tossica/metabolica

Esami aggiuntivi in casi atipici: anticorpi anti-AQP4 (esclusione di NMOSD), anticorpi anti-MOG (esclusione di MOGAD), dosaggio sierico di NfL, sierologia per sifilide (VDRL/RPR/FTA-ABS), ANA (LES), ACE/lisozima (sarcoidosi).

Panoramica dei criteri diagnostici internazionali MOGAD 2023

La diagnosi di MOGAD richiede un fenotipo clinico tipico (neurite ottica, mielite, ADEM, sintomi del tronco encefalico/cerebellari, encefalite corticale) e positività degli anticorpi sierici anti-MOG. In caso di titolo sconosciuto o basso, sono necessari uno o più reperti di supporto (neurite ottica bilaterale simultanea, lesione del nervo ottico >50% della lunghezza, enhancement della guaina ottica, edema papillare). Gli studi di validazione di questi criteri diagnostici riportano una sensibilità del 96,5%, specificità del 98,9%, PPV del 94,3% e NPV del 99,3% ⁶⁾, con un miglioramento della specificità negli adulti rispetto al solo test degli anticorpi anti-MOG (dal 95,6% al 98,9%, p=0,0005) ⁶⁾.

Q In che cosa differisce la neurite ottica correlata alla SM da quella del MOGAD e del NMOSD?

La neurite ottica da SM (SM-ON) è caratterizzata da lesioni unilaterali, focali e corte del nervo ottico, con frequente positività delle bande oligoclonali nel liquor. La neurite ottica da MOG (MOG-ON) è spesso bilaterale e simultanea, con lesioni lunghe del nervo ottico e gonfiore papillare, risponde bene agli steroidi ma con dipendenza. La neurite ottica da AQP4 (AQP4-ON) coinvolge prevalentemente la porzione posteriore e il chiasma, con prognosi visiva talvolta sfavorevole. I trattamenti differiscono per ciascuna malattia, quindi è importante una differenziazione accurata mediante dosaggio degli anticorpi anti-AQP4 e anti-MOG.

5. Trattamento standard

Trattamento della fase acuta

Il trattamento standard è la terapia pulsata con metilprednisolone 1.000 mg/die per via endovenosa per 3 giorni consecutivi. Dopo l’infusione di 3 giorni non viene eseguita una terapia orale di mantenimento con prednisolone. La terapia steroidea orale non deve essere eseguita perché aumenta il tasso di recidive.

Anche senza trattamento, in circa l’80% dei pazienti l’acuità visiva inizia a migliorare entro 3 settimane dall’esordio, ma la terapia pulsata accorcia il periodo di miglioramento. Nello studio ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial), il metilprednisolone endovenoso ad alte dosi ha migliorato il tempo di recupero della funzione visiva, della sensibilità al contrasto e della visione dei colori, ma non ha mostrato un miglioramento della prognosi visiva finale. Se la terapia pulsata con steroidi è inefficace, si esegue la plasmaferesi.

Il trattamento precoce (entro 7 giorni dall’esordio) è considerato efficace per ridurre il danno residuo ⁷⁾. Nel MOGAD e nel NMOSD, a volte viene eseguita una somministrazione di 5 giorni ⁷⁾.

Prevenzione delle recidive (terapia modificante la malattia: DMT)

Dopo il miglioramento dell’acuità visiva e dei difetti del campo visivo, si considera una DMT in collaborazione con un neurologo per prevenire le recidive. In presenza di lesioni demielinizzanti alla RM cerebrale, si deve considerare l’inizio precoce della DMT già allo stadio di CIS.

Le principali DMT e la loro efficacia sono riportate di seguito.

Farmaco	Meccanismo d’azione	Via di somministrazione	Riduzione del rischio relativo
Interferone beta	Modifica dell’attività dei linfociti T/B e della secrezione di citochine	Auto-iniezione	Progressione della disabilità RR 0,71
Glatiramer acetato	Regolazione dei linfociti T regolatori	Auto-iniezione	Recidiva RR 0,82
Natalizumab	Inibizione dell’afflusso di cellule infiammatorie nel SNC	Infusione	Recidiva RR 0,56
Fingolimod	Modulazione del recettore S1P	Orale	Nuove lesioni T2 RR 0,65
Teriflunomide	Inibizione della sintesi delle pirimidine	Orale	RR progressione disabilità 0,76
Dimetilfumarato	Riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione	Orale	RR recidive 0,64
Alemtuzumab	Anticorpo monoclonale anti-CD52	Infusione	RR progressione disabilità 0,44
Ocrelizumab	Anticorpo monoclonale anti-CD20	Infusione	Trattamento standard per RRMS
Ofatumumab	Anticorpo monoclonale anti-CD20	Iniezione sottocutanea	Terapia standard per RRMS

Gli anticorpi monoclonali anti-CD20 (ocrelizumab, rituximab, ofatumumab) sono diventati la terapia standard per la SM recidivante³⁾. È emerso che la presentazione dell’antigene e la secrezione di citochine da parte delle cellule B (piuttosto che la produzione di anticorpi) sono i principali mediatori del danno tissutale³⁾.

Differenze terapeutiche con MOGAD e NMOSD

I DMT per la SM (interferone beta, fingolimod, ecc.) possono essere inefficaci o peggiorare la MOGAD e la NMOSD⁵⁾, quindi una diagnosi differenziale accurata è direttamente collegata alla scelta terapeutica.

MOGAD: La terapia di mantenimento viene generalmente iniziata dopo il secondo attacco (oltre il 50% dei casi è monofasico)⁷⁾. La terapia di mantenimento include IVIg (1 g/kg/4 settimane o più) o rituximab⁵⁾⁷⁾
NMOSD: La terapia di mantenimento viene iniziata dopo il primo attacco. Vengono utilizzati eculizumab, satralizumab e inebilizumab⁷⁾

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La SM è considerata una malattia autoimmune. I linfociti T riconoscono la mielina come estranea, attivando macrofagi, citochine e anticorpi per distruggere la mielina e gli assoni. La perdita di mielina compromette la conduzione degli impulsi elettrici, ritardando o bloccando la trasmissione dei segnali nervosi.

Ruolo dei linfociti T e B

Iperattivazione delle cellule dendritiche → passaggio attraverso la barriera emato-encefalica (BEE) → induzione della differenziazione Th1/Th17 nel SNC¹⁾
Th17: rilascio di GM-CSF → aumento della permeabilità della BEE e reclutamento di monociti¹⁾
Linfociti B: produzione di autoanticorpi che causano demielinizzazione e danno assonale. Linfociti B di memoria → plasmacellule nel liquor → produzione di bande oligoclonali¹⁾
È emerso che la presentazione dell’antigene e la secrezione di citochine da parte dei linfociti B sono i principali mediatori del danno tissutale³⁾

Danno alle vie visive

Via afferente : trasmissione sensoriale dalla retina al cervello. Il nervo ottico è il più frequentemente colpito. Raramente sono colpiti anche il chiasma e il tratto ottico.
Via efferente : output motorio ai muscoli pupillari e ai muscoli oculari estrinseci. I disturbi oculomotori si verificano in oltre il 40% dei casi.
INO (oftalmoplegia internucleare) : lesione del fascicolo longitudinale mediale (FLM) → deficit di adduzione e ritardo dal lato colpito + nistagmo controlaterale in abduzione. La convergenza è preservata.
Distribuzione degli oligodendrociti : sono presenti nella parte centrale del nervo ottico dopo la lamina cribrosa, pertanto le lesioni demielinizzanti della SM si verificano più facilmente a livello del nervo ottico.

Differenze patogenetiche tra SM, MOGAD e NMOSD

I diversi meccanismi patogenetici di ciascuna malattia spiegano le differenze nella risposta al trattamento.

SM: oligodendrogliopatia a predominanza di linfociti T CD8+. Nelle forme croniche progressive si osserva anche un danno della sostanza grigia corticale e sottocorticale.
MOGAD: oligodendrogliopatia a predominanza di linfociti T CD4+. L’attivazione del complemento è limitata⁷⁾
NMOSD: anticorpi anti-AQP4 → danno agli astrociti → attivazione del complemento → demielinizzazione secondaria⁷⁾

Caratteristiche patologiche

Placca attiva

Macrofagi schiumosi: accumulo di macrofagi che hanno fagocitato la guaina mielinica.

Infiltrazione perivascolare (perivascular cuffing): reperto caratteristico in cui i linfociti circondano i vasi sanguigni.

Lesioni demielinizzanti focali edematose: osservate durante le riacutizzazioni acute.

Placca cronica

Perdita di mielina: confermabile con colorazione Luxol fast blue. Gli assoni sono preservati ma la rimielinizzazione è incompleta.

Lesioni NAWM: gliosi diffusa, attivazione microgliale e rottura della BEE nella sostanza bianca apparentemente normale. Correlazione più alta con la disabilità clinica rispetto alle lesioni focali della sostanza bianca.

Rimielinizzazione

Gli oligodendrociti sono responsabili della rimielinizzazione del SNC¹⁾. Questo processo dipende dalle cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) adulte, ma gli oligodendrociti maturi esistenti non possono contribuire alla rimielinizzazione¹⁾.

Le principali cause di fallimento della rimielinizzazione sono le seguenti¹⁾:

Quiescenza degli OPC e incapacità di differenziamento
Secrezione di fattori inibitori da parte degli astrociti reattivi
Alterata clearance dei detriti mielinici
Disfunzione della via mTOR negli OPC correlata all’età → ridotta risposta di differenziamento

Inoltre, si osservano anche lesioni della sostanza grigia corticale e sottocorticale, ed è noto che la formazione di strutture linfoidi follicolari B nelle meningi porta a un decorso clinico più grave ¹⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Frexalimab (inibitore del ligando CD40)

Si tratta di un nuovo approccio che blocca la costimolazione tra cellule T e cellule presentanti l’antigene (incluse le cellule B) inibendo il CD40L.

In uno studio di fase 2 di Vermersch et al. (N Engl J Med 2024), frexalimab ha mostrato una chiara efficacia rispetto al placebo sugli esiti di risonanza magnetica, ed è stata anche confermata una riduzione del NfL sierico, un biomarcatore del danno al tessuto nervoso ³⁾. Stabilire un vantaggio clinico rispetto agli attuali DMT ad alta efficacia (anti-CD20) è considerato una sfida futura ³⁾.

Ferroptosi autofagia-dipendente mediata da STING1

È stato dimostrato che la ferroptosi, una morte cellulare ferro-dipendente, è coinvolta nella morte neuronale nella SM. È stata riportata una cascata: eccitotossicità del glutammato → sovraccarico di calcio → stress del reticolo endoplasmatico → dissociazione di STING1 da STIM1 → attivazione di una via non canonica → autofagia → degradazione autofagica di GPX4 → ferroptosi ⁴⁾. Gli inibitori di STING1 (C176, H151) hanno ridotto la degradazione autofagica di GPX4 in modelli animali e hanno mostrato un effetto neuroprotettivo ⁴⁾.

Studi clinici mirati al MOGAD

Procede anche lo sviluppo di trattamenti specifici per il MOGAD. Rituximab (NCT05545384), satralizumab (NCT05271409) e rozanolixizumab (NCT05063162) sono in fase 3 di sperimentazione ⁵⁾⁷⁾.

Sviluppo come biomarcatore OCT

È stato dimostrato che l’assottigliamento del pRNFL è utile per monitorare la progressione della SM, e si accumulano anche segnalazioni di riduzione della densità microvascolare retinica mediante OCT-A.

Q Esistono nuovi approcci terapeutici per la SM progressiva?

In fase di ricerca, la neuroprotezione tramite inattivazione di microglia e macrofagi mediante l’inibitore di CD40L frexalimab ³⁾ e la soppressione della ferroptosi (morte cellulare ferro-dipendente) tramite inibizione di STING1 ⁴⁾ sono considerate promettenti. Per la MOGAD sono in corso studi di fase 3 con rituximab e satralizumab ⁷⁾. Tutti sono attualmente in fase di sperimentazione e ricerca, non costituiscono una terapia standard.

8. Riferimenti bibliografici

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