莱伯遗传性视神经病变（LHON）

1. 什么是Leber遗传性视神经病变（LHON）？

Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种由线粒体DNA（mtDNA）点突变引起的急性或亚急性视神经病变，呈母系遗传。好发于年轻男性，导致双眼严重视力下降和中心暗点。视力预后不良，2015年被认定为疑难病。

三大突变（mt3460、mt11778、mt14484）约占所有病例的95%。mt11778（MT-ND4基因）最常见，在亚洲约占所有病例的90% ¹⁾。患病率为1/31,000至1/68,000，携带者频率高达1/1,000 ²⁾。外显率低（2.5–17.5%），因此大多数携带者不发病 ²⁾。

历史

1871年 Theodor Leber：首次报告为家族性视神经萎缩。
1988年 Wallace等人：鉴定出mt11778突变，确立为第一个致病性线粒体突变。
2015年：被厚生劳动省指定为疑难病。

Q LHON有多罕见？

这是一种罕见病，患病率为1/31,000至1/68,000，日本国内患者总数估计约为4,000至5,000人。2014年的国内流行病学调查显示，每年新发病例为117人。它被指定为疑难病，属于疑难病医疗费用补助制度的对象。

2. 分类与病型

按基因突变分类

突变位点	基因	复合体	国内频率	自然恢复率	严重程度
m.11778G>A	MT-ND4	复合体I	最常见	百分之几（15岁以上约11%）³⁾	严重
m.14484T>C	MT-ND6	复合体I	第二位	最高（37-71%）	相对较轻
m.3460G>A	MT-ND1	复合体I	第三位	中等	严重

三大突变占国内病例的约95%。mt11778在全球最常见（欧洲约70%，亚洲约90%）¹⁾。12岁及以下发病的病例自然恢复率较高³⁾。

核基因相关LHON

近年来，也报道了由mtDNA突变以外的核基因突变引起的LHON¹⁾。

PRICKLE3（Xp11.23）：参与ATP合酶（复合体V），是解释男性优势外显率的候选基因。
YARS2（12号染色体）：线粒体酪氨酰-tRNA合成酶。参与复合体I和IV的功能障碍。
DNAJC30：常染色体隐性遗传LHON（arLHON）的致病基因。c.152A>G突变最常见。它是复合体I修复机制的分子伴侣蛋白，双眼同时发病占40%，发病年龄较小（12-14岁），视力恢复率较高。

2015年指定难病与诊断分类

分类	条件
确诊（definite）	满足主要症状①+②，或①+③全部
很可能（probable）	满足主要症状①或③ + 检查所见①+②
可能（possible）	满足主要症状①或③ + 检查所见②+③ + 明确的母系遗传
携带者（carrier）	确诊、很可能、可能病例的母系亲属中无视觉症状的突变携带者

LHON plus

存在伴有心脏传导异常、多发性硬化样脱髓鞘病变等全身并发症的亚型。Harding综合征是一种多见于女性的亚型，合并LHON和多发性硬化样病变²⁾。

3. 流行病学

日本流行病学

2014年进行了日本首次全国流行病学调查。年新发病例数估计为117人（男性109人，女性8人），其中47%在30岁前发病。性别差异显著，男性占93.1%。国内患者总数估计约为4000-5000人，患病率与其他国家相当或略高。

全球流行病学

患病率为1/31,000至1/68,000²⁾，携带者频率高达1/1,000。已知有两个发病高峰：青年期（10-30岁）和中年期²⁾。超过80%的患者为男性⁴⁾。

异质性

mtDNA突变可能以细胞内突变型mtDNA和正常型mtDNA混合（异质性）的形式存在。10-15%的病例存在异质性，若突变负荷低于60-75%，可能不发病。

环境风险因素

吸烟是已确定的发病风险因素，戒烟指导很重要。大量饮酒和抗结核药物（如乙胺丁醇）也被认为有关。单倍群J（mtDNA单倍群）可增加外显率¹⁾。雌激素具有神经保护作用，可能与女性发病率较低有关²⁾。

4. 主要症状和临床所见

自觉症状

视力下降：单眼快速视力下降起病，数周至数月后对侧眼也发病。最终矫正视力常停留在0.01左右。即使视力严重下降，光感通常保留。
中心暗点：特征性中心视野缺损（中心盲点扩大至盲中心暗点）。
色觉异常：伴有红绿色觉异常。
无痛性：与视神经炎不同，无眼球运动痛。

眼底所见

急性期所见

视盘充血、肿胀：视盘均匀发红、肿胀。

视盘周围毛细血管扩张、迂曲：有时可见于颞侧视网膜。

视网膜神经纤维层增厚：见于视盘周围。

视盘周围出血：罕见。

慢性期所见

视神经萎缩：以视盘黄斑束为中心的萎缩为主。

RNFL变薄：从急性期的水肿样增厚逐渐过渡。

最终像：视盘苍白。视盘黄斑束萎缩先出现，最终累及全周。

分期

分期	所见
无症状期（携带者）	OCT显示颞侧pRNFL增厚。眼底可能表现为轻微的假性视乳头水肿和毛细血管扩张。
亚急性期（~6个月）	视乳头充血、肿胀（假性水肿）、视乳头周围毛细血管扩张、迂曲，FA无荧光渗漏，中心暗点。
动态期（6~12个月）	pRNFL水肿消退，视力和视野持续恶化。
慢性期（12个月以后）	视神经萎缩确立（视乳头苍白），pRNFL变薄，视力下降和中心视野缺损固定。

其他检查所见

RAPD：通常不明显。由于双眼同等程度受损，相对性传入性瞳孔障碍不易出现。
CFF（临界闪烁频率）：多数病例在正常范围至轻度降低。
OCT：发病前即可出现视乳头周围RNFL增厚。有报道称携带者也可能观察到这一现象⁵⁾。急性期的水肿样表现在慢性期转变为RNFL变薄⁵⁾。双眼同时发病约占25%，先后发病约占75%，对侧眼发病的中位时间为8周。
LHON plus：存在伴有肌张力障碍、震颤、心脏传导异常、多发性硬化样脱髓鞘病变等神经系统并发症的亚型（如Harding综合征）²⁾。

5. 诊断与检查方法

2015年指定难治性疾病诊断标准

主要项目1）主要体征

① 急性至亚急性、双眼性、无痛性视力下降和中心暗点。单眼发病后，数周至数月内对侧眼发病。
② 急性期：视乳头充血、肿胀、视乳头周围毛细血管扩张迂曲、视网膜神经纤维层增厚、视乳头周围出血中的一项或多项。
③ 慢性期：以乳头黄斑束为中心的视神经萎缩。

主要项目2）检查所见

① 特定碱基对上的线粒体基因错义突变。
② 急性期MRI/CT：球后视神经无异常。
③ 急性期荧光眼底造影：扩张迂曲的视乳头周围毛细血管无荧光素渗漏。

必需检查

线粒体基因检查：检测mt3460、mt11778、mt14484的点突变（可委托外送检查）。可使用靶向基因测序、下一代测序面板、线粒体全基因组测序²⁾。
荧光眼底造影（FAG）：确认视乳头无荧光渗漏。与视神经炎鉴别所必需的检查。
OCT：评估从急性期RNFL增厚到慢性期RNFL变薄的转变。
眼眶MRI/CT：确认急性期球后视神经无异常。
视野检查：检测中心暗点、盲中心暗点。

鉴别诊断

疾病	鉴别要点
视神经炎	RAPD明显阳性、眼球运动时疼痛、MRI显示视神经强化、FAG显示荧光渗漏
中毒性视神经病变	有乙胺丁醇等用药史、对称性双侧、停药后可能改善
常染色体显性视神经萎缩（ADOA）	学龄期发病、常染色体显性遗传（OPA1突变）、进展缓慢、视力下降较轻
压迫性视神经病变	MRI/CT显示占位性病变、多为单侧
营养缺乏性视神经病变	维生素B12/叶酸缺乏、全身营养状况不良

Q LHON与视神经炎鉴别的要点是什么？

LHON与视神经炎的鉴别要点：①无痛性（无眼球运动时疼痛）、②荧光眼底造影无视盘荧光渗漏、③MRI无视神经强化、④RAPD不明显（双眼损害程度相近）、⑤可能有母系家族史。其中，荧光眼底造影“无渗漏”是最重要的鉴别依据。

6. 标准治疗方法

目前尚无确立的标准治疗方法。戒烟指导最为重要，同时建议避免大量饮酒。

艾地苯醌

艾地苯醌是辅酶Q10的合成衍生物，易于穿过线粒体内膜，也能透过血脑屏障。它促进电子从电子传递链复合体I向复合体III的传递，具有辅助ATP生成的作用¹⁾。

RHODOS试验（前瞻性双盲随机对照试验）⁶⁾：对85例三大突变携带者（发病5年内）给予艾地苯醌900 mg/日，持续6个月。作为安慰剂对照比较试验实施。
LEROS试验（非随机对照试验）⁷⁾：艾地苯醌给药组的CRR（临床显著恢复）为31.9%～47.9%。治疗效果持续至24个月。
欧洲批准：在欧盟和以色列已批准用于青春期后患者（Raxone®，Chiesi公司）³⁾。美国未批准。
日本未批准：辅酶Q10及维生素B族、C的补充剂由医疗机构酌情使用。也有患者自行个人进口艾地苯醌口服的情况。
真实临床数据（威尔士队列）²⁾：对12例患者给予艾地苯醌300 mg×3次/日，平均30.2个月，结果27个月时CRR为86%（14眼中12眼），24个月时视力从LogMAR 2.22显著改善至1.48。
慢性期也可能有效：有报告称，即使在发病18年后开始给药，也在第15个月达到了CRR²⁾。

针对mt11778突变的治疗效果比较（荟萃分析）³⁾

治疗组	眼水平CRR	患者数
自然病程（无治疗）	17%（95%CI 7~30%）	316眼
艾地苯醌	31%（95%CI 24~40%）	313眼
雷纳多基因-诺帕维科（基因治疗）	59%（95%CI 54~64%）	348眼

观察到治疗效果梯度：基因治疗 > 艾地苯醌 > 自然病程。

支持治疗

口服辅酶Q10（可能有效，不确定）
维生素B族和C（证据有限）
低视力护理（放大阅读器、遮光眼镜等）
难病医疗费补助制度的使用指导

Q 艾地苯醌在日本是否可用？

艾地苯醌在日本尚未获批。在欧洲（Raxone®）已获批用于青春期后的LHON患者，部分患者通过个人进口服用。目前在日本，各机构根据自身判断使用辅酶Q10及维生素B族、C补充剂。建议咨询专科医生了解未来在日本获批的动向。

7. 病理生理学与详细发病机制

线粒体电子传递链异常

mtDNA点突变导致电子传递链复合体I的亚基（ND1/ND4/ND6）功能障碍。未传递的电子产生活性氧（ROS），诱导视网膜神经节细胞（RGC）凋亡。ATP合成减少与ROS产生增加的双重障碍是病理核心¹⁾。

不完全外显率的谜团

大多数携带者不发病（外显率2.5%~17.5%）²⁾。由于达到一定年龄前不发病，推测环境因素（吸烟、酒精、药物）参与。核基因修饰因子（PRICKLE3、YARS2、DNAJC30）可能影响外显率和性别差异¹⁾。

男性发病优势

mtDNA突变母系遗传无性别差异，但约80%的患者为男性。X染色体上的PRICKLE3基因突变影响ATP合酶（复合体V）功能，女性可能通过对侧X染色体代偿¹⁾。

视网膜神经节细胞的选择性脆弱性

乳头黄斑束的小直径轴突最为脆弱。原因是视盘附近的无髓鞘部分较长，能量需求高。视神经萎缩从乳头黄斑束开始，最终累及全周。

8. 预后与病程

自然病程

大多数病例会残留视力下降和中心视野缺损。最终矫正视力多在0.01左右。虽然罕见，但部分病例在视神经萎缩后矫正视力仍可改善至1.0。视功能改善率因基因突变类型而异。

不同突变类型的预后

突变	自然恢复率	预后
mt11778	数%至14~20%（15岁以上约11%）³⁾	最差
mt14484	最高（37~71%）	相对良好
mt3460	中等	重型

影响预后的因素

发病年龄：12岁及以下发病的恢复率较高³⁾
基因突变类型：mt14484预后最好
治疗干预：艾地苯醌治疗CRR为31%，基因治疗为59%³⁾
吸烟史：吸烟者可能预后不良

艾地苯醌治疗后的经过

在LEROS试验中，治疗效果持续至24个月，改善持续⁷⁾。在威尔士队列中，24个月时CRR为71%，自然病程组为24%（p<0.001），差异显著²⁾。视力改善的峰值在27个月左右，之后趋于维持或略有下降²⁾。

9. 最新研究与未来展望

基因治疗：lenadogene nolparvovec

这是一种将野生型MT-ND4基因装载在AAV2载体中，并添加线粒体靶向信号序列的制剂³⁾。通过玻璃体内注射，采用异位表达法将ND4基因导入视网膜神经节细胞。

临床试验：REVEAL（I/II期，已完成）、RESCUE和REVERSE（III期，已完成）、REFLECT（III期，进行中）、RESTORE（长期随访，已完成）³⁾。
对侧眼效应：单眼注射可使双眼视力改善的“对侧眼效应”已被重复观察到³⁾。
荟萃分析中的CRR：59%（显著高于自然病程的17%和艾地苯醌的31%）³⁾。
现状：尚未获批，但部分早期访问项目中可使用。

间充质干细胞（MSC）治疗¹⁾

通过骨髓来源MSC外泌体进行miRNA转运以恢复RGC变性的研究正在进行中。iPSC-MSC移植恢复线粒体功能以及通过隧道纳米管（TNT）进行健康线粒体的细胞间转运也在研究中。所有这些对LHON的临床应用均处于临床前阶段。

常染色体隐性LHON（arLHON）的新方法¹⁾

由DNAJC30突变引起的arLHON具有发病年龄小、视力恢复率高的特点。DNAJC30是复合体I修复的伴侣蛋白，作为特异性治疗靶点备受关注。由于其临床表现与普通LHON重叠，建议对年轻发病病例进行积极的基因面板检测。此外，也有由MCAT突变引起的核基因LHON的报道⁸⁾。

发病前生物标志物

携带者视力发病前的OCT变化（RNFL增厚）可能作为发病预测标志物⁵⁾，预防性干预（如早期艾地苯醌给药）的有效性验证是未来的课题。

其他研究阶段的治疗

EPI-743：具有抗氧化作用的维生素E衍生物。在初步试验中已报告其有效性。
植物雌激素：在体外显示出RGC保护作用²⁾。
激素替代疗法：旨在保护女性携带者神经的研究正在进行中。

儿童LHON的注意事项

在儿童中，LHON可能被误诊为弱视。如果弱视治疗无效，建议考虑LHON并进行基因检测⁹⁾。

10. 参考文献

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