VEP
乙胺丁醇视神经病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是乙胺丁醇视神经病变？
Section titled “1. 什么是乙胺丁醇视神经病变？”乙胺丁醇（EMB）是用于治疗分枝杆菌属，特别是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和鸟分枝杆菌复合体（MAC）等非结核分枝杆菌病的一线药物。EMB最严重的副作用是乙胺丁醇视神经病变（EON），在药物性视神经病变中发病率始终位居前列。
接受结核治疗的患者中EON的患病率估计为1-2%。根据世界卫生组织（WHO）的数据，每年约有920万新发结核病例，每年可能发生多达10万例新发EON。
EON的风险高度依赖于剂量。按EMB剂量划分的估计患病率如下所示。
| EMB剂量 | 估计患病率 |
|---|---|
| <15 mg/kg/天 | <1% |
| 25 mg/kg/天 | 5-6% |
| >35 mg/kg/天 | 18~33% |
然而，即使低剂量（<15 mg/kg）也有EON发病的报道。日本全国调查中，52.2%的EON病例在低剂量下发病，不存在真正“安全”的剂量3)。
2009年，WHO修订了结核病治疗指南，将EMB纳入维持期，延长了给药时间。这一变化引发了EON发病风险增加的担忧1)。
Q
乙胺丁醇视神经病变的发生频率是多少？
A
约12%的结核病治疗患者发病。剂量越高风险越大，25 mg/kg/天时为56%，超过35 mg/kg/天时为18~33%。低剂量也可能发病，因此不存在真正安全的剂量。详情请参阅“什么是乙胺丁醇视神经病变”一节。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
Sudhakar P, et al. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12460111. License: CC BY.
与其他中毒性视神经病变不同，EON可能在治疗开始后相对较短时间内发生。发病时间从服药后1个月到36个月不等，但2个月内很少发生，平均为7个月。
主要自觉症状如下：
- 双眼视力下降：无痛、对称、隐匿性进展。60%以上的患者出现。
- 色觉异常：可能是最初征兆。以红绿色觉下降为主，但也有蓝黄色异常的报道。主诉红色不如以前明亮可作为线索。
- 视物模糊：注视部位变得模糊。
- 畏光：据报道是乙胺丁醇毒性引起的视锥细胞功能障碍5)。
- 无眼球运动痛：如有疼痛，应考虑其他疾病。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”- 视力：从轻度（20/25）到重度（无光感）不等。发病初期通常较轻。
- 视野：中心暗点或旁中心暗点（轴内型）最常见。颞侧常先出现敏感度下降。也可发生视交叉受累所致的双颞侧偏盲（轴外型）和周边视野缩小。
- 瞳孔反应：初期正常，但随着病情进展，对光反射变得迟钝，而近反射保持（光近反射分离）。由于双眼对称，相对性传入性瞳孔障碍（RAPD）通常为阴性。
- 眼底所见：初期视盘外观正常（球后视神经病变）。随着进展，出现视盘苍白，尤其是颞侧苍白。发病时视盘苍白提示预后不良。
- 临界闪烁频率：降低。
Q
乙胺丁醇视神经病变的首发症状是什么？
A
色觉异常可能是首发征兆。自觉红色不如以前鲜艳可作为线索。由于双眼视力下降隐匿进展，定期进行视力和色觉检查对早期发现很重要。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”EMB神经毒性的确切机制尚不清楚，但金属螯合作用被认为是主要原因。EMB及其代谢物2,2-乙二氨基二丁酸（EDBA）均为螯合剂，被认为通过以下途径引起视神经损伤2)。
- 铜螯合：螯合线粒体细胞色素c氧化酶中的铜离子，损害氧化磷酸化。
- 锌螯合：增加溶酶体膜通透性，抑制溶酶体活化。
动物实验表明，锌缺乏与髓鞘破坏和胶质细胞增殖有关。在人类中，长期使用EMB可能导致维生素E和B1缺乏，从而可能加重视神经病变。
乙胺丁醇、利奈唑胺、美沙拉嗪等药物性视神经病变被认为是由后天性线粒体功能障碍引起的，其病理与遗传性Leber遗传性视神经病变相似。
- 高剂量和长期使用：风险随剂量和用药时间增加而增加。
- 高龄：65岁及以上为高风险。
- 肾功能障碍：EMB经肾排泄，肾功能障碍会导致血药浓度升高。
- 高血压和糖尿病：影响血流的基础疾病会增加风险。
- 吸烟：吸烟对视网膜神经节细胞有额外的负面影响。
- 异烟肼联合使用：据称会增加中毒性视神经病变的发生率。
- 营养不良：在发展中国家，营养不良会增加风险，并可能导致不可逆的失明1)。
Q
哪些患者发生乙胺丁醇视神经病变的风险较高？
A
已知的风险因素包括高剂量和长期使用、65岁及以上老年人、肾功能障碍、高血压、糖尿病、吸烟者以及合用异烟肼。详情请参阅“病因与风险因素”一节。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”EON的诊断基于临床。治疗前的基线检查至关重要。建议在开始使用EMB前进行视力、视野、临界闪烁频率和色觉检查，并在治疗期间每1至2个月复查一次。
- 视力检查：使用Snellen视力表或ETDRS视力表评估中心视力。
- 色觉检查：检测红绿和蓝黄异常。可能捕捉到最早的变化。
- 视野检查：使用Humphrey自动视野计检测中心暗点和旁中心暗点。
- 眼底检查：视盘水肿或黄斑疾病的存在强烈排除EON。
OCT
光学相干断层扫描（OCT）：检测视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）变薄以及神经节细胞层-内丛状层（GCIPL）的变化。颞侧优势变化是其特点，据报道减少20%至79%2)。也有助于评估视力预后。
- 多焦视网膜电图（mfERG）：可检测潜在的视网膜毒性。
- 视网膜电图（ERG）：通过闪烁反应的潜伏期延迟可检测视锥细胞功能障碍5)。
- MRI：需要排除视神经炎和其他视神经病变。EON本身通常正常，但有报道称视交叉出现T2 FLAIR高信号2)。
如果停用EMB后视力下降仍进展，需考虑其他视神经病变。
- 异烟肼中毒性视神经病变：可能与EON同时发生。
- Leber遗传性视神经病变：双眼同时发病时易误诊为中毒性视神经病变。可能需要检测线粒体基因突变。
- 压迫性视神经病变：是可治疗的疾病，不可漏诊。头部影像学检查很重要。
- 营养性视神经病变：由维生素B12或B1缺乏引起。
- 黄斑病变：当检眼镜检查不明显时，通过荧光素眼底血管造影或局部视网膜电图鉴别。
- 脱髓鞘性、炎症性或感染性视神经炎：有无疼痛是重要的鉴别点。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”EON尚无确定的治疗方法。没有比停用致病药物更好的治疗方法，怀疑EON时应立即停用EMB，这是最重要的措施。眼科医生在停用EMB前需直接联系处方医生。
停用EMB后，视力和视野缺损可能继续进展约2-3个月。之后逐渐恢复，但恢复缓慢，需半年至两年。
- 口服维生素B12：用于辅助恢复视神经功能。
- 锌制剂：作为对EMB锌螯合作用的补充。
- 镁制剂：可能联合使用。
- 补充维生素B6：对于同时使用异烟肼的患者很重要，因为代谢过程中会消耗维生素B6。
吸烟对稀释剂中毒和EON有叠加不良影响，应戒烟。如果存在影响血流的基础疾病如高血压或糖尿病，应与内科协作治疗。
| 预后因素 | 影响 |
|---|---|
| 早期发现和早期停药 | 30%～64%视力改善 |
| 60岁以下 | 恢复率约80% |
| 60岁及以上 | 恢复率约20% |
视力恢复的患者在斯内伦视力表上平均改善2行2)。然而，有些患者视力完全恢复，而另一些患者则留下永久性视功能障碍。发病时存在视盘苍白与预后不良相关。
有报告称，即使停用EMB后，RNFL厚度仍持续减少，不可逆的视力丧失可能发生在密切监测和及时停药的情况下2)。
Q
停用乙胺丁醇后视力会恢复吗？
A
如果在发生不可逆的视神经萎缩前停用EMB，30-64%的患者视功能改善。但完全恢复罕见，平均改善为斯内伦视力表2行。停药后症状可能继续进展2-3个月，因此需要持续随访。详情请参阅“标准治疗”部分。
6. 病理生理学和详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学和详细发病机制”球后视神经病变是EON最常见的形式，发病时视盘外观正常。
螯合作用导致的损伤途径
Section titled “螯合作用导致的损伤途径”EMB及其代谢物EDBA均作为金属螯合剂起作用。EDBA的眼内清除率低于乙胺丁醇本身，导致局部浓度更高，估计对毒性的贡献更大2)。
损伤的主要途径如下：
- 线粒体损伤：螯合细胞色素c氧化酶中的铜离子，损害氧化磷酸化2)。
- 溶酶体损伤：锌的螯合和积累增加溶酶体膜通透性，导致细胞损伤2)。
选择性脆弱性
Section titled “选择性脆弱性”构成乳头黄斑束（papillomacular bundle）的小细胞轴突（parvo-cellular axons）对线粒体能量需求特别高。因此，在中毒性和营养性视神经病变中，这些轴突优先受损2)。
据推测，在视网膜神经节细胞中，ATP消耗剧烈的p细胞优先受损，这与中心暗点的形成机制一致。另一方面，参与对光反射的γ细胞得以保留，因此对光反射相对维持。
动物实验表明，EMB引起的轴索性神经病变易发生在视交叉，这与临床上出现双颞侧偏盲的病例一致。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”延长使用EMB导致视神经毒性增加
Section titled “延长使用EMB导致视神经毒性增加”Sabhapandit等人（2023年）对2010年至2021年间发表的12项研究（5818人，其中309人患有EON）进行了系统评价，报告称EMB使用超过2个月会显著增加视神经毒性1)。停用EMB后视力改善具有统计学意义（P = 0.035）。色觉异常和视野缺损的改善未达到统计学显著性。
低剂量、短期使用也可能不可逆的病例
Section titled “低剂量、短期使用也可能不可逆的病例”Matsumoto等人（2021年）报告了一例85岁男性病例，尽管使用低剂量EMB（12 mg/kg）和短期（2.5个月），但在停用EMB后视力急剧恶化，导致不可逆的视力丧失3)。停用前矫正视力为20/17，3周内降至右眼20/330、左眼20/1000。该病例表明，即使低剂量也可能导致灾难性的视力丧失。
迟发性EON
Section titled “迟发性EON”Peterson & Hawy（2022年）报告了一例迟发性EON病例，患者为82岁男性，在MAC治疗期间服用EMB <15 mg/kg/日长达3年4)。停用EMB后视力改善，并在10个月后持续改善。虽然发病中位时间被认为是9个月，但该病例表明发病也可能在3年以上。
视锥细胞功能障碍
Section titled “视锥细胞功能障碍”Konana等人（2024年）报告了3例乙胺丁醇毒性引起的锥体功能障碍5)。主要症状为畏光和视力下降，视网膜电图显示闪烁反应潜伏期延迟。该报告提示乙胺丁醇毒性不仅影响视神经，也影响视网膜细胞层。
随着固定剂量复合片（FDC：每片含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）的引入和治疗疗程的延长，预计EON的发病率将增加2)。建立筛查体系、验证OCT和VEP在检测亚临床EON中的有用性、阐明EON的发病机制以及确定风险因素是未来的重要研究课题。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
- Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
- Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
- Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
- Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.