多发性硬化症（MS）相关的视神经炎

一目了然的要点

1. 多发性硬化症（MS）伴发的视神经炎

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）白质出现炎性脱髓鞘病变，导致多种神经症状反复发作和缓解的疾病。其特征是胶质增生引起的硬化性病变，通常仅累及中枢神经系统，不累及周围神经系统。

少突胶质细胞从视神经髓鞘形成的后筛板区域出现，存在于眶内视神经至中枢侧。这些少突胶质细胞形成的中枢性髓鞘是脱髓鞘的靶点。约30%的MS患者在发病时出现视力障碍，75%的患者一生中至少经历一次视神经炎。

流行病学

男女比例为1:2.9，女性居多，发病年龄高峰在20多岁。美国估计患病率为1~~1.5/1000人¹⁾，全球有210万人患病。平均发病年龄为15~~45岁，在北半球和南半球的高纬度地区分布较多。

临床亚型

MS有四种主要亚型。RRMS（复发缓解型）通常在25-29岁发病，SPMS常在40-49岁发病¹⁾。

RRMS

复发缓解型MS：最常见的亚型。复发持续超过24小时，发作间期完全或部分缓解。

SPMS

继发进展型MS：从RRMS转变而来。即使在缓解期，残疾也进行性累积。

PPMS

原发进展型MS：从发病起即进行性累积残疾，无复发。

CIS

临床孤立综合征：可能发展为MS的首次临床发作。视神经炎是典型的CIS，脑MRI结果对决定早期DMT干预至关重要。

Q 如果发生视神经炎，将来患MS的可能性有多大？

如果脑MRI有脱髓鞘病变，15年后转化为MS的比例达72%。即使没有病变，15年后仍有25%发展为MS；总体为50%（美国ONTT）。视神经炎患者应在神经内科协作下进行脑MRI和长期随访。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

75%的患者首发症状为单一主诉：45%为运动/感觉症状，20%为视觉症状。

眼部症状

视神经炎：多达20%的患者以此为首发症状，75%的患者一生中至少经历一次。表现为单眼疼痛性视力下降，在数小时至数天内发生，持续数周。
眼眶痛：92%的患者出现，眼球运动时加重。
视力下降分布：据报道，视力≥1.0占10%，0.5–0.7占25%，0.1–0.4占29%，<0.1占36%。
色觉异常：88%的患者出现。伴有对比敏感度下降和中心暗点（最常见的视野缺损）。
Uhthoff现象：体温升高（如洗澡、运动）导致症状暂时恶化。体温升高后数分钟内发生，1小时内消失。机制被认为是体温升高导致脱髓鞘轴突传导阻滞。
复视：由核间性眼肌麻痹或脑干病变引起的眼球运动障碍所致。

全身神经症状

肢体无力、锥体束征（Babinski征）
麻木、痛性强直性痉挛、三叉神经痛
Lhermitte征（颈部前屈时电击样疼痛向脊髓方向放射）
排尿障碍、共济失调、震颤
Charcot三联征（构音障碍、共济失调、震颤）
眼球震颤、欣快感、抑郁

恶化呈急性至亚急性发作，持续数天至数月。85%的患者症状改善或消失，但10–15%留有后遗症。

临床所见

RAPD（相对性传入性瞳孔缺损）：即使视神经炎功能损伤轻微，也能显示异常的高灵敏度体征。
视盘水肿：见于1/3的患者。伴有视盘肿胀的前部视神经炎，早期无视盘异常（球后视神经炎），4-6周后出现视盘苍白。
RNFL变薄：约70%的急性视神经炎患者中观察到。也可见于无症状的多发性硬化患者。
核间性眼肌麻痹（INO）：约30%发生。由内侧纵束（MLF）脱髓鞘病变引起。特征为患侧内收受限/延迟和对侧外展时眼震。辐辏运动保留。
肿瘤样多发性硬化（Tumefactive MS）：直径≥2cm的脱髓鞘病变，显示占位效应、水肿和开环状增强的罕见亚型。患病率约为1-3/1000 MS病例²⁾。

MS-ON、MOG-ON、AQP4-ON 临床比较

MS相关视神经炎与MOGAD和NMOSD相关的视神经炎临床表现不同，鉴别诊断影响治疗决策。

特征	MS-ON	MOG-ON	AQP4-ON
性别比（女:男）	3:1	1:1	7~9:1
双侧同时性	极为罕见	高频率（31–84%）	存在（13–82%）
视力最低点	轻度至中度	中度至重度	中度至重度
视乳头水肿	轻度或罕见	中度至重度（45–92%）	存在（7–52%）
MRI视神经病变	局灶性、短节段	长节段（>50%）、视神经周围炎	长节段、后部优势（视交叉）
OCT急性期pRNFL	增厚（中位数103 μm）	显著增厚（中位数164 μm）	增厚
类固醇反应性	中等	高（可能有类固醇依赖性）	可能较低
长期视力恢复	良好	良好（若无复发）	可能不佳
脑脊液寡克隆带	非常常见	罕见（0–20%）	存在

如果急性期pRNFL≥118 μm，则与MOG-ON鉴别的敏感度为74%，特异度为82% ⁵⁾。

Q 视神经炎通常通过哪些症状被发现？

通常表现为单眼疼痛性视力下降。92%的患者出现眼眶痛，其特征是眼球运动时加重。此外，还可能出现Uhthoff现象，即体温升高（如洗澡、运动）导致症状暂时恶化。即使不治疗，约80%的患者在发病3周内视力开始改善。

3. 病因与风险因素

MS的确切病因尚不清楚，但认为与自身免疫机制有关。T淋巴细胞将髓鞘识别为异物，激活巨噬细胞、细胞因子和抗体，破坏髓鞘和轴突。

遗传因素

同卵双胞胎一致率25-30%，异卵双胞胎5%，非双胞胎兄弟姐妹3%
HLA多态性是最强的易感基因位点
已鉴定出100多个风险基因位点，其中大部分编码参与免疫调节的蛋白质

环境因素

有报道称EBV和HHV感染后发病和恶化与之相关 ¹⁾
高纬度地区患病率高：提示与日照减少和维生素D水平降低有关
感染、地点、气候、压力、职业和饮食等因素也被报道与之相关

视神经炎向MS转化的风险

首次视神经炎发作后转化为MS的风险因脑MRI上是否存在脱髓鞘病变而有很大差异。

脑MRI脱髓鞘病变存在（≥1个病灶）：15年后MS转化率72%
脑MRI无脱髓鞘病变：15年后MS转化率25%
总体（美国ONTT）：15年后MS转化率50%

4. 诊断与检查方法

诊断标准

采用2017年McDonald标准（2024年修订版）。基本原则是证明中枢神经系统脱髓鞘病变的时间和空间多发性（DIT/DIS）。2024年修订中，视神经被添加为第五个地形区域。此外，κ游离轻链指数也被添加为与寡克隆带等效的替代指标（一致率87%）。

空间多发性（DIS）的五个地形区域

视神经（2024年修订新增）
脑室周围
皮质下/皮质
幕下
脊髓

时间多发性（DIT）的证明：可通过两次或以上发作，或MRI上强化与非强化病灶同时存在、新发T2病灶、CSF寡克隆带替代¹⁾。

PPMS的诊断需要至少1年的残疾进展，并且满足以下至少两项：脑T2病灶、脊髓T2病灶（2个或以上）、CSF寡克隆带¹⁾。

MRI检查

脱髓鞘斑块表现为T2高信号病灶或钆增强病灶。

脑MRI：FLAIR序列对显示脱髓鞘斑块（MS斑块）效果良好。横断面上白质内可见横向椭圆形病灶。典型表现为T2高信号、圆形/卵圆形、长轴≥3mm¹⁾。
Dawson手指征：脑室周围沿脑脊液流动方向排列的病灶（特征性表现）。
视神经MRI：冠状位STIR序列显示视神经高信号。必须进行脂肪抑制增强T1加权冠状位扫描。
钆增强：见于急性病灶，通常在4周内消失¹⁾。
MS-ON与MOGAD的鉴别：MS-ON以单侧、短病灶为特征。MOGAD支持性表现为长病灶（>50%）、视神经鞘增强、双侧性⁷⁾。

OCT检查

无论是否存在视神经炎，MS患者均可观察到视乳头周围RNFL（视网膜神经纤维层）和黄斑区GCIPL（神经节细胞内丛状层）变薄。
RNFL厚度和GCL厚度的双眼差异有助于检测既往视神经炎发作。
急性期pRNFL中位数：MS-ON为103μm，MOG-ON为164μm（以118μm为截断值，鉴别两者的敏感性74%、特异性82%⁵⁾）。

VEP（视觉诱发电位）

当MRI不确定或用于预测疾病进展时，VEP有用¹⁾。它可以在MRI可见之前检测到早期无症状的脱髓鞘。65%的病例出现潜伏期延长和波幅降低。

脑脊液检查

寡克隆带（IgG）、IgG升高、髓鞘碱性蛋白升高
脑脊液白细胞计数仅轻度升高（>50/mm³提示感染¹⁾）
κ游离轻链指数：2024年McDonald标准新增。与寡克隆带符合率87%

鉴别诊断与附加检查

与以下疾病的鉴别很重要，非典型病例需进行附加检查。

疾病类别	主要鉴别诊断
脱髓鞘疾病	NMO（德维克病）、ADEM、MOGAD
感染性	结节病、结核、梅毒、莱姆病
自身免疫性	SLE、干燥综合征、白塞病
视神经疾病	NAION、LHON、中毒性/代谢性视神经病变

非典型病例的附加检查：抗AQP4抗体（排除NMOSD）、抗MOG抗体（排除MOGAD）、血清NfL检查、梅毒血清学检查（VDRL/RPR/FTA-ABS）、ANA（SLE）、ACE/溶菌酶（结节病）。

2023年国际MOGAD诊断标准概述

MOGAD的诊断需要典型的临床表型（视神经炎、脊髓炎、ADEM、脑干/小脑症状、皮质脑炎）和血清MOG抗体阳性。如果滴度未知或低滴度，则需要一项或多项支持性发现（双侧同时视神经炎、视神经病变长度超过50%、视神经鞘增强、视乳头水肿）。该诊断标准的验证研究报告敏感性96.5%、特异性98.9%、PPV 94.3%、NPV 99.3% ⁶⁾，成人特异性从单独MOG抗体检测的95.6%提高到98.9%（p=0.0005）⁶⁾。

Q MS相关的视神经炎与MOGAD和NMOSD的视神经炎有何不同？

MS-ON的特征是单侧、局灶性短视神经病变，脑脊液寡克隆带频繁阳性。MOG-ON常表现为双侧同时发病，视神经病变长而广泛，伴有视乳头肿胀，对类固醇反应良好但依赖。AQP4-ON倾向于累及后部视神经和视交叉，视力预后可能较差。由于各疾病的治疗不同，通过检测抗AQP4抗体和抗MOG抗体进行准确鉴别非常重要。

5. 标准治疗方法

急性期治疗

标准治疗是甲泼尼龙1000 mg/天静脉滴注，连续3天的类固醇冲击疗法。3天滴注后不进行口服泼尼松龙（后续治疗）。不应进行口服类固醇治疗，因为它会增加复发率。

即使不治疗，约80%的病例在发病后3周内开始视力改善，但冲击疗法可缩短恢复期。在ONTT（视神经炎治疗试验）中，高剂量静脉甲泼尼龙改善了视功能、对比敏感度和色觉的恢复时间，但未显示最终视力预后的改善。如果类固醇冲击疗法无效，则进行血液净化疗法（血浆置换）。

早期治疗（发病7天内）被认为可有效减少残留残疾 ⁷⁾。在MOGAD和NMOSD中，有时会使用5天疗程 ⁷⁾。

复发预防（疾病修饰疗法：DMT）

视力及视野缺损改善后，应与神经内科医生合作考虑DMT以预防复发。如果脑MRI显示脱髓鞘病变，应考虑从CIS阶段早期开始DMT。

主要DMT及其疗效如下所示。

药物	作用机制	给药方式	相对风险降低
干扰素β	调节T/B细胞活性和细胞因子分泌	自行注射	残疾进展RR 0.71
醋酸格拉替雷	调节性T细胞调节	自行注射	复发RR 0.82
那他珠单抗	抑制炎症细胞进入中枢神经系统	静脉输注	复发RR 0.56
芬戈莫德	S1P受体调节	口服	新T2病灶RR 0.65
特立氟胺	嘧啶合成抑制	口服	残疾进展RR 0.76
富马酸二甲酯	减轻氧化应激和炎症	口服	复发RR 0.64
阿仑单抗	抗CD52单克隆抗体	静脉输注	残疾进展RR 0.44
奥瑞珠单抗	抗CD20单克隆抗体	静脉输注	RRMS标准治疗
奥法妥木单抗	抗CD20单克隆抗体	皮下注射	RRMS标准治疗

抗CD20单克隆抗体（奥瑞珠单抗、利妥昔单抗、奥法妥木单抗）已成为复发型MS的标准治疗³⁾。现已明确，B细胞的抗原呈递和细胞因子分泌（而非抗体产生）是组织损伤的主要介质³⁾。

与MOGAD和NMOSD的治疗差异

用于MS的DMT（如干扰素β和芬戈莫德）可能对MOGAD和NMOSD无效或导致病情加重⁵⁾，因此准确的鉴别诊断直接关系到治疗选择。

MOGAD：通常在第二次发作后开始维持治疗（因为超过50%为单相病程）⁷⁾。维持治疗包括IVIg（1g/kg，每4周或更长时间）或利妥昔单抗⁵⁾⁷⁾
NMOSD：首次发作后即开始维持治疗。使用依库珠单抗、萨特利珠单抗和伊奈利珠单抗⁷⁾

6. 病理生理学与详细发病机制

MS被认为是一种自身免疫性疾病。T淋巴细胞将髓鞘识别为异物，激活巨噬细胞、细胞因子和抗体，破坏髓鞘和轴突。髓鞘缺失导致电脉冲传导受损，神经信号传递延迟或消失。

T细胞和B细胞的作用

树突状细胞过度活化 → 穿过血脑屏障（BBB） → 在中枢神经系统中诱导Th1/Th17分化¹⁾
Th17：释放GM-CSF → BBB通透性增加及单核细胞募集¹⁾
B细胞：通过自身抗体产生导致脱髓鞘和轴突破坏。记忆B细胞 → 脑脊液浆细胞 → 寡克隆带产生¹⁾
现已明确，B细胞的抗原呈递和细胞因子分泌是组织损伤的主要介质³⁾

视觉通路损伤

传入通路：从视网膜到大脑的感觉传递。视神经最常受累。视交叉和视束也偶有受累。
传出通路：至瞳孔肌和眼外肌的运动输出。眼球运动障碍发生率超过40%。
INO（核间性眼肌麻痹）：内侧纵束（MLF）病变 → 患侧内收障碍和延迟 + 对侧外展时眼震。辐辏运动保留。
少突胶质细胞分布：它们存在于视神经筛板后方的中枢侧，因此MS的脱髓鞘病变易发生于视神经。

MS、MOGAD和NMOSD的病理生理差异

每种疾病的病理生理机制不同，这解释了治疗反应的差异。

MS：以CD8+ T细胞为主的少突胶质细胞病。慢性进展型也可见皮质和皮质下灰质损伤。
MOGAD：以CD4+ T细胞为主的少突胶质细胞病。补体激活有限⁷⁾
NMOSD：抗AQP4抗体 → 星形胶质细胞损伤 → 补体激活 → 继发性脱髓鞘⁷⁾

病理学特征

活动性斑块

泡沫状巨噬细胞：吞噬髓鞘的巨噬细胞聚集。

血管周围套袖（perivascular cuffing）：淋巴细胞围绕血管的特征性表现。

水肿性局灶性脱髓鞘病变：见于急性加重期。

慢性斑块

髓鞘脱失：可通过Luxol fast blue染色确认。轴突保留但再髓鞘化不完全。

NAWM病变：正常表现白质中的弥漫性胶质增生、小胶质细胞激活和血脑屏障破坏。与局灶性白质病变相比，与临床残疾的相关性更高。

再髓鞘化

少突胶质细胞负责中枢神经系统的再髓鞘化¹⁾。这一过程依赖于成体少突胶质前体细胞（OPC），而现有的成熟少突胶质细胞不能参与再髓鞘化¹⁾。

再髓鞘化失败的主要原因如下¹⁾：

OPC的静止和分化障碍
反应性星形胶质细胞分泌抑制因子
髓鞘碎片清除障碍
年龄相关的OPC中mTOR通路功能障碍 → 分化反应降低

此外，还观察到皮质和皮质下灰质病变，当脑膜中形成B细胞滤泡样淋巴结构时，已知会导致更严重的临床病程¹⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Frexalimab（CD40配体抑制剂）

通过抑制CD40L，这种新方法阻断了T细胞与抗原呈递细胞（包括B细胞）之间的共刺激。

在Vermersch等人（N Engl J Med 2024）的2期试验中，frexalimab在MRI结局上显示出优于安慰剂的明确疗效，并且还确认了血清NfL（神经组织损伤的生物标志物）的降低³⁾。建立相对于当前高效DMT（抗CD20药物）的临床优势是未来的挑战³⁾。

STING1介导的自噬依赖性铁死亡

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，已被证明参与多发性硬化症神经元死亡。已报道的级联反应为：谷氨酸兴奋毒性→钙超载→内质网应激→STING1从STIM1解离→非典型通路激活→自噬→GPX4的自噬降解→铁死亡⁴⁾。STING1抑制剂（C176、H151）在动物模型中减少了自噬依赖性GPX4降解，并显示出神经保护作用⁴⁾。

针对MOGAD的临床试验

针对MOGAD的特异性治疗药物也在开发中。利妥昔单抗（NCT05545384）、萨特利珠单抗（NCT05271409）和罗扎诺利昔单抗（NCT05063162）正在进入3期试验⁵⁾⁷⁾。

作为OCT生物标志物的发展

pRNFL变薄已被证明对监测多发性硬化症进展有用，并且OCT-A显示视网膜微血管密度降低的报告也在积累。

Q 进行性多发性硬化症是否有新的治疗方法？

在研究阶段，通过CD40L抑制剂frexalimab使小胶质细胞和巨噬细胞失活从而实现神经保护³⁾，以及通过STING1抑制铁死亡（铁依赖性细胞死亡）⁴⁾被认为是有前景的。对于MOGAD，利妥昔单抗和萨特利珠单抗的3期试验正在进行中⁷⁾。所有这些目前均处于试验/研究阶段，并非标准治疗。

8. 参考文献

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.
Jeyakumar N, Lerch M, Dale RC, Ramanathan S. MOG antibody-associated optic neuritis. Eye. 2024;38:2289-2301.
Varley JA, Champsas D, Prossor T, et al. Validation of the 2023 International Diagnostic Criteria for MOGAD in a Selected Cohort of Adults and Children. Neurology. 2025;104(3):e210201.
Cacciaguerra L, Flanagan EP. Updates in NMOSD and MOGAD Diagnosis and Treatment: A Tale of Two Central Nervous System Autoimmune Inflammatory Disorders. Neurol Clin. 2024;42(1):77-114.