에탐부톨 시신경병증

한눈에 보는 포인트

1. 에탐부톨 시신경병증이란?

에탐부톨(EMB)은 마이코박테리움 속, 특히 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 아비움 콤플렉스(MAC)와 같은 비결핵 항산균증에 사용되는 일차 선택 약물입니다. EMB의 가장 심각한 부작용은 에탐부톨 시신경병증(EON)이며, 약물 유발 시신경병증 중에서 발병 빈도가 항상 상위를 차지합니다.

역학

결핵 치료를 받는 환자에서 EON의 유병률은 1~2%로 추정됩니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 매년 약 920만 건의 새로운 결핵 사례가 보고되며, 연간 최대 10만 건의 새로운 EON 사례가 발생할 수 있습니다.

EON의 위험은 용량에 크게 의존적입니다. EMB 용량별 추정 유병률은 다음과 같습니다.

EMB 용량	추정 유병률
<15 mg/kg/일	1% 미만
25 mg/kg/일	5~6%
>35 mg/kg/일	18~33%

그러나 저용량(<15 mg/kg)에서도 EON 발생이 보고되었습니다. 일본 전국 조사에서 EON 증례의 52.2%가 저용량에서 발생하여, 진정으로 ‘안전한’ 용량은 존재하지 않습니다³⁾.

2009년 WHO는 결핵 치료 유지기에도 EMB를 포함하도록 지침을 개정하여 투여 기간이 연장되었습니다. 이 변경으로 EON 발병 위험 증가가 우려됩니다¹⁾.

Q 에탐부톨 시신경병증은 얼마나 자주 발생합니까?

결핵 치료 환자의 약 1~~2%에서 발생합니다. 용량이 높을수록 위험이 증가하여 25 mg/kg/일에서 5~~6%, 35 mg/kg/일 초과 시 18~33%에 이릅니다. 저용량에서도 발생할 수 있으므로 진정으로 안전한 용량은 존재하지 않습니다. 자세한 내용은 “에탐부톨 시신경병증이란” 항을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Sudhakar P, et al. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025. Figure 1. PMCID: PMC12460111. License: CC BY.

에탐부톨 시신경병증 환자에서 충혈을 보이는 시신경 유두의 이미지입니다. 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항에서 다루는 유두 충혈에 해당합니다.

자각 증상

EON은 다른 중독성 시신경병증과 달리 치료 시작 후 비교적 단기간에 발생할 수 있습니다. 발병 시기는 복용 시작 후 1개월~36개월로 다양하지만, 2개월 이내에는 드물고 평균 7개월입니다.

주요 자각 증상은 다음과 같습니다.

양안 시력 저하: 무통성이고 대칭적으로 잠행성 진행. 60% 이상의 환자에서 나타납니다.
색각 이상: 첫 번째 징후일 수 있습니다. 적록색각 저하가 주체이나 청황색 이상도 보고되었습니다. 빨간색이 이전보다 밝게 보이지 않는다는 호소가 단서가 됩니다.
시야 흐림: 보려는 부위가 흐릿해집니다.
광과민증: 에탐부톨 독성에 의한 원추세포 기능 장애로 보고됨⁵⁾.
안구 운동 통증 없음: 통증이 있으면 다른 질환을 고려해야 함.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

시력: 경도(20/25)에서 중증(광각 없음)까지 다양함. 발병 초기에는 경도인 경우가 많음.
시야: 중심 암점 또는 중심주위 암점(축내형)이 가장 흔함. 이측에서 감도 저하가 시작되기 쉬움. 시교차 침범에 의한 양이측 반맹(축외형)이나 주변 시야 협착도 발생할 수 있음.
동공 반응: 초기에는 정상이나 진행하면 대광 반사가 느려지고 근접 반사는 유지됨(대광근접 반사 해리). 양안 대칭이므로 상대적 구심성 동공 장애(RAPD)는 보통 음성임.
안저 소견: 초기에는 시신경 유두가 정상으로 보임(구후 시신경병증). 진행하면 시신경 유두 창백, 특히 이측 창백이 나타남. 발병 시 유두 창백은 예후 불량을 시사함.
임계 깜빡임 빈도: 감소함.

Q 에탐부톨 시신경병증의 첫 증상은 무엇입니까?

색각 이상이 첫 징후일 수 있습니다. 빨간색이 예전보다 선명하게 보이지 않는 자각이 단서가 됩니다. 양안 시력 저하가 잠행성으로 진행되므로 정기적인 시력 및 색각 검사가 조기 발견에 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

발병 기전

EMB 신경 독성의 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 금속 킬레이트 작용이 주된 원인으로 생각됩니다. EMB와 그 대사산물인 2,2-에틸렌디아미노디부티르산(EDBA)은 모두 킬레이트 물질이며, 다음 경로를 통해 시신경 장애를 유발하는 것으로 알려져 있습니다²⁾.

구리 킬레이트화: 미토콘드리아 내 시토크롬 c 산화효소의 구리 이온을 킬레이트하여 산화적 인산화를 손상시킴.
아연 킬레이트화: 리소좀 막 투과성을 증가시키고 리소좀 활성화를 억제함.

동물 실험에서 아연 결핍이 수초 파괴 및 신경아교세포 증식과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 인간에서도 EMB 장기 사용으로 인한 비타민 E 및 B1 결핍이 시신경병증을 악화시킬 수 있습니다.

에탐부톨, 리네졸리드, 메살라진 등의 약물 유발 시신경병증은 후천적 미토콘드리아 기능 이상으로 인한 것으로 생각되며, 유전성 레버 유전성 시신경병증과 병태가 유사합니다.

위험 요인

고용량 및 장기 투여: 용량과 투여 기간에 따라 위험이 증가합니다.
고령: 65세 이상은 고위험입니다.
신기능 장애: EMB는 신장으로 배설되며, 신장 장애로 혈중 농도가 상승합니다.
고혈압 및 당뇨병: 혈류에 영향을 미치는 기저 질환은 위험을 높입니다.
흡연: 망막 신경절 세포에 대한 추가적인 악영향이 지적되고 있습니다.
이소니아지드 병용: 독성 시신경병증의 발생 빈도를 높이는 것으로 알려져 있습니다.
영양 불량: 개발도상국에서는 영양 불량이 위험을 증가시키고 비가역적 실명으로 이어질 수 있습니다¹⁾.

Q 어떤 환자들이 에탐부톨 시신경병증의 위험이 높습니까?

고용량·장기간 복용, 65세 이상 고령자, 신기능 장애, 고혈압, 당뇨병, 흡연자, 이소니아지드 병용자가 위험 인자로 알려져 있습니다. 자세한 내용은 “원인 및 위험 요인” 항목을 참조하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

EON의 진단은 임상적으로 이루어집니다. 투여 전 기저 검사가 필수적이며, 스크리닝으로 EMB 투여 전에 시력, 시야 검사, 중심 플리커 값, 색각 검사를 시행하고, 투여 중에도 1~2개월에 한 번씩 확인하는 것이 바람직합니다.

기본 검사

시력 검사: Snellen 시력표 또는 ETDRS 시력표로 중심 시력을 평가합니다.
색각 검사: 적록 및 청황 이상을 검출합니다. 가장 초기 변화를 포착할 수 있습니다.
시야 검사: Humphrey 자동 시야계로 중심 암점 및 중심주위 암점을 검출합니다.
안저 검사: 시신경 유두 부종이나 황반 질환의 존재는 EON을 강하게 부정하는 근거가 됩니다.

보조 검사

VEP

시각 유발 전위(VEP): P100 잠복기 연장을 검출합니다. 에탐부톨 복용 환자의 34.8%에서 P100이 107ms 이상으로 연장되었다는 보고가 있습니다²⁾. 잠재적 시신경 손상 검출에 유용하지만, EON에 특이적이지는 않습니다.

OCT

광간섭 단층촬영(OCT): 유두주위 망막 신경섬유층(pRNFL)의 얇아짐이나 신경절 세포층-내망상층(GCIPL)의 변화를 검출합니다. 이측 우세 변화가 특징적이며, 20~79%의 감소가 보고되었습니다²⁾. 시력 예후 평가에도 유용합니다.

다초점 망막전위도(mfERG): 망막 수준의 잠재적 독성을 검출할 수 있습니다.
망막전위도(ERG): 깜빡임 반응의 잠시 지연을 통해 원추세포 기능장애를 검출할 수 있습니다⁵⁾.
MRI: 시신경염 및 기타 시신경병증을 배제하는 데 필요합니다. EON 자체는 일반적으로 정상이지만, 시교차의 T2 FLAIR 고신호를 보이는 증례가 보고되었습니다²⁾.

감별 진단

EMB 중단 후에도 시력 저하가 진행되는 경우 다른 시신경병증을 고려해야 합니다.

이소니아지드 유발 독성 시신경병증: EON과 동시에 발생할 수 있습니다.
Leber 유전성 시신경병증: 양안 동시 발병 시 독성 시신경병증으로 오진하기 쉽습니다. 미토콘드리아 유전자 변이 검사가 필요할 수 있습니다.
압박성 시신경병증: 치료 가능한 질환이므로 놓쳐서는 안 됩니다. 두부 영상 진단이 중요합니다.
영양 장애성 시신경병증: 비타민 B12 또는 B1 결핍으로 인한 시신경병증입니다.
황반병증: 검안경적으로 이상이 명확하지 않은 경우, 형광 안저 조영술이나 국소 망막전위도로 감별합니다.
탈수초성, 염증성 또는 감염성 시신경염: 통증의 유무가 중요한 감별점입니다.

5. 표준 치료법

약물 중단

EON에 대한 확립된 치료법은 없습니다. 원인 약물 중단보다 나은 치료법은 없으며, EON이 의심되면 신속히 EMB를 중단하는 것이 가장 중요한 대응입니다. 안과 의사는 EMB를 중단하기 전에 처방 의사에게 직접 연락해야 합니다.

EMB 중단 후에도 2~3개월 정도 시력 및 시야 장애가 진행될 수 있습니다. 이후 점차 회복되지만, 회복은 6개월에서 2년으로 완만합니다.

보충 요법

경구 비타민 B12: 시신경 기능 회복을 돕기 위해 투여됩니다.
아연 제제: EMB의 아연 킬레이트 작용에 대한 보충으로 사용됩니다.
마그네슘 제제: 병용될 수 있습니다.
비타민 B6 보충: 이소니아지드 병용 환자에서 대사 과정 중 비타민 B6가 소모되므로 중요합니다.

전신 관리

흡연은 신나 중독 및 EON에서도 상가적 악영향을 미치므로 중단해야 합니다. 고혈압이나 당뇨병 등 혈류에 영향을 미치는 기저 질환이 있는 경우 내과와 협력하여 치료합니다.

예후

예후 인자	영향
조기 발견 및 조기 중단	30~64%에서 시력 개선
60세 미만	회복률 약 80%
60세 이상	회복률 약 20%

시력이 회복되는 환자에서는 스넬렌 시력표에서 평균 2줄의 개선이 관찰됩니다²⁾. 그러나 시력이 완전히 회복되는 환자가 있는 반면, 영구적인 시기능 장애가 남는 환자도 있습니다. 발병 시 시신경 유두 창백이 존재하는 경우 예후가 좋지 않습니다.

EMB 중단 후에도 RNFL 두께 감소가 지속된다는 보고가 있으며, 면밀한 모니터링과 신속한 약물 중단에도 불구하고 비가역적 시력 상실이 발생할 수 있습니다²⁾.

Q 에탐부톨을 중단하면 시력이 회복됩니까?

비가역적 시신경 위축이 발생하기 전에 EMB를 중단하면 30~~64%의 환자에서 시기능이 개선됩니다. 그러나 완전 회복은 드물며, 평균 개선은 스넬렌 2줄입니다. 중단 후에도 2~~3개월 동안 증상이 진행될 수 있으므로 지속적인 추적 관찰이 필요합니다. 자세한 내용은 「표준 치료법」 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

구후 시신경병증이 EON의 가장 흔한 형태이며, 발병 시 시신경 유두는 정상으로 보입니다.

킬레이트 작용에 의한 손상 경로

EMB와 그 대사산물 EDBA는 모두 금속 킬레이트 물질로 작용합니다. EDBA는 에탐부톨 자체보다 안내 클리어런스가 낮아 국소 농도가 높아지므로 독성에 더 크게 기여하는 것으로 추정됩니다²⁾.

손상의 주요 경로는 다음과 같습니다.

미토콘드리아 손상: 시토크롬 c 산화효소의 구리 이온 킬레이트화로 산화적 인산화가 손상됩니다²⁾.
리소좀 손상: 아연의 킬레이트화와 축적으로 리소좀 막 투과성이 항진되어 세포 손상이 발생합니다²⁾.

선택적 취약성

유두황반섬유속(papillomacular bundle)을 구성하는 소세포 축삭(parvo-cellular axons)은 미토콘드리아 에너지 요구량이 특히 높습니다. 따라서 중독성 및 영양성 시신경병증에서 이들 축삭이 우선적으로 손상됩니다²⁾.

망막 신경절 세포 중에서도 ATP 소모가 심한 p세포가 우선적으로 손상되는 것으로 추정되며, 이는 중심암점 형성 기전과 일치합니다. 반면, 대광반사에 관여하는 γ세포는 보존되므로 대광반사는 비교적 유지됩니다.

동물 실험에서 EMB에 의한 축삭성 신경증은 시교차에서 발생하기 쉽다고 알려져 있으며, 임상적으로 양측 이측 반맹을 보이는 증례의 존재와 일치합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

EMB 장기 사용으로 인한 시신경 독성 증가

Sabhapandit 등(2023)은 2010~2021년에 발표된 12개 연구(5818명, 그중 309명이 EON)의 체계적 검토를 수행하여, 2개월을 초과하는 EMB의 장기 사용이 유의한 시신경 독성을 초래한다고 보고했습니다¹⁾. EMB 중단 후 시력 개선은 통계적으로 유의했습니다(P = 0.035). 색각 이상 및 시야 이상의 개선은 유의 수준에 도달하지 못했습니다.

저용량·단기간에도 비가역적이 될 수 있는 증례

Matsumoto 등(2021)은 저용량 EMB(12 mg/kg)·단기간(2.5개월) 투여에도 불구하고 EMB 중단 후 급격히 시력이 악화되어 비가역적 시력 상실에 이른 85세 남성 증례를 보고했습니다³⁾. 중단 전 교정시력은 20/17이었으나 3주 만에 우안 20/330, 좌안 20/1000으로 감소했습니다. 이 증례는 저용량이라도 치명적인 시력 상실이 발생할 수 있음을 보여줍니다.

지연성 EON

Peterson & Hawy(2022)는 MAC 치료 중 <15 mg/kg/일의 EMB를 3년간 복용한 82세 남성에서 지연성 EON이 발생한 증례를 보고했습니다⁴⁾. EMB 중단 후 시력이 개선되었고, 10개월 후에도 개선이 지속되었습니다. 발병 중앙값은 9개월로 알려져 있지만, 3년 이상 경과 후에도 발병할 수 있음이 나타났습니다.

원추세포 기능 장애

Konana 등(2024)은 에탐부톨 독성으로 인한 원추세포 기능장애 3예를 보고했습니다⁵⁾. 주 증상은 광과민증과 시력 저하였으며, 망막전위도에서 깜빡임 반응의 잠복기 지연이 관찰되었습니다. 이 보고는 에탐부톨 독성이 시신경뿐만 아니라 망막 세포층에도 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

향후 전망

고정용량 복합제(FDC: 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨을 1정에 포함)의 도입과 투여 기간 연장으로 EON 발병 증가가 예상됩니다²⁾. 선별 검사 체계 구축, OCT 및 VEP의 잠재성 EON 검출 유용성 검증, EON 발병 기전 규명 및 위험 인자 확인이 향후 중요한 연구 과제입니다.

8. 참고문헌

Sabhapandit S, Gella V, Shireesha A, et al. Ethambutol optic neuropathy in the extended antitubercular therapy regime: A systematic review. Indian J Ophthalmol. 2023;71:729-735.
Sudhakar P, Acharya K, Kini TA. Ethambutol optic neuropathy. Front Neurol. 2025;16:1626909.
Matsumoto T, Kusabiraki R, Arisawa A, et al. Drastically progressive ethambutol-induced optic neuropathy after withdrawal of ethambutol: a case report and literature review. Intern Med. 2021;60:1785-1788.
Peterson E, Hawy E. Delayed and reversible ethambutol optic neuropathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101611.
Konana VK, Mooss V, Babu K. Cone dysfunction in patients with ethambutol toxicity. Indian J Ophthalmol. 2024;72:1072-1074.