多發性硬化症（MS）相關的視神經炎

一目瞭然的要點

1. 多發性硬化症（MS）伴隨的視神經炎

多發性硬化症（MS）是一種中樞神經系統（CNS）白質出現炎性脫髓鞘病變，導致多種神經症狀反覆發作和緩解的疾病。其特徵是膠質增生引起的硬化性病變，通常僅累及中樞神經系統，不累及周圍神經系統。

寡突膠細胞從視神經髓鞘形成的後篩板區域出現，存在於眼眶內視神經至中樞側。這些寡突膠細胞形成的中樞性髓鞘是脫髓鞘的靶點。約30%的MS患者在發病時出現視力障礙，75%的患者一生中至少經歷一次視神經炎。

流行病學

男女比例為1:2.9，女性居多，發病年齡高峰在20多歲。美國估計盛行率為1~~1.5/1000人¹⁾，全球有210萬人患病。平均發病年齡為15~~45歲，在北半球和南半球的高緯度地區分布較多。

臨床亞型

MS有四種主要亞型。RRMS（復發緩解型）通常在25-29歲發病，SPMS常在40-49歲發病¹⁾。

RRMS

復發緩解型MS：最常見的亞型。復發持續超過24小時，發作間期完全或部分緩解。

SPMS

繼發進展型MS：從RRMS轉變而來。即使在緩解期，殘疾也進行性累積。

PPMS

原發進展型MS：從發病起即進行性累積殘疾，無復發。

CIS

臨床孤立症候群：可能發展為MS的首次臨床發作。視神經炎是典型的CIS，腦MRI結果對決定早期DMT干預至關重要。

Q 如果發生視神經炎，將來患MS的可能性有多大？

如果腦MRI有脫髓鞘病變，15年後轉化為MS的比例達72%。即使沒有病變，15年後仍有25%發展為MS；總體為50%（美國ONTT）。視神經炎患者應在神經內科協作下進行腦MRI和長期追蹤。

2. 主要症狀和臨床發現

主觀症狀

75%的患者首發症狀為單一主訴：45%為運動/感覺症狀，20%為視覺症狀。

眼部症狀

視神經炎：高達20%以初發症狀表現，75%一生中至少經歷一次。表現為單眼疼痛性視力下降，在數小時至數天內發生，持續數週。
眼眶痛：92%出現，眼球運動時惡化。
視力下降分佈：據報告，視力≥1.0佔10%，0.5–0.7佔25%，0.1–0.4佔29%，<0.1佔36%。
色覺異常：88%出現。伴有對比敏感度下降和中心暗點（最常見的視野缺損）。
Uhthoff現象：體溫升高（如洗澡、運動）導致症狀暫時惡化。體溫升高後數分鐘內發生，1小時內消失。機制被認為是體溫升高導致脫髓鞘軸突傳導阻滯。
複視：由核間性眼肌麻痺或腦幹病變引起的眼球運動障礙所致。

全身神經症狀

肢體無力、錐體束徵（Babinski徵）
麻木、痛性強直性痙攣、三叉神經痛
Lhermitte徵（頸部前屈時電擊樣疼痛向脊髓方向放射）
排尿障礙、共濟失調、震顫
Charcot三聯徵（構音障礙、共濟失調、震顫）
眼球震顫、欣快感、憂鬱

惡化呈急性至亞急性發作，持續數天至數月。85%症狀改善或消失，但10–15%留有後遺症。

臨床所見

RAPD（相對性傳入性瞳孔障礙）：即使視神經炎功能障礙輕微，也能顯示異常的高敏感度徵象。
視神經盤水腫：見於1/3的患者。伴有視盤腫脹的前部視神經炎，早期無視盤異常（球後視神經炎），4-6週後出現視盤蒼白。
RNFL變薄：約70%的急性視神經炎患者中觀察到。也可見於無症狀的多發性硬化患者。
核間性眼肌麻痺（INO）：約30%發生。由內側縱束（MLF）脫髓鞘病變引起。特徵為患側內收受限/延遲和對側外展時眼震。輻輳運動保留。
腫瘤樣多發性硬化（Tumefactive MS）：直徑≥2cm的脫髓鞘病變，顯示佔位效應、水腫和開環狀增強的罕見亞型。盛行率約為1-3/1000 MS病例²⁾。

MS-ON、MOG-ON、AQP4-ON 臨床比較

MS相關視神經炎與MOGAD和NMOSD相關的視神經炎臨床表現不同，鑑別診斷影響治療決策。

特徵	MS-ON	MOG-ON	AQP4-ON
性別比（女:男）	3:1	1:1	7~9:1
雙側同時性	極為罕見	高頻率（31–84%）	存在（13–82%）
視力最低點	輕度至中度	中度至重度	中度至重度
視乳頭水腫	輕度或罕見	中度至重度（45–92%）	存在（7–52%）
MRI視神經病變	局灶性、短節段	長節段（>50%）、視神經周圍炎	長節段、後部優勢（視交叉）
OCT急性期pRNFL	增厚（中位數103 μm）	顯著增厚（中位數164 μm）	增厚
類固醇反應性	中等	高（可能有類固醇依賴性）	可能較低
長期視力恢復	良好	良好（若無復發）	可能不佳
腦脊液寡克隆帶	非常常見	罕見（0–20%）	存在

如果急性期pRNFL≥118 μm，則與MOG-ON鑑別的敏感度為74%，特異度為82% ⁵⁾。

Q 視神經炎通常透過哪些症狀被發現？

通常表現為單眼疼痛性視力下降。92%的患者出現眼眶痛，其特徵是眼球運動時加重。此外，還可能出現Uhthoff現象，即體溫升高（如洗澡、運動）導致症狀暫時惡化。即使不治療，約80%的患者在發病3週內視力開始改善。

3. 病因與風險因素

MS的確切病因尚不清楚，但認為與自體免疫機制有關。T淋巴細胞將髓鞘識別為異物，激活巨噬細胞、細胞因子和抗體，破壞髓鞘和軸突。

遺傳因素

同卵雙胞胎一致率25-30%，異卵雙胞胎5%，非雙胞胎兄弟姐妹3%
HLA多態性是最強的易感基因位點
已鑑定出100多個風險基因位點，其中大部分編碼參與免疫調節的蛋白質

環境因素

有報導稱EBV和HHV感染後發病和惡化與之相關 ¹⁾
高緯度地區患病率高：提示與日照減少和維生素D水平降低有關
感染、地點、氣候、壓力、職業和飲食等因素也被報導與之相關

視神經炎向MS轉化的風險

首次視神經炎發作後轉化為MS的風險因腦MRI上是否存在脫髓鞘病變而有很大差異。

腦MRI去髓鞘病變存在（≥1個病灶）：15年後MS轉化率72%
腦MRI無去髓鞘病變：15年後MS轉化率25%
整體（美國ONTT）：15年後MS轉化率50%

4. 診斷與檢查方法

診斷標準

採用2017年McDonald標準（2024年修訂版）。基本原則是證明中樞神經系統去髓鞘病變的時間和空間多發性（DIT/DIS）。2024年修訂中，視神經被添加為第五個地形區域。此外，κ遊離輕鏈指數也被添加為與寡克隆帶等效的替代指標（一致率87%）。

空間多發性（DIS）的五個地形區域

視神經（2024年修訂新增）
腦室周圍
皮質下/皮質
天幕下
脊髓

時間多發性（DIT）的證明：可透過兩次或以上發作，或MRI上顯影與非顯影病灶同時存在、新發T2病灶、CSF寡克隆帶替代¹⁾。

PPMS的診斷需要至少1年的功能障礙進展，並滿足以下至少兩項：腦部T2病灶、脊髓T2病灶（2個或以上）、CSF寡克隆帶¹⁾。

MRI檢查

脫髓鞘斑塊表現為T2高信號病灶或釓增強病灶。

腦部MRI：FLAIR序列對顯示脫髓鞘斑塊（MS斑塊）效果良好。橫斷面上白質內可見橫向橢圓形病灶。典型表現為T2高信號、圓形/卵圓形、長軸≥3mm¹⁾。
Dawson手指徵：腦室周圍沿腦脊液流動方向排列的病灶（特徵性表現）。
視神經MRI：冠狀位STIR序列顯示視神經高信號。必須進行脂肪抑制增強T1加權冠狀位掃描。
釓增強：見於急性病灶，通常在4週內消失¹⁾。
MS-ON與MOGAD的鑑別：MS-ON以單側、短病灶為特徵。MOGAD支持性表現為長病灶（>50%）、視神經鞘增強、雙側性⁷⁾。

OCT檢查

無論是否存在視神經炎，MS患者均可觀察到視乳頭周圍RNFL（視網膜神經纖維層）和黃斑區GCIPL（神經節細胞內叢狀層）變薄。
RNFL厚度和GCL厚度的雙眼差異有助於檢測既往視神經炎發作。
急性期pRNFL中位數：MS-ON為103μm，MOG-ON為164μm（以118μm為截斷值，鑑別兩者的敏感性74%、特異性82%⁵⁾）。

VEP（視覺誘發電位）

當MRI不確定或用於預測疾病進展時，VEP有用¹⁾。它可以在MRI可見之前檢測到早期無症狀的脫髓鞘。65%的病例出現潛伏期延長和波幅降低。

腦脊液檢查

寡克隆帶（IgG）、IgG增加、髓鞘鹼性蛋白增加
腦脊髓液白血球計數僅輕度上升（>50/mm³提示感染¹⁾）
κ游離輕鏈指數：2024年McDonald標準新增。與寡克隆帶符合率87%

鑑別診斷與額外檢查

與以下疾病的鑑別很重要，非典型病例需進行額外檢查。

疾病類別	主要鑑別診斷
脫髓鞘疾病	NMO（德維克病）、ADEM、MOGAD
感染性	類肉瘤病、結核、梅毒、萊姆病
自體免疫	SLE、修格連氏症候群、貝西氏症
視神經疾病	NAION、LHON、中毒性/代謝性視神經病變

非典型病例的附加檢查：抗AQP4抗體（排除NMOSD）、抗MOG抗體（排除MOGAD）、血清NfL檢查、梅毒血清學檢查（VDRL/RPR/FTA-ABS）、ANA（SLE）、ACE/溶菌酶（類肉瘤病）。

2023年國際MOGAD診斷標準概述

MOGAD的診斷需要典型的臨床表現型（視神經炎、脊髓炎、ADEM、腦幹/小腦症狀、皮質腦炎）和血清MOG抗體陽性。如果效價未知或低效價，則需要一項或多項支持性發現（雙側同時視神經炎、視神經病變長度超過50%、視神經鞘增強、視乳頭水腫）。該診斷標準的驗證研究報告敏感性96.5%、特異性98.9%、PPV 94.3%、NPV 99.3% ⁶⁾，成人特異性從單獨MOG抗體檢測的95.6%提高到98.9%（p=0.0005）⁶⁾。

Q MS相關的視神經炎與MOGAD和NMOSD的視神經炎有何不同？

MS-ON的特徵是單側、局部短視神經病變，腦脊髓液寡克隆帶頻繁陽性。MOG-ON常表現為雙側同時發病，視神經病變長而廣泛，伴有視乳頭腫脹，對類固醇反應良好但依賴。AQP4-ON傾向於累及後部視神經和視交叉，視力預後可能較差。由於各疾病的治療不同，通過檢測抗AQP4抗體和抗MOG抗體進行準確鑑別非常重要。

5. 標準治療方法

急性期治療

標準治療是甲基潑尼松龍1000 mg/天靜脈滴注，連續3天的類固醇脈衝療法。3天滴注後不進行口服潑尼松龍（後續治療）。不應進行口服類固醇治療，因為它會增加復發率。

即使不治療，約80%的病例在發病後3週內開始視力改善，但脈衝療法可縮短恢復期。在ONTT（視神經炎治療試驗）中，高劑量靜脈甲基潑尼松龍改善了視功能、對比敏感度和色覺的恢復時間，但未顯示最終視力預後的改善。如果類固醇脈衝療法無效，則進行血液淨化療法（血漿置換）。

早期治療（發病7天內）被認為可有效減少殘留殘疾 ⁷⁾。在MOGAD和NMOSD中，有時會使用5天療程 ⁷⁾。

復發預防（疾病修飾療法：DMT）

視力及視野缺損改善後，應與神經內科醫生合作考慮DMT以預防復發。如果腦MRI顯示脫髓鞘病變，應考慮從CIS階段早期開始DMT。

主要DMT及其療效如下所示。

藥物	作用機轉	給藥方式	相對風險降低
干擾素β	調節T/B細胞活性與細胞激素分泌	自行注射	殘疾進展RR 0.71
醋酸格拉替雷	調節性T細胞調節	自行注射	復發RR 0.82
那他珠單抗	抑制發炎細胞進入中樞神經系統	靜脈輸注	復發RR 0.56
芬戈莫德	S1P受體調節	口服	新T2病灶RR 0.65
特立氟胺	嘧啶合成抑制	口服	殘疾進展RR 0.76
富馬酸二甲酯	減輕氧化壓力和發炎	口服	復發RR 0.64
阿侖單抗	抗CD52單株抗體	靜脈輸注	殘疾進展RR 0.44
奧瑞珠單抗	抗CD20單株抗體	靜脈輸注	RRMS標準治療
奧法妥木單抗	抗CD20單株抗體	皮下注射	RRMS標準治療

抗CD20單株抗體（奧瑞珠單抗、利妥昔單抗、奧法妥木單抗）已成為復發型MS的標準治療³⁾。現已明確，B細胞的抗原呈現和細胞激素分泌（而非抗體產生）是組織損傷的主要媒介³⁾。

與MOGAD和NMOSD的治療差異

用於MS的DMT（如干擾素β和芬戈莫德）可能對MOGAD和NMOSD無效或導致病情惡化⁵⁾，因此準確的鑑別診斷直接影響治療選擇。

MOGAD：通常在第二次發作後開始維持治療（因為超過50%為單相病程）⁷⁾。維持治療包括IVIg（1g/kg，每4週或更長時間）或利妥昔單抗⁵⁾⁷⁾
NMOSD：首次發作後即開始維持治療。使用依庫珠單抗、薩特利珠單抗和伊奈利珠單抗⁷⁾

6. 病理生理學與詳細發病機制

MS被認為是一種自體免疫疾病。T淋巴細胞將髓鞘識別為異物，激活巨噬細胞、細胞激素和抗體，破壞髓鞘和軸突。髓鞘缺失導致電脈衝傳導受損，神經信號傳遞延遲或消失。

T細胞與B細胞的角色

樹突狀細胞過度活化 → 穿過血腦屏障（BBB） → 在中樞神經系統誘導Th1/Th17分化¹⁾
Th17：釋放GM-CSF → BBB通透性增加及單核球動員¹⁾
B細胞：透過自體抗體產生導致脫髓鞘及軸突破壞。記憶B細胞 → 腦脊髓液漿細胞 → 寡克隆帶產生¹⁾
現已明確，B細胞的抗原呈現與細胞激素分泌是組織損傷的主要媒介³⁾

視覺路徑損傷

傳入路徑：從視網膜到大腦的感覺傳遞。視神經最常受影響。視交叉與視束也偶爾受影響。
傳出路徑：至瞳孔肌與眼外肌的運動輸出。眼球運動障礙發生率超過40%。
INO（核間性眼肌麻痺）：內側縱束（MLF）病變 → 患側內收障礙及延遲 + 對側外展時眼震。輻輳運動保留。
寡突膠細胞分布：它們存在於視神經篩板後方的中樞側，因此MS的脫髓鞘病變易發生於視神經。

MS、MOGAD與NMOSD的病理生理差異

每種疾病的病理生理機制不同，這解釋了治療反應的差異。

MS：以CD8+ T細胞為主的寡突膠細胞病變。慢性進展型也顯示皮質及皮質下灰質損傷。
MOGAD：以CD4+ T細胞為主的寡突膠細胞病變。補體活化有限⁷⁾
NMOSD：抗AQP4抗體 → 星狀細胞損傷 → 補體活化 → 繼發性脫髓鞘⁷⁾

病理學特徵

活動性斑塊

泡沫狀巨噬細胞：吞噬髓鞘的巨噬細胞聚集。

血管周圍袖套（perivascular cuffing）：淋巴球圍繞血管的特徵性表現。

水腫性局部脫髓鞘病變：見於急性惡化期。

慢性斑塊

髓鞘脫失：可透過Luxol fast blue染色確認。軸突保留但再髓鞘化不完全。

NAWM病變：正常表現白質中的瀰漫性膠質增生、微膠質細胞激活和血腦屏障破壞。與局部白質病變相比，與臨床失能的相关性更高。

再髓鞘化

寡突膠細胞負責中樞神經系統的再髓鞘化¹⁾。此過程依賴於成體寡突膠前驅細胞（OPC），而現有的成熟寡突膠細胞不能參與再髓鞘化¹⁾。

再髓鞘化失敗的主要原因如下¹⁾：

OPC的靜止和分化障礙
反應性星形膠細胞分泌抑制因子
髓鞘碎片清除障礙
年齡相關的OPC中mTOR路徑功能障礙 → 分化反應降低

此外，也觀察到皮質及皮質下灰質病變，當腦膜中形成B細胞濾泡樣淋巴結構時，已知會導致更嚴重的臨床病程¹⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Frexalimab（CD40配體抑制劑）

透過抑制CD40L，這種新方法阻斷了T細胞與抗原呈現細胞（包括B細胞）之間的共刺激。

在Vermersch等人（N Engl J Med 2024）的第二期試驗中，frexalimab在MRI結果上顯示出優於安慰劑的明確療效，並且也確認了血清NfL（神經組織損傷的生物標誌物）的降低³⁾。建立相對於當前高效DMT（抗CD20藥物）的臨床優勢是未來的挑戰³⁾。

STING1介導的自噬依賴性鐵死亡

鐵死亡是一種鐵依賴性細胞死亡，已被證明參與多發性硬化症神經元死亡。已報導的級聯反應為：穀氨酸興奮毒性→鈣超載→內質網壓力→STING1從STIM1解離→非典型路徑激活→自噬→GPX4的自噬降解→鐵死亡⁴⁾。STING1抑制劑（C176、H151）在動物模型中減少了自噬依賴性GPX4降解，並顯示出神經保護作用⁴⁾。

針對MOGAD的臨床試驗

針對MOGAD的特異性治療藥物也在開發中。利妥昔單抗（NCT05545384）、薩特利珠單抗（NCT05271409）和羅扎諾利昔單抗（NCT05063162）正在進入第三期試驗⁵⁾⁷⁾。

作為OCT生物標誌物的發展

pRNFL變薄已被證明對監測多發性硬化症進展有用，並且OCT-A顯示視網膜微血管密度降低的報告也在累積。

Q 進行性多發性硬化症是否有新的治療方法？

在研究階段，透過CD40L抑制劑frexalimab使微膠細胞和巨噬細胞失活以達到神經保護³⁾，以及透過STING1抑制鐵依賴性細胞死亡（鐵死亡）⁴⁾被認為具有前景。對於MOGAD，利妥昔單抗和薩特利珠單抗的第三期試驗正在進行中⁷⁾。所有這些目前均處於試驗/研究階段，並非標準治療。

8. 參考文獻

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