L’etambutolo (EMB) è un farmaco di prima linea contro i micobatteri, in particolare Mycobacterium tuberculosis e il complesso Mycobacterium avium (MAC) nelle infezioni micobatteriche non tubercolari. L’effetto collaterale più grave dell’EMB è la neuropatia ottica da etambutolo (NOE), che è sempre tra le più frequenti neuropatie ottiche farmaco-indotte.
La prevalenza di NOE nei pazienti in trattamento per tubercolosi è stimata all’1-2%. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ogni anno vengono segnalati circa 9,2 milioni di nuovi casi di tubercolosi, che potrebbero causare fino a 100.000 nuovi casi di NOE all’anno.
Il rischio di NOE è fortemente dose-dipendente. La prevalenza stimata in base alla dose di EMB è mostrata di seguito.
| Dose di EMB | Prevalenza stimata |
|---|---|
| <15 mg/kg/giorno | Meno dell’1% |
| 25 mg/kg/giorno | 5-6% |
| >35 mg/kg/giorno | 18–33% |
Tuttavia, sono stati riportati casi di EON anche a basse dosi (<15 mg/kg). In un’indagine nazionale giapponese, il 52,2% dei casi di EON si è verificato a basse dosi, indicando che non esiste una dose veramente «sicura»3).
Nel 2009, l’OMS ha rivisto le linee guida per includere l’EMB nella fase di mantenimento del trattamento della tubercolosi, prolungando la durata della somministrazione. Questo cambiamento solleva preoccupazioni circa un aumento del rischio di sviluppare EON1).
Si verifica in circa l’1-2% dei pazienti in trattamento per tubercolosi. Il rischio aumenta con la dose: 5-6% a 25 mg/kg/giorno e 18-33% oltre 35 mg/kg/giorno. Può verificarsi anche a basse dosi, quindi non esiste una dose veramente sicura. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Cos’è la neuropatia ottica da etambutolo?».
A differenza di altre neuropatie ottiche tossiche, l’EON può manifestarsi in tempi relativamente brevi dopo l’inizio del trattamento. Il tempo di insorgenza varia da 1 a 36 mesi dall’inizio dell’assunzione, ma è raro nei primi 2 mesi, con una media di 7 mesi.
I principali sintomi soggettivi sono i seguenti:
Le anomalie della visione dei colori possono essere il primo segno. La sensazione che il rosso non sia più vivido come prima può essere un indizio. Poiché la riduzione bilaterale dell’acuità visiva progredisce in modo subdolo, controlli regolari dell’acuità visiva e della visione dei colori sono importanti per la diagnosi precoce.
Il meccanismo esatto della neurotossicità dell’EMB è sconosciuto, ma si ritiene che il suo effetto chelante sui metalli sia la causa principale. L’EMB e il suo metabolita acido 2,2-etilendiaminodibutirrico (EDBA) sono entrambi agenti chelanti e si pensa che causino neuropatia ottica attraverso le seguenti vie 2).
Studi sugli animali hanno dimostrato che la carenza di zinco è associata alla distruzione della guaina mielinica e alla proliferazione delle cellule gliali. Anche nell’uomo, la carenza di vitamine E e B1 dovuta all’uso a lungo termine di EMB può aggravare la neuropatia ottica.
Le neuropatie ottiche farmaco-indotte, come quelle causate da etambutolo, linezolid e mesalazina, sono considerate dovute a una disfunzione mitocondriale acquisita e la loro patofisiologia è simile a quella della neuropatia ottica ereditaria di Leber.
I fattori di rischio noti includono: dosi elevate e uso prolungato, età superiore a 65 anni, insufficienza renale, ipertensione, diabete, fumo e uso concomitante di isoniazide. Vedere la sezione “Cause e fattori di rischio” per i dettagli.
La diagnosi di NOE è clinica. Un esame di base prima del trattamento è essenziale. Si raccomanda di eseguire un test dell’acuità visiva, del campo visivo, della frequenza critica di fusione e della visione dei colori prima della somministrazione di EMB, e di controllare ogni 1-2 mesi durante il trattamento.
PEV
Potenziali evocati visivi (PEV) : Rilevare un allungamento della latenza dell’onda P100. Uno studio riporta che il 34,8% dei pazienti in trattamento con etambutolo presentava una latenza P100 superiore a 107 ms2). Utile per rilevare un potenziale danno al nervo ottico, ma non specifico per la NOE.
OCT
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : Rilevare un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche peripapillari (pRNFL) o cambiamenti nello strato delle cellule gangliari e nello strato plessiforme interno (GCIPL). I cambiamenti a predominanza temporale sono caratteristici, con una riduzione riportata del 20-79%2). Utile anche per la valutazione della prognosi visiva.
Se il calo visivo progredisce nonostante la sospensione dell’EMB, è necessario considerare altre neuropatie ottiche.
Non esiste un trattamento stabilito per l’EON. Nessun trattamento è superiore alla sospensione del farmaco causale. In caso di sospetto di EON, la sospensione tempestiva dell’EMB è la misura più importante. L’oftalmologo deve contattare direttamente il medico prescrittore prima di sospendere l’EMB.
Dopo la sospensione dell’EMB, l’acuità visiva e i difetti del campo visivo possono progredire per circa 2-3 mesi. Successivamente inizia un recupero graduale, ma lento, che richiede da 6 mesi a 2 anni.
Il fumo deve essere interrotto poiché ha un effetto dannoso additivo nell’intossicazione da solventi e nella neuropatia ottica etanolica. In caso di malattie di base che influenzano il flusso sanguigno come ipertensione o diabete, il trattamento deve essere effettuato in collaborazione con un internista.
| Fattore prognostico | Impatto |
|---|---|
| Diagnosi precoce e interruzione precoce | Miglioramento della vista nel 30-64% dei casi |
| Meno di 60 anni | Tasso di recupero circa 80% |
| 60 anni e oltre | Tasso di recupero circa 20% |
Nei pazienti in cui la vista si riprende, si osserva un miglioramento medio di 2 righe sulla tabella di Snellen 2). Tuttavia, alcuni pazienti recuperano completamente la vista, mentre altri presentano un deficit visivo permanente. La presenza di pallore del disco ottico all’esordio è associata a una prognosi sfavorevole.
È stato riportato che la diminuzione dello spessore della RNFL continua anche dopo la sospensione dell’EMB, e una perdita irreversibile della vista può verificarsi nonostante un attento monitoraggio e una pronta sospensione del farmaco 2).
Se l’EMB viene sospeso prima che si verifichi un’atrofia ottica irreversibile, la funzione visiva migliora nel 30-64% dei pazienti. Tuttavia, il recupero completo è raro e il miglioramento medio è di 2 righe sulla tabella di Snellen. I sintomi possono progredire per 2-3 mesi dopo la sospensione, pertanto è necessario un follow-up continuo. Vedere la sezione «Trattamento standard» per i dettagli.
La neuropatia ottica retrobulbare è la forma più comune di EON e il disco ottico appare normale all’esordio.
L’EMB e il suo metabolita EDBA agiscono entrambi come chelanti metallici. L’EDBA ha una clearance intraoculare inferiore rispetto all’etambutolo stesso, portando a concentrazioni locali più elevate, e si stima che contribuisca maggiormente alla tossicità 2).
Le principali vie di danno sono le seguenti:
Gli assoni parvocellulari che compongono il fascio papillomaculare hanno un fabbisogno energetico mitocondriale particolarmente elevato. Per questo motivo, nelle neuropatie ottiche tossiche e nutrizionali, questi assoni vengono danneggiati preferenzialmente 2).
Si stima che, tra le cellule gangliari retiniche, le cellule P, che consumano molto ATP, vengano danneggiate in modo predominante, il che corrisponde al meccanismo di formazione dello scotoma centrale. D’altra parte, le cellule γ coinvolte nel riflesso pupillare vengono preservate, quindi il riflesso pupillare è relativamente mantenuto.
In esperimenti animali, la neuropatia assonale indotta da EMB si verifica più frequentemente a livello del chiasma ottico, il che concorda con l’esistenza di casi clinici con emianopsia bitemporale.
Sabhapandit et al. (2023) hanno condotto una revisione sistematica di 12 studi (5818 persone, di cui 309 con EON) pubblicati tra il 2010 e il 2021 e hanno riportato che l’uso prolungato di EMB oltre i 2 mesi comporta una significativa neurotossicità ottica 1). Il miglioramento dell’acuità visiva dopo la sospensione di EMB è stato statisticamente significativo (P = 0,035). Il miglioramento delle anomalie della visione dei colori e del campo visivo non ha raggiunto la soglia di significatività.
Matsumoto et al. (2021) hanno riportato il caso di un uomo di 85 anni che, nonostante una bassa dose di EMB (12 mg/kg) e una breve durata (2,5 mesi), ha presentato un rapido peggioramento dell’acuità visiva dopo la sospensione di EMB, con perdita irreversibile della vista 3). L’acuità visiva corretta, che era 20/17 prima della sospensione, è scesa a 20/330 (occhio destro) e 20/1000 (occhio sinistro) in 3 settimane. Questo caso dimostra che una perdita catastrofica della vista può verificarsi anche a basse dosi.
Peterson & Hawy (2022) hanno riportato il caso di un uomo di 82 anni in trattamento per MAC con EMB a <15 mg/kg/giorno per 3 anni, che ha sviluppato una EON tardiva 4). Dopo la sospensione di EMB, l’acuità visiva è migliorata e il miglioramento è persistito dopo 10 mesi. Il tempo mediano di insorgenza è di 9 mesi, ma è stato dimostrato che l’insorgenza può avvenire anche dopo più di 3 anni.
Konana et al. (2024) hanno riportato tre casi di disfunzione dei coni dovuta a tossicità da etambutolo 5). I sintomi principali erano fotofobia e riduzione dell’acuità visiva, e l’elettroretinogramma ha mostrato un ritardo di latenza della risposta al flicker. Questo rapporto suggerisce che la tossicità da etambutolo colpisce non solo il nervo ottico ma anche gli strati cellulari della retina.
L’introduzione di compresse a dose fissa (FDC: una compressa contenente isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo) e il prolungamento della durata del trattamento dovrebbero portare a un aumento dell’incidenza di EON (neuropatia ottica da etambutolo) 2). L’implementazione di sistemi di screening, la validazione dell’utilità di OCT e VEP nel rilevare l’EON subclinica, la delucidazione del meccanismo patogenetico dell’EON e l’identificazione dei fattori di rischio sono importanti argomenti di ricerca futura.
