نوریت اپتیک همراه با مولتیپل اسکلروزیس (MS)

نکات کلیدی در یک نگاه

MS یک بیماری دمیلینه کننده ایمنی-محور سیستم عصبی مرکزی است که نوریت اپتیک می‌تواند اولین علامت آن باشد.
نوریت اپتیک مرتبط با MS معمولاً با کاهش بینایی یک طرفه همراه با درد ظاهر می‌شود و در حدود ۳۰٪ بیماران اولین علامت است.
تشخیص با استفاده از معیارهای مک‌دونالد ۲۰۱۷ (بازبینی ۲۰۲۴) و MRI و آزمایش مایع مغزی-نخاعی انجام می‌شود.
در مرحله حاد، درمان با پالس استروئیدی متیل‌پردنیزولون ۱۰۰۰ میلی‌گرم در روز به مدت ۳ روز انجام می‌شود.
برای پیشگیری از عود، از DMTهایی مانند اینترفرون بتا، ناتالیزوماب، فینگولیمود و داروهای ضد CD20 استفاده می‌شود.
درک تفاوت‌های بالینی و تصویری با MOGAD و NMOSD که باید افتراق داده شوند، مهم است.
در صورت وجود ضایعات دمیلینه در MRI مغز، ۷۲٪ موارد طی ۱۵ سال به MS تبدیل می‌شوند، بنابراین پیگیری طولانی مدت ضروری است.

۱. نوریت اپتیک همراه با مولتیپل اسکلروزیس (MS)

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری است که در آن ضایعات دمیلینه کننده التهابی در ماده سفید سیستم عصبی مرکزی (CNS) ایجاد شده و علائم عصبی متنوعی با عود و بهبودی متناوب بروز می‌کند. ضایعات اسکلروتیک ناشی از گلیوز مشخصه آن است و معمولاً فقط CNS درگیر می‌شود و سیستم عصبی محیطی آسیب نمی‌بیند.

الیگودندروسیت‌ها از ناحیه پس از صفحه کریبریفرم که عصب بینایی میلین‌دار می‌شود، ظاهر شده و در عصب بینایی داخل حدقه و به سمت مرکز وجود دارند. میلین مرکزی که توسط این الیگودندروسیت‌ها تشکیل می‌شود، هدف دمیلیناسیون است. حدود ۳۰٪ از بیماران MS در زمان شروع بیماری دچار اختلال بینایی می‌شوند و ۷۵٪ بیماران حداقل یک بار در طول زندگی خود نوریت اپتیک را تجربه می‌کنند.

اپیدمیولوژی

نسبت زن به مرد ۲.۹:۱ است و زنان بیشتر مبتلا می‌شوند. اوج سن شروع بیماری دهه ۲۰ سالگی است. شیوع تخمینی در ایالات متحده ۱ تا ۱.۵ در ۱۰۰۰ نفر است ¹⁾ و در سراسر جهان ۲.۱ میلیون نفر مبتلا هستند. میانگین سن شروع ۱۵ تا ۴۵ سال است و در مناطق با عرض جغرافیایی بالا در نیمکره شمالی و جنوبی شیوع بیشتری دارد.

زیرگروه‌های بالینی

MS چهار زیرگروه اصلی دارد. RRMS (عودکننده-بهبودیابنده) معمولاً در سن ۲۵-۲۹ سالگی و SPMS در سن ۴۰-۴۹ سالگی شروع می‌شود¹⁾.

RRMS

نوع عودکننده-بهبودیابنده (Relapsing-Remitting MS): شایع‌ترین زیرگروه. عودها بیش از ۲۴ ساعت طول می‌کشند و بین حملات بهبودی کامل یا نسبی دیده می‌شود.

SPMS

نوع پیشرونده ثانویه (Secondary Progressive MS): از RRMS تبدیل می‌شود. حتی در دوره بهبودی نیز ناتوانی به تدریج افزایش می‌یابد.

PPMS

نوع پیشرونده اولیه (Primary Progressive MS): از ابتدا ناتوانی به تدریج افزایش می‌یابد. بدون عود، به آرامی پیشرفت می‌کند.

CIS

سندرم ایزوله بالینی (Clinically Isolated Syndrome): اولین رویداد بالینی که می‌تواند به MS تبدیل شود. نوریت اپتیک یک مثال معمول از CIS است و یافته‌های MRI مغز نقطه عطف مهمی برای تصمیم‌گیری در مورد مداخله زودهنگام DMT است.

Q اگر نوریت اپتیک داشته باشم، احتمال ابتلا به MS در آینده چقدر است؟

اگر MRI مغز ضایعات دمیلینه داشته باشد، احتمال تبدیل به MS پس از ۱۵ سال ۷۲٪ است. حتی اگر MRI مغز ضایعه‌ای نداشته باشد، پس از ۱۵ سال ۲۵٪ احتمال MS وجود دارد و به طور کلی ۵۰٪ (بر اساس مطالعه ONTT آمریکا). بیماران مبتلا به نوریت اپتیک باید تحت نظر متخصص مغز و اعصاب، MRI مغز و پیگیری طولانی مدت داشته باشند.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در ۷۵٪ بیماران، اولین علامت یک شکایت منفرد است: ۴۵٪ علائم حرکتی/حسی و ۲۰٪ علائم بینایی.

علائم چشمی

نوریت اپتیک: تا 20% به عنوان اولین علامت بروز می‌کند و 75% حداقل یک بار در طول زندگی آن را تجربه می‌کنند. به صورت کاهش بینایی دردناک یک طرفه شروع می‌شود، طی چند ساعت تا چند روز ایجاد شده و چند هفته ادامه می‌یابد.
درد حدقه چشم: در 92% موارد دیده می‌شود و با حرکت چشم تشدید می‌گردد.
توزیع کاهش بینایی: گزارش شده است که 10% دارای حدت بینایی 1.0 یا بالاتر، 25% بین 0.5 تا 0.7، 29% بین 0.1 تا 0.4، و 36% کمتر از 0.1 هستند.
اختلال رنگ‌بینی: در 88% موارد دیده می‌شود. همراه با کاهش حساسیت کنتراست و اسکوتوم مرکزی (شایع‌ترین نقص میدان بینایی) است.
پدیده اوتوف: پدیده‌ای که در آن افزایش دمای بدن (مانند حمام کردن، ورزش) به طور موقت علائم را بدتر می‌کند. چند دقیقه پس از افزایش دما رخ می‌دهد و در عرض یک ساعت از بین می‌رود. مکانیسم آن به دلیل ایجاد بلوک هسی (His bundle block) ناشی از افزایش دما است.
دوبینی: به دلیل فلج عضلات بین هسته‌ای یا اختلال حرکات چشم ناشی از ضایعات ساقه مغز ایجاد می‌شود.

علائم عصبی عمومی

ضعف و کاهش قدرت اندام‌ها، علائم دستگاه هرمی (علامت بابینسکی)
بی‌حسی، اسپاسم تونیک دردناک، نورالژی سه‌قلو
علامت لرمیت (درد شوک‌مانند در امتداد ستون فقرات هنگام خم کردن گردن به جلو)
اختلال ادراری، آتاکسی، لرزش
سه‌گانه شارکو (دیس‌آرتری، آتاکسی، لرزش)
نیستاگموس، سرخوشی، افسردگی

تشدید به صورت حاد تا تحت‌حاد شروع می‌شود و چند روز تا چند ماه ادامه می‌یابد. در 85% موارد علائم بهبود یافته یا از بین می‌روند، اما در 10-15% عوارض باقی می‌ماند.

یافته‌های بالینی

RAPD (نقص نسبی آوران مردمک): یافته‌ای حساس که حتی در اختلال عملکرد خفیف در نوریت بینایی غیرطبیعی است.
ادم دیسک بینایی: در یک سوم بیماران دیده می‌شود. نوریت بینایی قدامی همراه با تورم دیسک، در مراحل اولیه بدون ناهنجاری دیسک (نوریت بینایی رتروبولبار) است و پس از ۴ تا ۶ هفته منجر به رنگ‌پریدگی دیسک می‌شود.
نازک شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL): در حدود ۷۰٪ از موارد نوریت بینایی حاد مشاهده می‌شود. همچنین ممکن است در بیماران MS بدون علامت دیده شود.
افتالمپلژی بین‌هسته‌ای (INO): در حدود ۳۰٪ موارد رخ می‌دهد. ناشی از ضایعه دمیلینه در فاسیکولوس طولی داخلی (MLF) است. ویژگی‌های آن محدودیت/تأخیر در اداکشن چشم مبتلا و نیستاگموس در چشم مقابل هنگام ابداکشن است. حرکات همگرایی حفظ می‌شود.
MS تومورف (Tumefactive MS): زیرگروه نادری از MS با ضایعات دمیلینه به قطر ≥۲ سانتی‌متر که اثر توده‌ای، ادم و افزایش حاشیه‌ای حلقه‌ای شکل نشان می‌دهد. شیوع آن ۱ تا ۳ در ۱۰۰۰ مورد MS تخمین زده می‌شود²⁾.

مقایسه بالینی MS-ON، MOG-ON و AQP4-ON

نوریت بینایی مرتبط با MS با نوریت بینایی همراه با MOGAD و NMOSD از نظر بالینی متفاوت است و تشخیص افتراقی بر تصمیم درمانی تأثیر می‌گذارد.

ویژگی	MS-ON	MOG-ON	AQP4-ON
نسبت جنسی (زن:مرد)	۳:۱	۱:۱	۷ تا ۹:۱
دو طرفه همزمان	بسیار نادر	شایع (31-84%)	وجود دارد (13-82%)
نادر کاهش بینایی	خفیف تا متوسط	متوسط تا شدید	متوسط تا شدید
تورم دیسک بینایی	خفیف یا نادر	متوسط تا شدید (45-92%)	وجود دارد (7-52%)
ضایعه عصب بینایی در MRI	موضعی و کوتاه	طولانی (>50%) و پری نوریت بینایی	طولانی با غلبه خلفی (کیاسم)
ضخامت pRNFL حاد OCT	ضخیم‌شده (میانه 103 میکرومتر)	ضخیم‌شده قابل توجه (میانه 164 میکرومتر)	ضخیم‌شده
پاسخ به استروئید	متوسط	بالا (وابسته به استروئید)	گاهی کم
بهبود بینایی طولانی‌مدت	خوب	خوب (در صورت عدم عود)	گاهی ضعیف
باند الیگوکلونال CSF	بسیار شایع	نادر (0-20%)	وجود دارد

اگر pRNFL در مرحله حاد 118 میکرومتر یا بیشتر باشد، حساسیت 74٪ و ویژگی 82٪ برای تمایز از MOG-ON گزارش شده است⁵⁾.

Q نوریت اپتیک معمولاً با چه علائمی تشخیص داده می‌شود؟

اغلب به صورت کاهش بینایی یک طرفه همراه با درد ظاهر می‌شود. درد اربیتال در 92٪ موارد دیده می‌شود و با حرکت چشم تشدید می‌یابد. همچنین پدیده اوهتوف (Uhthoff) که در آن علائم با افزایش دمای بدن (حمام داغ، ورزش) به طور موقت بدتر می‌شود، مشاهده می‌گردد. حتی بدون درمان، در حدود 80٪ موارد بهبود بینایی طی سه هفته از شروع علائم آغاز می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

علت دقیق MS ناشناخته است، اما تصور می‌شود مکانیسم‌های خودایمنی در شروع آن نقش داشته باشند. لنفوسیت‌های T میلین را به عنوان یک عامل خارجی شناسایی کرده و با فعال‌سازی ماکروفاژها، سیتوکین‌ها و آنتی‌بادی‌ها، میلین و آکسون را تخریب می‌کنند.

عوامل ژنتیکی

نرخ تطابق در دوقلوهای همسان 25-30٪، در دوقلوهای ناهمسان 5٪، و در خواهر و برادرهای غیر دوقلو 3٪
پلی‌مورفیسم HLA قوی‌ترین جایگاه ژنی حساسیت‌زا است
بیش از 100 جایگاه ژنی خطر مرتبط شناسایی شده است که بیشتر آنها پروتئین‌های دخیل در تنظیم ایمنی را کد می‌کنند

عوامل محیطی

ارتباط با شروع یا تشدید بیماری پس از عفونت EBV و HHV گزارش شده است¹⁾
شیوع بالاتر در عرض‌های جغرافیایی بالا: ارتباط با کاهش تابش نور خورشید و کاهش سطح ویتامین D مطرح شده است
عواملی مانند عفونت، مکان، آب و هوا، استرس، شغل و رژیم غذایی نیز گزارش شده‌اند

خطر تبدیل نوریت اپتیک به MS

خطر تبدیل به MS پس از اولین حمله نوریت اپتیک به طور قابل توجهی به وجود یا عدم وجود ضایعات دمیلینه در MRI مغز بستگی دارد.

وجود ضایعات دمیلینه در MRI مغز (یک یا چند ضایعه): خطر تبدیل به MS پس از 15 سال 72%
عدم وجود ضایعات دمیلینه در MRI مغز: خطر تبدیل به MS پس از 15 سال 25%
کل (ONTT ایالات متحده): خطر تبدیل به MS پس از 15 سال 50%

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیصی

معیارهای مک‌دونالد 2017 (نسخه اصلاح‌شده 2024) استفاده می‌شود. اثبات پراکندگی زمانی و مکانی (DIT/DIS) ضایعات دمیلینه در سیستم عصبی مرکزی اساسی است. در اصلاحیه 2024، عصب بینایی به عنوان پنجمین ناحیه آناتومیک اضافه شد. همچنین، شاخص زنجیره سبک آزاد کاپا به عنوان یک شاخص جایگزین معادل باندهای الیگوکلونال اضافه شد (نرخ تطابق 87%).

پنج ناحیه آناتومیک برای پراکندگی مکانی (DIS)

عصب بینایی (اضافه شده در اصلاحیه 2024)
اطراف بطن‌ها
زیر قشری/قشری
زیر چادرینه
نخاع

اثبات پراکندگی زمانی (DIT): دو یا چند حمله، یا وجود همزمان ضایعات با و بدون افزایش کنتراست در MRI، ضایعات T2 جدید، یا باندهای الیگوکلونال در CSF می‌تواند جایگزین شود¹⁾.

برای تشخیص PPMS، علاوه بر پیشرفت ناتوانی به مدت حداقل یک سال، وجود حداقل دو مورد از یافته‌های زیر ضروری است: ضایعات T2 مغزی، ضایعات T2 نخاعی (دو یا بیشتر)، یا باندهای الیگوکلونال در CSF ¹⁾.

تصویربرداری MRI

پلاک‌های دمیلیناسیون به صورت ضایعات هایپراینتنس در T2 یا ضایعات تشدیدشونده با گادولینیوم قابل تشخیص هستند.

MRI مغز: روش FLAIR برای نمایش پلاک‌های MS (پلاک مولتیپل اسکلروزیس) برتری دارد. در برش عرضی، ضایعات بیضی شکل کشیده در ماده سفید دیده می‌شوند. یافته‌های معمول شامل هایپراینتنسیتی T2، شکل گرد/بیضی، و قطر بزرگتر از 3 میلی‌متر است ¹⁾.
انگشتان داوسون: ضایعاتی که در اطراف بطن‌ها و در امتداد جریان مایع مغزی-نخاعی قرار گرفته‌اند (یافته مشخصه).
MRI عصب بینایی: در برش کرونال با روش STIR به صورت سیگنال بالا در عصب بینایی دیده می‌شود. تصویربرداری T1 کرونال با فاز اشباع چربی و تزریق گادولینیوم ضروری است.
تشدید با گادولینیوم: در ضایعات حاد دیده می‌شود و معمولاً در عرض 4 هفته یا کمتر از بین می‌رود ¹⁾.
تشخیص افتراقی MS-ON از MOGAD: MS-ON معمولاً یک‌طرفه و با ضایعه کوتاه مشخص می‌شود. در MOGAD، ضایعات بلند (بیش از 50٪ طول عصب)، تشدید غلاف عصب بینایی، و درگیری دوطرفه شایع‌تر است ⁷⁾.

تست OCT

نازک شدن RNFL (لایه فیبرهای عصبی شبکیه) اطراف پاپی و GCIPL (لایه پلکسی‌فرم داخلی سلول‌های گانگلیونی) ماکولا در بیماران MS، صرف‌نظر از وجود نوریت بینایی، مشاهده می‌شود.
تفاوت ضخامت RNFL و GCL بین دو چشم برای تشخیص حملات قبلی نوریت بینایی مفید است.
میانه pRNFL در مرحله حاد: در MS-ON 103 میکرومتر، در MOG-ON 164 میکرومتر (با نقطه برش 118 میکرومتر، حساسیت 74٪ و ویژگی 82٪ برای افتراق دو نوع ⁵⁾).

VEP (پتانسیل برانگیخته بینایی)

VEP در مواردی که MRI قطعی نیست یا برای پیش‌بینی پیشرفت بیماری مفید است ¹⁾. می‌تواند دمیلیناسیون زودرس و بدون علامت را قبل از قابل مشاهده شدن در MRI تشخیص دهد. در 65٪ موارد، افزایش تأخیر و کاهش دامنه مشاهده می‌شود.

آزمایش مایع مغزی-نخاعی

باندهای الیگوکلونال (IgG)، افزایش IgG، افزایش پروتئین بازی میلین
تعداد گلبول‌های سفید مایع مغزی-نخاعی فقط اندکی افزایش می‌یابد (بیشتر از 50/mm³ نشان‌دهنده عفونت است ¹⁾)
شاخص زنجیره سبک آزاد κ: در معیارهای مک‌دونالد 2024 اضافه شده است. میزان تطابق با باندهای الیگوکلونال 87%

تشخیص افتراقی و آزمایش‌های تکمیلی

تشخیص افتراقی با بیماری‌های زیر مهم است و در موارد غیرمعمول آزمایش‌های تکمیلی انجام می‌شود.

دسته بیماری	بیماری‌های افتراقی اصلی
بیماری‌های دمیلینه‌کننده	NMO (بیماری دویک)، ADEM، MOGAD
عفونی	سارکوئیدوز، سل، سیفلیس، بیماری لایم
خودایمنی	SLE، سندرم شوگرن، بیماری بهجت
بیماری‌های عصب بینایی	NAION، LHON، نوروپاتی بینایی سمی-متابولیک

آزمایش‌های اضافی در موارد غیر معمول: آنتی‌بادی ضد AQP4 (برای رد NMOSD)، آنتی‌بادی ضد MOG (برای رد MOGAD)، آزمایش NfL سرم، آزمایش سرولوژی سیفلیس (VDRL/RPR/FTA-ABS)، ANA (برای SLE)، ACE و لیزوزیم (برای سارکوئیدوز).

خلاصه معیارهای تشخیصی بین‌المللی MOGAD 2023

تشخیص MOGAD نیازمند فنوتیپ بالینی معمول (نوریت اپتیک، میلیت، ADEM، علائم ساقه مغز/مخچه، آنسفالیت کورتیکال) و مثبت بودن آنتی‌بادی MOG در سرم است. در موارد تیتر نامشخص یا پایین، وجود یک یا چند یافته حمایتی (نوریت اپتیک دوطرفه همزمان، طول ضایعه اپتیک بیش از 50٪، تقویت غلاف عصب اپتیک، ادم پاپی) لازم است. مطالعه اعتبارسنجی این معیارها حساسیت 96.5٪، ویژگی 98.9٪، ارزش اخباری مثبت 94.3٪ و ارزش اخباری منفی 99.3٪ را گزارش کرده است ⁶⁾، و ویژگی در بزرگسالان از 95.6٪ (تنها با آزمایش آنتی‌بادی MOG) به 98.9٪ بهبود یافت (p=0.0005) ⁶⁾.

Q نوریت اپتیک مرتبط با MS چه تفاوتی با نوریت اپتیک در MOGAD و NMOSD دارد؟

نوریت اپتیک در MS (MS-ON) معمولاً یک‌طرفه و با ضایعات کوتاه و موضعی عصب اپتیک مشخص می‌شود و باندهای الیگوکلونال در CSF اغلب مثبت هستند. نوریت اپتیک در MOGAD (MOG-ON) اغلب دوطرفه و همزمان است، ضایعات عصب اپتیک طولانی و همراه با تورم پاپی است، به استروئیدها پاسخ خوبی می‌دهد اما وابستگی ایجاد می‌کند. نوریت اپتیک در AQP4 (AQP4-ON) اغلب در بخش خلفی و کیاسمای بینایی دیده می‌شود و پیش‌آگهی بینایی ممکن است ضعیف باشد. درمان نیز در هر بیماری متفاوت است، بنابراین تمایز دقیق با اندازه‌گیری آنتی‌بادی‌های ضد AQP4 و ضد MOG مهم است.

5. درمان استاندارد

درمان فاز حاد

درمان استاندارد، پالس استروئیدی با متیل‌پردنیزولون 1000 میلی‌گرم در روز به صورت وریدی به مدت 3 روز متوالی است. پس از 3 روز انفوزیون، پردنیزولون خوراکی (درمان نگهدارنده) انجام نمی‌شود. درمان خوراکی با استروئید نباید انجام شود زیرا خطر عود را افزایش می‌دهد.

حتی بدون درمان، حدود 80٪ بیماران طی 3 هفته از شروع علائم بهبودی بینایی را تجربه می‌کنند، اما پالس درمانی مدت بهبودی را کوتاه‌تر می‌کند. در مطالعه ONTT، متیل‌پردنیزولون وریدی با دوز بالا زمان بهبودی عملکرد بینایی، حساسیت کنتراست و دید رنگی را بهبود بخشید، اما بهبودی نهایی در پیش‌آگهی بینایی نشان داده نشد. در صورت عدم پاسخ به پالس استروئیدی، از درمان‌های تصفیه خون (پلاسمافرز) استفاده می‌شود.

درمان زودهنگام (ظرف 7 روز از شروع) برای کاهش آسیب باقی‌مانده مؤثر است ⁷⁾. در MOGAD و NMOSD ممکن است درمان به مدت 5 روز انجام شود ⁷⁾.

پیشگیری از عود (درمان اصلاح‌کننده بیماری: DMT)

پس از بهبود کاهش بینایی و نقص میدان بینایی، برای پیشگیری از عود، DMT با همکاری متخصص مغز و اعصاب در نظر گرفته می‌شود. در صورت وجود ضایعات دمیلینه در MRI مغز، شروع زودهنگام DMT از مرحله CIS بررسی می‌شود.

DMTهای اصلی و اثربخشی آنها در زیر نشان داده شده است.

دارو	مکانیسم اثر	روش تجویز	کاهش خطر نسبی
اینترفرون بتا	اصلاح فعالیت سلول‌های T/B و ترشح سیتوکین	تزریق خودکار	RR پیشرفت ناتوانی 0.71
گلاتیرامر استات	تنظیم سلول‌های T تنظیمی	تزریق خودکار	RR عود 0.82
ناتالیزوماب	مهار ورود سلول‌های التهابی به CNS	انفوزیون	RR عود 0.56
فینگولیمود	تنظیم گیرنده S1P	خوراکی	RR ضایعات T2 جدید 0.65
تری‌فلونوماید	مهار سنتز پیریمیدین	خوراکی	RR پیشرفت ناتوانی 0.76
دیمتیل فومارات	کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب	خوراکی	RR عود 0.64
آلمتوزوماب	آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD52	تزریق وریدی	RR پیشرفت ناتوانی 0.44
اوکرلیزوماب	آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20	تزریق وریدی	درمان استاندارد RRMS
اوفاتوموماب	آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20	تزریق زیرجلدی	درمان استاندارد RRMS

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد CD20 (اوکرلیزوماب، ریتوکسیماب، اوفاتوموماب) به عنوان درمان استاندارد برای MS عودکننده-فروکش‌کننده تثبیت شده‌اند ³⁾. مشخص شده است که ارائه آنتی‌ژن و ترشح سیتوکین توسط سلول‌های B (نه تولید آنتی‌بادی) واسطه‌های اصلی آسیب بافتی هستند ³⁾.

تفاوت‌های درمانی با MOGAD و NMOSD

DMTهای مورد استفاده برای MS (مانند اینترفرون بتا و فینگولیمود) ممکن است در MOGAD و NMOSD بی‌اثر بوده یا باعث تشدید بیماری شوند ⁵⁾، بنابراین تشخیص افتراقی دقیق مستقیماً بر انتخاب درمان تأثیر می‌گذارد.

MOGAD: معمولاً درمان نگهدارنده پس از دومین حمله شروع می‌شود (چون بیش از 50% موارد تک‌فازی هستند) ⁷⁾. برای درمان نگهدارنده از IVIg (1 گرم/کیلوگرم/هر 4 هفته یا بیشتر) یا ریتوکسیماب استفاده می‌شود ⁵⁾⁷⁾
NMOSD: درمان نگهدارنده از اولین حمله شروع می‌شود. از اکولیزوماب، ساترالیزوماب و اینبیلیزوماب استفاده می‌شود ⁷⁾

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

MS یک بیماری خودایمنی در نظر گرفته می‌شود. لنفوسیت‌های T میلین را به عنوان یک ماده خارجی شناسایی کرده و ماکروفاژها، سیتوکین‌ها و آنتی‌بادی‌ها را فعال می‌کنند که منجر به تخریب میلین و آکسون می‌شود. از بین رفتن میلین باعث اختلال در هدایت تکانه‌های الکتریکی شده و انتقال سیگنال‌های عصبی را کند یا متوقف می‌کند.

نقش سلول‌های T و B

فعال شدن بیش از حد سلول‌های دندریتیک → عبور از سد خونی-مغزی (BBB) → القای تمایز Th1/Th17 در CNS¹⁾
Th17: ترشح GM-CSF → افزایش نفوذپذیری BBB و جذب مونوسیت‌ها¹⁾
سلول‌های B: تخریب میلین و آکسون از طریق تولید آنتی‌بادی خودایمنی. سلول‌های B حافظه → سلول‌های پلاسما در CSF → تولید باندهای اولیگوکلونال¹⁾
مشخص شده است که ارائه آنتی‌ژن و ترشح سیتوکین توسط سلول‌های B واسطه‌های اصلی آسیب بافتی هستند³⁾

آسیب مسیر بینایی

مسیر آوران: انتقال حسی از شبکیه به مغز. عصب بینایی بیشترین آسیب را می‌بیند. به ندرت کیاسمای بینایی و نوار بینایی نیز آسیب می‌بینند.
مسیر وابران: خروجی حرکتی به عضلات مردمک و عضلات خارج چشمی. اختلال حرکات چشم در بیش از 40٪ موارد رخ می‌دهد.
INO (افتالمپلژی بین‌هسته‌ای): ضایعه در فاسیکلوس طولی داخلی (MLF) → اختلال در اداکشن و تأخیر در سمت آسیب‌دیده + نیستاگموس در ابداکشن طرف مقابل. حرکات همگرایی حفظ می‌شود.
توزیع الیگودندروسیت‌ها: از ناحیه پس از صفحه کریبریفرم عصب بینایی به سمت مرکزی وجود دارند، بنابراین ضایعات دمیلینه کننده MS در عصب بینایی شایع‌تر هستند.

تفاوت‌های پاتوفیزیولوژیک MS، MOGAD و NMOSD

تفاوت مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک هر بیماری، تفاوت پاسخ به درمان را توضیح می‌دهد.

MS: اولیگودندروگلیوپاتی با غلبه سلول‌های CD8+ T. در نوع پیشرونده مزمن، آسیب ماده خاکستری قشری و زیرقشری نیز دیده می‌شود.
MOGAD: اولیگودندروگلیوپاتی با غلبه سلول‌های CD4+ T. فعال شدن کمپلمان محدود است⁷⁾
NMOSD: آنتی‌بادی ضد AQP4 → آسیب آستروسیت → فعال شدن کمپلمان → دمیلیناسیون ثانویه⁷⁾

ویژگی‌های پاتولوژیک

پلاک فعال

ماکروفاژهای کف‌آلود: تجمع ماکروفاژهایی که میلین را فاگوسیتوز کرده‌اند.

نفوذ دور عروقی (perivascular cuffing): یافته مشخصه که لنفوسیت‌ها اطراف عروق را احاطه می‌کنند.

ضایعات دمیلیناسیون موضعی ادماتوز: در مرحله تشدید حاد دیده می‌شود.

پلاک مزمن

از دست رفتن میلین: با رنگ‌آمیزی Luxol fast blue قابل تأیید است. آکسون‌ها حفظ می‌شوند اما بازسازی میلین ناقص است.

ضایعات NAWM: گلیوز منتشر، فعال شدن میکروگلیا و تخریب سد خونی-مغزی در ماده سفید ظاهراً طبیعی. همبستگی بالاتری با ناتوانی بالینی نسبت به ضایعات موضعی ماده سفید دارد.

بازسازی میلین

الیگودندروسیت‌ها مسئول بازسازی میلین در CNS هستند¹⁾. این فرآیند به سلول‌های پیش‌ساز الیگودندروسیت (OPC) در بزرگسالان وابسته است، اما الیگودندروسیت‌های بالغ موجود نمی‌توانند در بازسازی میلین مشارکت کنند¹⁾.

علل اصلی شکست بازسازی میلین به شرح زیر است¹⁾:

عدم تحرک و تمایز OPC
ترشح عوامل مهاری توسط آستروسیت‌های واکنشی
اختلال در پاکسازی بقایای میلین
اختلال در مسیر mTOR در OPC به دلیل افزایش سن → کاهش پاسخ تمایز

همچنین، آسیب ماده خاکستری در قشر و زیرقشر نیز مشاهده می‌شود و مشخص شده است که وقتی ساختارهای لنفاوی فولیکول مانند سلول B در مننژ تشکیل می‌شود، به سیر بالینی شدیدتری منجر می‌شود ¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

Frexalimab (مهارکننده لیگاند CD40)

این یک رویکرد جدید است که با مهار CD40L، تحریک هم‌زمان سلول T و سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (شامل سلول B) را مسدود می‌کند.

در کارآزمایی فاز 2 توسط Vermersch و همکاران (N Engl J Med 2024)، frexalimab در پیامدهای MRI اثربخشی واضحی در برابر دارونما نشان داد و کاهش NfL سرم، که یک نشانگر زیستی آسیب بافت عصبی است، نیز تأیید شد ³⁾. ایجاد برتری بالینی نسبت به DMTهای پراثر فعلی (داروهای ضد CD20) یک چالش آینده است ³⁾.

فروپتوز وابسته به اتوفاژی با واسطه STING1

نشان داده شده است که فروپتوز، یک مرگ سلولی وابسته به آهن، در مرگ سلول‌های عصبی در MS نقش دارد. آبشار زیر گزارش شده است: سمیت تحریکی گلوتامات → اضافه بار کلسیم → استرس شبکه آندوپلاسمی → جدا شدن STING1 از STIM1 → فعال‌سازی مسیر غیرمعمول → اتوفاژی → تجزیه اتوفاژی GPX4 → فروپتوز ⁴⁾. مهارکننده‌های STING1 (C176 و H151) در مدل‌های حیوانی تجزیه GPX4 وابسته به اتوفاژی را کاهش داده و اثر محافظت عصبی نشان دادند ⁴⁾.

کارآزمایی‌های بالینی هدفمند MOGAD

توسعه داروهای درمانی اختصاصی برای MOGAD نیز در حال پیشرفت است. ریتوکسیماب (NCT05545384)، ساترالیزوماب (NCT05271409) و روزانولیکسیماب (NCT05063162) در حال انجام کارآزمایی فاز 3 هستند ⁵⁾⁷⁾.

توسعه به عنوان نشانگر زیستی OCT

نشان داده شده است که نازک شدن pRNFL برای پایش پیشرفت MS مفید است و گزارش‌هایی از کاهش تراکم عروق ریز شبکیه با OCT-A نیز انباشته شده است.

Q آیا رویکردهای درمانی جدیدی برای MS پیشرونده وجود دارد؟

در مرحله تحقیقاتی، محافظت عصبی از طریق غیرفعال‌سازی میکروگلیا و ماکروفاژها توسط داروی مهارکننده CD40L به نام frexalimab ³⁾ و مهار فروپتوز (مرگ سلولی وابسته به آهن) با مهار STING1 ⁴⁾ امیدوارکننده به نظر می‌رسد. برای MOGAD، کارآزمایی‌های فاز 3 با ریتوکسیماب و ساترالیزوماب در حال انجام است ⁷⁾. همه این موارد در حال حاضر در مرحله کارآزمایی و تحقیقاتی هستند و درمان استاندارد محسوب نمی‌شوند.

8. منابع

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.
Jeyakumar N, Lerch M, Dale RC, Ramanathan S. MOG antibody-associated optic neuritis. Eye. 2024;38:2289-2301.
Varley JA, Champsas D, Prossor T, et al. Validation of the 2023 International Diagnostic Criteria for MOGAD in a Selected Cohort of Adults and Children. Neurology. 2025;104(3):e210201.
Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment: A Tale of Two Central Nervous System Autoimmune Inflammatory Disorders. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.