中毒性视神经病变

1. 什么是中毒性视神经病变？

中毒性视神经病变是指因化学物质暴露导致的前部视路损伤。常见原因包括烟草、酒精、稀释剂，药物中以乙胺丁醇为代表。其特征是双眼几乎同时出现相似的视力障碍，与视神经炎不同，无痛性。

致病物质的分类

中毒性视神经病变的致病物质大致分为药物性和化学物质性两类。

分类	主要致病物质
抗结核药	乙胺丁醇（Ebutol®、Esambutol®）、异烟肼（Iscotin®）
抗菌药	氯霉素（Chloromycetin®）、链霉素、利奈唑胺（Zyvox®）
抗心律失常药	胺碘酮（Ancaron®）
抗癌药	顺铂（Randa®）、卡铂、长春新碱（Oncovin®）、5-FU
免疫抑制剂	环孢素（Neoral®）、他克莫司（Prograf®）
其他药物	干扰素制剂、他莫昔芬（Nolvadex®）、英夫利西单抗（Remicade®）、西地那非（Viagra®）
化学物质	甲醇、一氧化碳、二硫化碳、甲苯（油漆稀释剂）、四氯化碳、苯乙烯、奎宁

乙胺丁醇（EMB）的流行病学

乙胺丁醇是用于分枝杆菌属，特别是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和鸟胞内分枝杆菌复合体（MAC）等非结核分枝杆菌病的一线药物。乙胺丁醇视神经病变（EON）是其最严重的副作用，在药物性视神经病变中发病率始终位居前列。

接受结核病治疗的患者中EON的患病率估计为1-2%。根据世界卫生组织（WHO）的数据，每年约有920万新发结核病例，每年可能发生多达10万例新发EON。

EON的风险高度依赖于剂量。按EMB剂量划分的估计患病率如下所示。

EMB剂量	估计患病率
<15 mg/kg/天	<1%
25 mg/kg/天	5～6%
>35 mg/kg/天	18～33%

然而，即使在低剂量（<15 mg/kg）下也有EON发病的报道。日本全国调查中，52.2%的EON病例在低剂量下发病，不存在真正“安全”的剂量³⁾。

2009年，WHO修订了结核病治疗指南，将EMB纳入维持期，延长了给药时间。这一变化引发了EON发病风险增加的担忧¹⁾。

Q 中毒性视神经病变的原因有哪些？

大致分为药物性和化学物质性。药物中，抗结核药乙胺丁醇和异烟肼最常见，其他还有胺碘酮、利奈唑胺、顺铂、干扰素、英夫利西单抗等。化学物质中，甲醇、一氧化碳、甲苯（稀释剂）等具有代表性。它们共同的特点是引起双眼、无痛性视力下降和色觉异常。

2. 主要症状与临床所见

中毒性视神经病变的共同临床特征

中毒性视神经病变的共同特征包括以下内容：

双眼性、几乎同时发病：视力障碍在双眼同时期几乎同样出现。
无痛性：无眼球运动痛。如有疼痛，应考虑视神经炎等其他疾病。
色觉障碍先行：早期出现色觉障碍。主诉特定颜色（红色）不如以前明亮、生动，可作为线索。
视野异常：特征性表现为中心盲点或中心暗点。
RAPD阴性：由于双眼对称性，相对性传入性瞳孔障碍（RAPD）基本为阴性。瞳孔对光反射保留。
眼底表现的时相变化：早期视乳头正常或轻度充血。晚期出现视神经萎缩，尤其是乳头颞侧苍白和乳头黄斑束的神经纤维束缺损。
VEP表现：可见振幅下降。中毒性视神经病变通常不出现P100潜伏期延长。但有个别报告称，34.8%的乙胺丁醇用药患者P100延长至107 ms以上²⁾。

乙胺丁醇视神经病变（EON）的主观症状

与其他中毒性视神经病变不同，EON可能在治疗开始后相对短期内发生。发病时间从服药后1个月到36个月不等，但2个月内很少发生，平均为7个月。

主要主观症状如下。

双眼视力下降：无痛性、对称性、潜行性进展。见于60%以上的患者。
色觉异常：可能是首发症状。主要为红绿色觉下降，但也有蓝黄色觉异常的报道。
视物模糊：注视部位模糊不清。
畏光：据报道为乙胺丁醇毒性引起的视锥细胞功能障碍⁵⁾。

临床所见（医生检查确认的发现）

视力：从轻度（20/25）到重度（无光感）不等。早期通常较轻。
视野：中心暗点或中心周围暗点（轴内型）最常见。颞侧常先出现敏感度下降。也可发生视交叉受累所致的双颞侧偏盲（轴外型）和周边视野缩小。
瞳孔反应：初期正常。进展后对光反射变得迟钝，而近反射保留（光-近反射分离）。RAPD通常阴性。
眼底表现：早期视乳头外观正常（球后视神经病变）。进展后出现视乳头苍白，尤其是颞侧苍白。发病时视乳头苍白提示预后不良。
临界融合频率：降低。

Q 乙胺丁醇视神经病变的最初症状是什么？

色觉异常可能是最初的征兆。自觉红色不如以前鲜艳是一个线索。由于双眼视力下降是潜行性进展的，定期进行视力和色觉检查对早期发现很重要。

3. 原因和风险因素

3.1 乙胺丁醇

发病机制

EMB神经毒性的确切机制尚不清楚，但金属螯合作用被认为是主要原因。EMB及其代谢物2,2-乙二胺二丁酸（EDBA）都是螯合剂，被认为通过以下途径引起视神经病变²⁾。

铜螯合：螯合线粒体细胞色素c氧化酶中的铜离子，损害氧化磷酸化。
锌螯合：增加溶酶体膜通透性，抑制溶酶体活化。

动物实验表明，锌缺乏与髓鞘破坏和胶质细胞增殖有关。在人类中，长期使用EMB可能因维生素E和B1缺乏而加重视神经病变。

乙胺丁醇、利奈唑胺、美沙拉嗪等引起的视神经病变被认为是获得性线粒体功能障碍，与Leber遗传性视神经病变类似，可能出现视盘充血和视盘上下神经纤维层增厚。

风险因素

高剂量和长期给药：风险随剂量和用药时间增加。口服超过2个月更易发生，发病时间从2周到5年不等。
高龄：65岁及以上为高风险。
肾功能障碍：EMB经肾排泄，肾功能障碍导致血药浓度升高。肾功能障碍患者的视力预后也较差。
高血压和糖尿病：影响血流的基础疾病会增加风险。
吸烟：被认为对视网膜神经节细胞有额外的负面影响。
异烟肼合用：据称会增加中毒性视神经病变的发生频率。
营养不良：在发展中国家，营养不良会增加风险，并可能导致不可逆的失明¹⁾。

Q 哪些患者发生乙胺丁醇视神经病变的风险较高？

高剂量长期使用、65岁以上老年人、肾功能障碍、高血压、糖尿病、吸烟者、异烟肼合用者被认为是风险因素。详情请参阅“原因与风险因素”一节。

3.2 异烟肼

异烟肼（Iscotin®）是与EMB并列的主要抗结核药物。异烟肼在代谢过程中会消耗维生素B6，因此服药期间补充维生素B6很重要。与EMB合用可能进一步增加视神经病变的发生频率。

3.3 其他药物

以下药物也被报道可引起中毒性视神经病变。风险因剂量、用药时间和个体敏感性而异。

胺碘酮（安卡隆®）：抗心律失常药。常呈慢性病程。可能伴有视盘水肿。
利奈唑胺（斯沃®）：抗菌药。发病机制被认为是获得性线粒体功能障碍。长期使用更易发生。
顺铂（兰达®）和长春新碱（安可平®）：抗癌药。作为神经毒性的一部分损害视神经。
他莫昔芬（诺瓦得士®）：抗雌激素药。也需要与黄斑病变鉴别。
干扰素制剂：可表现为视神经炎样病变。
英夫利西单抗（类克®）：TNFα抑制剂。提示有类似脱髓鞘的机制。
西地那非（万艾可®）：PDE5抑制剂。有报道称非动脉炎性前部缺血性视神经病变的风险增加。

3.4 化学物质

甲醇：伴有全身中毒症状（恶心、呕吐、头痛、代谢性酸中毒）的严重中毒。视力丧失进展迅速。早期全身管理决定预后。
一氧化碳：缺氧性损害导致的视神经病变。伴有意识障碍等全身症状。
甲苯（稀释剂）：有机溶剂中毒。慢性暴露也可导致视神经病变。与吸烟有相加效应。
二硫化碳：职业暴露导致的视神经病变。

3.5 烟草与酒精

烟草和酒精引起的视神经病变与营养性视神经病变有重叠。其机制被认为涉及ATP消耗高的视网膜神经节细胞（特别是P细胞）优先受损，这与中心暗点的形成一致。

4. 诊断与检查方法

中毒性视神经病变的诊断是临床性的。首先通过问诊确认致病物质（特别是抗结核药物如乙胺丁醇等）的服用或暴露史。此外，通过MRI和血液检查排除视神经炎和其他视神经病变。

作为筛查，建议在给予抗结核药物（如乙胺丁醇）前进行视力、视野、临界闪烁频率和色觉检查，并在用药期间每1至2个月检查一次。

基本检查

视力检查：使用Snellen视力表或ETDRS视力表评估中心视力。
色觉检查：检测红绿和蓝黄异常。可以捕捉到最早的变化。
视野检查：使用Humphrey自动视野计检测中心暗点和旁中心暗点。
眼底检查：检查视盘水肿和黄斑疾病。
临界闪烁频率测量：对视功能监测有用。

辅助检查

VEP

视觉诱发电位（VEP）：被认为是监测中最敏感的检查。中毒性视神经病变的特征是振幅下降，通常不出现P100潜伏期延迟。但有报道称服用乙胺丁醇的患者P100延长至107毫秒以上²⁾。对检测潜在的视神经损伤有用，但对EON不特异。

OCT

光学相干断层扫描（OCT）：检测视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）变薄和神经节细胞层-内丛状层（GCIPL）的变化。颞侧优势变化是特征性的，报道减少20-79%²⁾。对评估视力预后也有用。

多焦视网膜电图（mfERG）：可检测视网膜水平的潜在毒性。
视网膜电图（ERG）：通过闪烁光反应的潜伏期延迟可检测视锥细胞功能障碍⁵⁾。
MRI：用于排除视神经炎及其他视神经病变。EON本身通常正常，但有报道显示视交叉T2 FLAIR高信号病例²⁾。

鉴别诊断

中毒性视神经病变的鉴别诊断需考虑以下疾病：

疾病	鉴别要点
Leber遗传性视神经病变	早期易误诊为中毒性（吸烟也相关）。需检测线粒体基因突变。
常染色体显性视神经萎缩	进展缓慢，视神经萎缩早期出现。
压迫性/浸润性视神经病变	可通过神经影像学排除的可治疗疾病。
双眼视神经炎（炎症性）	有无眼球运动痛是重要的鉴别点。
营养性视神经病变	由维生素B12/B1缺乏引起的视神经病变。常与烟草-酒精依赖重叠。
黄斑病变	中心视力下降。通过荧光眼底血管造影和局部视网膜电图进行鉴别。

5. 标准治疗方法

总论

中毒性视神经病变的治疗原则是停用中毒物质。没有特效药。没有比停药更好的治疗方法。为了早期发现，治疗前评估视功能以及治疗期间定期监测视力、色觉和视野非常重要。

乙胺丁醇视神经病变的治疗

EON尚无确定的治疗方法。怀疑EON时，最重要的措施是立即停用EMB。眼科医生在停用EMB前需要直接联系处方医生。

停用EMB后，视力和视野缺损可能还会继续进展2-3个月。之后逐渐恢复，但恢复过程缓慢，需要半年到两年。

口服维生素B12：用于辅助视神经功能的恢复。
锌制剂：作为对EMB锌螯合作用的补充。
镁制剂：有时会联合使用。

异烟肼视神经病变的治疗

由于异烟肼代谢过程中消耗维生素B6，因此在异烟肼治疗期间补充维生素B6很重要。合并EON时，应考虑停用异烟肼。

全身管理

吸烟在甲苯（稀释剂）中毒和EON中会产生额外的负面影响，因此应戒烟。如果存在影响血流的基础疾病如高血压或糖尿病，应与内科医生协作治疗。

预后

预后因素	影响
早期发现和早期停药	30%～64%视力改善
年龄<60岁	恢复率约80%
年龄≥60岁	恢复率约20%

视力恢复的患者在Snellen视力表上平均改善2行²⁾。有些患者视力完全恢复，而另一些患者则留下永久性视功能障碍。发病时存在视盘苍白与预后不良相关。

有报道称，停用EMB后RNFL厚度仍持续减少，尽管密切监测和及时停药，仍可能发生不可逆的视力丧失²⁾。视神经严重萎缩时，视功能可能无法改善。

Q 停用乙胺丁醇后视力能恢复吗？

如果在发生不可逆的视神经萎缩前停用EMB，30%～64%的患者视功能会改善。但完全恢复罕见，平均改善为Snellen视力表2行。停药后症状仍可能持续进展2～3个月，因此需要持续随访。详见“标准治疗”一节。

6. 病理生理学与详细发病机制

球后视神经病变是EON最常见的形式，发病时视盘外观正常。

线粒体功能障碍（总论）

乙胺丁醇、利奈唑胺、美沙拉嗪等药物引起的视神经病变被认为是由获得性线粒体功能障碍所致。其病理生理与遗传性Leber遗传性视神经病变相似，有时可见视盘充血及盘周神经纤维层增厚。

乙胺丁醇螯合作用导致的损伤通路

EMB及其代谢物EDBA均作为金属螯合剂发挥作用。EDBA的眼内清除率低于乙胺丁醇本身，局部浓度更高，因此被认为对毒性的贡献更大²⁾。

主要损伤通路如下：

线粒体功能障碍：螯合细胞色素c氧化酶中的铜离子，损害氧化磷酸化²⁾。
溶酶体功能障碍：锌的螯合和积累增加溶酶体膜通透性，导致细胞损伤²⁾。

选择性易损性

构成乳头黄斑束的小细胞轴突（p细胞轴突）ATP消耗特别高，线粒体能量需求大。因此，在中毒性和营养性视神经病变中，这些轴突优先受损²⁾。这与中心暗点的形成机制一致。

在烟草-酒精性视神经病变中，ATP消耗高的p细胞也被认为优先受损。相反，参与瞳孔对光反射的γ细胞得以保留，因此瞳孔对光反射相对维持。

动物实验表明，EMB引起的轴索性神经病变易发生在视交叉，这与临床上出现双颞侧偏盲的病例相符。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

EMB延长使用导致视神经毒性增加

Sabhapandit等人（2023年）对2010年至2021年间发表的12项研究（5818人，其中309人患有EON）进行了系统评价，报告称EMB使用超过2个月会显著增加视神经毒性¹⁾。停用EMB后视力改善具有统计学意义（P = 0.035）。色觉异常和视野异常的改善未达到显著性水平。

低剂量短期使用也可能不可逆的病例

Matsumoto等人（2021年）报告了一例85岁男性患者，尽管使用低剂量EMB（12 mg/kg）和短期（2.5个月），但在停用EMB后视力急剧恶化，导致不可逆的视力丧失³⁾。停药前矫正视力为20/17，3周内降至右眼20/330、左眼20/1000。这表明即使低剂量也可能导致灾难性的视力丧失。

迟发性EON

Peterson和Hawy（2022年）报告了一例82岁男性在MAC治疗期间服用<15 mg/kg/天的EMB达3年后出现迟发性EON的病例⁴⁾。停用EMB后视力改善，并在10个月后持续改善。虽然中位发病时间为9个月，但该病例表明发病也可能在3年以上。

锥体功能障碍

Konana等人（2024年）报告了三例由乙胺丁醇毒性引起的锥体功能障碍病例⁵⁾。主要症状为畏光和视力下降，视网膜电图显示闪烁反应潜伏期延迟。这表明乙胺丁醇毒性不仅影响视神经，也影响视网膜细胞层。

未来展望

随着固定剂量复合片剂（FDC：每片含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）的引入和治疗时间的延长，预计EON的发病率将增加²⁾。建立筛查体系、验证OCT和VEP在检测亚临床EON中的效用、阐明EON的发病机制以及确定风险因素是未来重要的研究课题。

8. 参考文献

Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.