El etambutol (EMB) es un fármaco de primera línea utilizado contra especies de Mycobacterium, particularmente Mycobacterium tuberculosis y micobacterias no tuberculosas como el complejo Mycobacterium avium (MAC). El efecto secundario más grave del EMB es la neuropatía óptica por etambutol (NOE), que ocupa constantemente los primeros lugares en frecuencia entre las neuropatías ópticas inducidas por fármacos.
La prevalencia de NOE entre pacientes que reciben tratamiento antituberculoso se estima en 1-2%. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se reportan aproximadamente 9.2 millones de nuevos casos de tuberculosis cada año, lo que podría generar hasta 100,000 nuevos casos de NOE por año.
El riesgo de NOE es altamente dependiente de la dosis. La prevalencia estimada según la dosis de EMB se muestra a continuación.
| Dosis de EMB | Prevalencia estimada |
|---|---|
| <15 mg/kg/día | <1% |
| 25 mg/kg/día | 5-6% |
| >35 mg/kg/día | 18–33% |
Sin embargo, se ha reportado EON incluso con dosis bajas (<15 mg/kg). En una encuesta nacional japonesa, el 52.2% de los casos de EON ocurrieron con dosis bajas, lo que indica que no existe una dosis verdaderamente “segura” 3).
En 2009, la OMS revisó sus guías para incluir EMB en la fase de mantenimiento del tratamiento de la tuberculosis, prolongando la duración de la administración. Este cambio ha generado preocupación sobre un mayor riesgo de desarrollar EON 1).
Ocurre en aproximadamente el 1–2% de los pacientes tratados por tuberculosis. El riesgo aumenta con dosis más altas: 5–6% a 25 mg/kg/día y 18–33% a >35 mg/kg/día. También puede ocurrir con dosis bajas, por lo que no existe una dosis verdaderamente segura. Para más detalles, consulte la sección “¿Qué es la neuropatía óptica por etambutol?“.
A diferencia de otras neuropatías ópticas tóxicas, la EON puede ocurrir relativamente pronto después de iniciar el tratamiento. El inicio varía de 1 mes a 36 meses después de comenzar la medicación, pero rara vez ocurre dentro de los 2 meses, con un promedio de 7 meses.
Los principales síntomas subjetivos son los siguientes:
Las anomalías de la visión del color pueden ser el primer signo. La sensación subjetiva de que el rojo no se ve tan vívido como antes puede ser una pista. Dado que la pérdida de visión bilateral progresa de forma insidiosa, los controles regulares de agudeza visual y visión del color son importantes para la detección temprana.
Se desconoce el mecanismo exacto de la neurotoxicidad del EMB, pero se considera que la quelación de metales es la causa principal. Tanto el EMB como su metabolito, el ácido 2,2-etilendiaminodibutírico (EDBA), son agentes quelantes y se cree que causan daño al nervio óptico a través de las siguientes vías 2).
Estudios en animales han demostrado que la deficiencia de zinc se asocia con la destrucción de la mielina y la proliferación de células gliales. En humanos, el uso prolongado de EMB puede causar deficiencia de vitaminas E y B1, lo que podría empeorar la neuropatía óptica.
Las neuropatías ópticas inducidas por fármacos como etambutol, linezolid y mesalamina se consideran debidas a una disfunción mitocondrial adquirida, y su patología es similar a la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Los factores de riesgo conocidos incluyen dosis altas y uso prolongado, edad de 65 años o más, disfunción renal, hipertensión, diabetes, tabaquismo y uso concomitante de isoniazida. Para más detalles, consulte la sección “Causas y factores de riesgo”.
El diagnóstico de EON se realiza clínicamente. La evaluación basal antes del tratamiento es esencial. Se recomienda realizar pruebas de agudeza visual, campo visual, frecuencia crítica de fusión y visión cromática antes de iniciar EMB, y controlar cada 1 a 2 meses durante el tratamiento.
VEP
Potenciales evocados visuales (VEP): Detectar prolongación de la latencia de P100. Se ha informado que el P100 se prolongó a 107 ms o más en el 34.8% de los pacientes que tomaban etambutol2). Útil para detectar daño potencial del nervio óptico, pero no es específico de EON.
OCT
Tomografía de coherencia óptica (OCT): Detectar adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar (pRNFL) y cambios en la capa de células ganglionares y plexiforme interna (GCIPL). Los cambios de predominio temporal son característicos, con reducciones del 20 al 79% reportadas2). También es útil para evaluar el pronóstico visual.
Si la pérdida visual progresa a pesar de suspender el EMB, se deben considerar otras neuropatías ópticas.
No existe un tratamiento establecido para la EON. Ningún tratamiento es superior a la suspensión del fármaco causal. Cuando se sospecha EON, la suspensión inmediata del EMB es la medida más importante. El oftalmólogo debe contactar directamente al médico prescriptor antes de suspender el EMB.
Después de suspender el EMB, la agudeza visual y los defectos del campo visual pueden continuar progresando durante aproximadamente 2 a 3 meses. Luego, se produce una recuperación gradual, pero es lenta, tomando de seis meses a dos años.
Se debe suspender el tabaquismo, ya que tiene efectos adversos aditivos en la intoxicación por disolventes y en la EON. Si existen enfermedades subyacentes que afectan el flujo sanguíneo, como hipertensión o diabetes, se debe tratar en coordinación con medicina interna.
| Factor pronóstico | Impacto |
|---|---|
| Detección temprana y suspensión temprana | Mejoría visual en 30–64% |
| Menores de 60 años | Tasa de recuperación aproximadamente 80% |
| 60 años o más | Tasa de recuperación aproximadamente 20% |
En los pacientes cuya visión se recupera, se observa una mejora promedio de 2 líneas en la tabla de Snellen 2). Sin embargo, algunos pacientes experimentan una recuperación completa de la visión, mientras que otros presentan discapacidad visual permanente. La presencia de palidez del disco óptico al inicio se asocia con un mal pronóstico.
Se ha informado que el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) continúa disminuyendo incluso después de suspender el EMB, y la pérdida irreversible de la visión puede ocurrir a pesar de una monitorización estrecha y la suspensión rápida del fármaco 2).
Si se suspende el EMB antes de que ocurra una atrofia óptica irreversible, la función visual mejora en el 30–64% de los pacientes. Sin embargo, la recuperación completa es rara y la mejora promedio es de 2 líneas de Snellen. Los síntomas pueden continuar progresando durante 2 a 3 meses después de la suspensión, por lo que es necesario un seguimiento continuo. Para más detalles, consulte la sección sobre Tratamiento estándar.
La neuropatía óptica retrobulbar es la forma más común de EON, y el disco óptico parece normal al inicio.
Tanto el EMB como su metabolito EDBA actúan como quelantes de metales. El EDBA tiene un aclaramiento intraocular más bajo que el etambutol en sí, lo que lleva a concentraciones locales más altas, y se estima que contribuye más a la toxicidad 2).
Las principales vías de daño son las siguientes:
Los axones parvocelulares que forman el haz papilomacular (papillomacular bundle) tienen una demanda energética mitocondrial particularmente alta. Por lo tanto, en las neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales, estos axones se dañan preferentemente 2).
Se presume que, entre las células ganglionares de la retina, las células p, que consumen mucho ATP, se dañan de manera predominante, lo que es consistente con la formación de escotomas centrales. Por otro lado, las células γ involucradas en el reflejo pupilar a la luz se conservan, por lo que el reflejo pupilar se mantiene relativamente.
Experimentos en animales sugieren que la neuropatía axonal causada por EMB tiende a ocurrir en el quiasma óptico, lo que es consistente con la presencia clínica de casos que presentan hemianopsia bitemporal.
Sabhapandit et al. (2023) realizaron una revisión sistemática de 12 estudios publicados entre 2010 y 2021 (5818 individuos, 309 con EON) y reportaron que el uso prolongado de EMB más allá de 2 meses conduce a una toxicidad significativa del nervio óptico 1). La mejora visual después de la interrupción de EMB fue estadísticamente significativa (P = 0.035). Las mejoras en las anomalías de la visión del color y los defectos del campo visual no alcanzaron significación estadística.
Matsumoto et al. (2021) reportaron el caso de un hombre de 85 años que, a pesar de recibir EMB en dosis bajas (12 mg/kg) y corta duración (2.5 meses), experimentó un deterioro visual rápido después de la interrupción de EMB, lo que llevó a una pérdida irreversible de la visión 3). La agudeza visual corregida, que era de 20/17 antes de la interrupción, cayó a 20/330 (ojo derecho) y 20/1000 (ojo izquierdo) en 3 semanas. Este caso demuestra que incluso dosis bajas pueden causar una pérdida catastrófica de la visión.
Peterson & Hawy (2022) reportaron un caso de EON de inicio tardío en un hombre de 82 años que había tomado EMB a <15 mg/kg/día durante 3 años durante el tratamiento de MAC 4). La agudeza visual mejoró después de la interrupción de EMB y la mejora persistió a los 10 meses. Aunque la mediana del tiempo de inicio se reporta como 9 meses, este caso muestra que el inicio puede ocurrir incluso después de más de 3 años.
Konana et al. (2024) reportaron tres casos de disfunción de conos debida a toxicidad por etambutol 5). Los síntomas principales fueron fotofobia y disminución de la agudeza visual, y el electrorretinograma mostró latencia retardada de las respuestas al flicker. Este informe sugiere que la toxicidad por etambutol afecta no solo al nervio óptico sino también a las capas celulares de la retina.
Con la introducción de comprimidos de dosis fija combinada (FDC: que contienen isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en un comprimido) y la extensión de la duración del tratamiento, se prevé un aumento en la incidencia de EON 2). El establecimiento de sistemas de cribado, la verificación de la utilidad de la OCT y el VEP en la detección de EON subclínico, la elucidación de la patogénesis de la EON y la identificación de factores de riesgo son importantes temas de investigación futuros.
