아미오다론 관련 시신경병증

한눈에 보는 포인트

아미오다론 관련 시신경병증(AAON)은 항부정맥제 아미오다론 복용 중 발생하는 시신경 장애로, 발생률은 0.3~2%로 추정됩니다.
가장 흔한 안구 부작용은 소용돌이 각막 변성(70~100%)이지만, 시신경병증이 가장 심각한 안구 부작용입니다.
잠행성 발병과 지연성 유두부종(중단 후 최대 15개월까지 지속)이 특징이며, 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증(NAION)과의 감별이 임상에서 가장 큰 과제입니다.
약 1/3의 환자는 무증상이므로 정기적인 안과 모니터링이 중요합니다.
치료는 의심 약물 중단이 원칙이나, 치명적 부정맥 치료제이므로 심장내과와의 협력이 필수적입니다.
아미오다론 중단 후 시력 개선은 58%에 그치고, 21%는 더 악화되며, 20%는 법적 실명(20/200 미만)에 이릅니다.

1. 아미오다론 관련 시신경병증이란?

아미오다론은 1960년대에 협심증 치료제로 개발된 디요오드화 벤조푸란 유도체입니다. 클래스 III 항부정맥제로 분류되지만 클래스 I, II, IV의 특성도 함께 가지고 있습니다¹⁾. 심방세동, 심실빈맥, 심실세동에 널리 처방되며, 일본에서는 상품명 안카론(해외에서는 Cordarone, Pacerone 등)으로 알려져 있습니다.

아미오다론의 경구 생체이용률은 30~~80%, 반감기는 20~~100일로 매우 깁니다. 지용성이 높아 지방 조직에 축적되며¹⁾, 간 CYP3A4/CYP2C8에 의해 대사되어 활성 대사물질 데스에틸아미오다론(DEA)을 생성합니다¹⁾.

안구 부작용의 전체상

아미오다론은 여러 안구 부작용을 일으킵니다.

소용돌이 각막 변성(verticillate keratopathy): 가장 흔한 안구 부작용입니다. 각막 상피 심층에 갈색 소용돌이 모양의 색소 침착으로 나타나며, 투여 환자의 2/3에서 발생합니다. 투여량 및 투여 기간과 상관관계가 있으며, 고용량(400 mg/일)에서는 거의 100%에서 나타납니다. Orlando 분류 grade I~IV로 평가됩니다. 소용돌이 각막 변성만 있는 경우 일반적으로 아미오다론을 계속 사용할 수 있습니다.
아미오다론 관련 시신경병증(AAON): 가장 심각한 안구 부작용입니다. 발생률은 0.36~2%로 보고됩니다.
기타: 전낭하 수정체 혼탁, 다발성 콩다래끼, 안구건조증 등.

또한 갑상선 기능 장애, 폐 독성(과민성 폐렴, 치명적일 수 있음), 말초 신경병증, 광과민증 등 다양한 전신 부작용도 있습니다.

AAON의 발생률

Cheng 등이 대만 국민건강보험 데이터베이스를 이용한 코호트 연구(아미오다론 투여군 6,175명 vs 대조군 24,700명)에서 아미오다론 투여군의 0.3%에서 시신경병증이 관찰되었으며, 비투여군(0.1%)에 비해 위험비 2.09(95% CI 1.13~3.85)로 보고되었습니다¹⁾.

Q 아미오다론을 복용하면 시신경병증이 발생할 확률은 얼마나 되나요?

대만의 코호트 연구에서는 아미오다론 복용자의 0.3%에서 시신경병증이 관찰되었으며, 비복용군에 비해 위험비 2.09로 보고되었습니다¹⁾. 후향적 보고에서는 0.36~~2%의 발생률이 나타났으며, 전향적 이중맹검 시험(1,600명 초과)에서 최대 추정 연간 발생률은 0.23~~0.74%였습니다¹⁾.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Dina Lešin Gaćina et al. Is Semaglutide Linked to NAION? A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports. 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

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자각 증상

시력 저하: 급성 또는 잠행성으로 발병합니다. 단안성 또는 양안성 모두 발생할 수 있습니다. 296례의 리뷰에서 44%가 잠행성 발병이었습니다. 급성 단안 19%, 잠행성 단안 26%, 급성 양안 10%, 잠행성 양안 14%의 분포가 보고되었습니다.
무증상: AAON 환자의 최대 1/3은 자각 증상이 없습니다. 유두 부종만으로 발견되는 경우가 많습니다.
색각 이상: 일부 증례에서 보고되었습니다.

임상 소견(의사가 진찰로 확인하는 소견)

AAON의 주요 임상 소견은 다음과 같습니다.

시신경 유두 부종: 증례의 85%에서 인정되며, 2/3가 양안 동시성입니다. 유두 부종은 아미오다론 중단 후에도 중앙값 3개월, 최대 15개월 동안 지속됩니다.
순차적 유두 종창: 한쪽 눈 발병 후 3~48주 후에 반대쪽 눈에도 유두 종창이 나타나는 ‘sequential’ 패턴이 보고되었습니다¹⁾.
각막 소용돌이 침착 동반：시신경 독성과 함께 높은 빈도로 관찰됩니다.

AAON의 5가지 임상 분류

Patel 등은 다음과 같은 5가지 분류를 제안했습니다²⁾.

잠행성 발병형

가장 흔한 분류：양측 동시성 유두부종을 보이며 서서히 진행합니다. 자각 증상이 적은 경우가 많습니다.

비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증 유사형

두 번째로 흔한 분류：급성 편측성 또는 양측성 시력 상실을 보이며, 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증과 임상적으로 매우 유사합니다.

구후 시신경병증형

진단이 가장 어려운 분류：정상 안저를 보이며, 영상 검사 및 혈액 검사가 진단에 필요합니다.

기타 유형

두개내압 항진형：뇌척수액 압력이 200 mmH₂O를 초과합니다.

지연 진행형：아미오다론 중단 후 수일에서 수주 후에 유두부종이 나타납니다.

3. 원인 및 위험 요인

아미오다론 사용 기간：AAON 발병까지의 평균 기간은 9개월(범위 1~84개월)입니다. 중앙값 약 4개월이라는 보고도 있습니다²⁾. 치료 기간 중앙값 41일을 초과하면 시신경병증 위험이 3.5배 증가합니다¹⁾.
누적 투여량：일일 용량보다 누적 투여량 및 투여 기간이 위험 평가에 더 중요합니다¹⁾. 시각 증상을 보인 환자의 용량 중앙값은 200 mg/일(범위 57~1,200 mg/일)이었습니다.
성별: 296례를 검토한 결과 평균 연령 66세, 74%가 남성이었습니다. 남성은 여성에 비해 위험이 약 3배입니다¹⁾.
고혈압: 남성에서 아미오다론 사용과 고혈압은 시신경병증의 유의한 위험인자입니다¹⁾.
심혈관 위험인자 동반: 아미오다론을 복용하는 많은 환자들이 심혈관 위험인자를 가지고 있으며, 비동맥염성 전방허혈시신경병증 자체의 발병 위험도 높습니다. 아미오다론 관련 NA-AION의 특징으로는 양측성, 잠행성 발병, 전반성(비수평반맹형) 시야결손, 유두부종이 수개월간 지속되는 점이 있습니다.

Q 아미오다론 용량을 줄이면 시신경병증 위험이 감소합니까?

일일 용량은 유의한 위험인자가 아니며, 누적 투여량과 투여 기간이 더 중요합니다¹⁾. 치료 기간 중앙값이 41일을 초과하면 위험이 3.5배 증가한다는 보고가 있으며, 단기간 사용에도 경과 관찰이 필요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

AAON은 임상 진단이며, 확립된 객관적 진단 기준은 없습니다.

AAON을 의심하는 임상 소견

다음 소견이 모두 나타날 때 AAON이 의심됩니다.

잠행성 발병
완만한 진행
지속되는 유두부종 (아미오다론 중단 후에도 수개월 지속)
반대안의 큰 시신경유두함몰 (위험하지 않은 유두 형태)
경도 시신경 기능 장애 (시력 20/40 이상, RAPD ≤ 0.9 log 단위)

모든 NA-AION 환자에서 아미오다론 사용력을 확인하고, 양성인 경우 순환기내과에 보고해야 합니다. 약물 유발 시신경병증은 복약력을 주의 깊게 확인하고 먼저 의심하는 것이 중요합니다.

비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증과의 감별

AAON과 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증의 감별은 임상에서 가장 큰 과제입니다. 아래 표에 주요 감별점을 제시합니다.

감별점	비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증	AAON
발병 양상	급성, 수일~수주	잠행성~급성
시신경 유두 형태	위험 유두 (작은 유두)	특정 형태 없음
유두 부종 지속 기간	2~6주 내 소실	1~15개월 지속
측성	편측성 많음	양측성 많음

거대세포동맥염(GCA)과의 감별

거대세포동맥염과의 감별에도 주의가 필요합니다. 아미오다론을 사용 중인 72세 남성에서 AAON이 의심되었으나 측두동맥 생검으로 거대세포동맥염이 확진된 사례가 보고되었습니다³⁾. 거대세포동맥염에서는 ESR과 CRP가 정상이어도 생검이 양성일 수 있습니다³⁾. 또한 거대세포동맥염에서는 MRI에서 시신경초 조영증강(시신경주위염)이 관찰될 수 있으며, 이는 AAON에서는 보고되지 않은 소견입니다³⁾.

영상 및 기능 검사

형광안저혈관조영술: 양측성 유두부종, 유두표면 출혈을 확인합니다.
험프리 시야 검사: 반측 시야결손에서 중심암점을 나타냅니다.
MRI: AAON에서는 일반적으로 정상이며, 시신경 조영증강은 보이지 않습니다. 거대세포동맥염이 의심되는 경우 시신경초 조영증강(시신경주위염) 유무를 확인합니다³⁾.

5. 표준 치료법

약물 유발 시신경병증의 치료 원칙은 의심 약물의 중단입니다.

아미오다론 중단 결정

아미오다론은 치명적 부정맥 치료에 사용되므로 중단을 가볍게 결정할 수 없습니다. 다음 절차에 따라 대응합니다.

순환기내과와의 긴급 협의: 대체 약물로 변경하거나 카테터 절제술 가능 여부를 순환기내과와 협의합니다.
와상 각막 변성만 있는 경우: 일반적으로 아미오다론을 지속할 수 있습니다.
AAON이 발생한 경우: 약물 지속의 위험과 이점을 순환기내과, 안과, 환자 삼자가 신중히 협의합니다.
기존 시신경 질환이 있는 경우: 일부 전문가는 아미오다론 사용을 피할 것을 권장합니다.

중단 후 결과

중단 후 시력 결과는 다음과 같습니다.

시력 개선: 58%
변화 없음: 21%
추가 시력 저하: 21%
법적 실명(한쪽 눈 이상에서 20/200 미만): 20%

AAON에 대한 확립된 약물 요법은 현재 존재하지 않습니다.

Q 아미오다론을 중단하면 시력이 회복됩니까?

아미오다론 중단 후 시력이 개선되는 경우는 58%에 불과하며, 21%는 변화 없음, 21%는 더 악화되고, 20%는 법적 실명(20/200 미만)에 이릅니다. 또한 반감기가 20~100일로 길어 중단 후에도 약물이 체내에 잔류한다는 점에 주의가 필요합니다¹⁾.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

AAON의 주요 발병 기전으로 인지질증(phospholipidosis)에 따른 축삭 손상이 중심적인 역할을 하는 것으로 생각됩니다.

리소좀 기능 장애: 아미오다론이 리소좀 스핑고미엘리나제를 억제하여 인지질증을 유발합니다¹⁾.
층판상 봉입체 축적: 시신경 굵은 축삭의 세포질 내에 층판상 봉입체가 선택적으로 축적됩니다. 이는 아미오다론 유발 말초신경병증에서도 말초신경의 축삭 및 슈반세포에서 유사한 변화가 관찰됩니다.
축삭류 흐름 장애: 층판소체가 축삭류 흐름을 기계적·생화학적으로 감소시키며, 이것이 시신경 손상의 기전으로 생각됩니다¹⁾. 이러한 장애가 유두부종의 원인이 될 수 있습니다.
산화 스트레스와 세포자멸사: 아미오다론은 미토콘드리아 H₂O₂ 합성과 활성산소종(ROS) 형성을 유도하여 산화적 세포 손상을 초래합니다¹⁾.
망막신경절세포(RGC)에 대한 영향: 쥐 실험에서 RGC의 세포자멸사와 망막전위도 a파 및 b파의 감소가 확인되었습니다¹⁾.

Q 아미오다론은 어떤 기전으로 시신경을 손상시키는가?

아미오다론이 리소좀 스핑고미엘리나제를 억제하여 인지질증을 유발하고, 시신경 축삭 내에 층판상 봉입체가 축적됩니다¹⁾. 이 축적이 축삭류 흐름을 방해하여 유두부종을 일으키고, 산화 스트레스에 의한 세포 손상도 더해져 시신경 기능이 저하되는 것으로 생각됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

IGF-1의 보호 작용

Liao 등(2007)은 RPE 세포 모델에서 IGF-1이 PI3K/Akt 경로를 통해 아미오다론 유발 산화 스트레스와 세포자멸사로부터 RPE 세포를 보호함을 보였습니다¹⁾. RPE 세포 생존율은 아미오다론에 의해 농도 의존적으로 감소했으며(LC50 = 50 μM), IGF-1이 이를 억제했습니다. MAPK 경로의 억제는 보호 효과에 영향을 미치지 않았습니다¹⁾.

RGC에 대한 IGF-1 효과

2017년 쥐 연구에서는 아미오다론이 망막신경절세포층에 영향을 미치고, IGF-1이 이 효과를 역전시킴이 나타났습니다¹⁾. IGF-1의 향후 AAON 치료 적용은 추후 검토 과제입니다.

AAON의 질환 실체에 관한 논쟁

Mindel 등(2007)의 전향적 이중맹검 시험(1,600명 초과, 중앙값 45.5개월 투여)에서는 양측 시력 상실이 보고되지 않았으며, 최대 추정 연간 발생률은 0.23~~0.74%였습니다 ¹⁾. 이는 기존 후향적 보고(0.36~~2%)와 모순되며, AAON이 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증과 임상적으로 다른 독립적인 질환 실체인지에 대한 논쟁이 계속되고 있습니다.

거대세포동맥염 감별에서 MRI의 역할

거대세포동맥염 증례의 MRI 소견으로 시신경초 조영증강(optic perineuritis)이 57~78%에서 보고되었으며, AAON에서는 보고되지 않은 소견입니다 ³⁾. 향후 AAON 의심 증례에서 MRI 소견의 체계적 평가가 감별 정확도 향상에 기여할 수 있습니다.

8. 참고문헌

Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12:1298.
Patel S, Mahmood R. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy in a Patient With Associated Arrhythmia. Cureus. 2024;16(3):e55819.
Tseng AM, Bindiganavile SH, Bhat N, Divatia MK, Lee AG. Optic Perineuritis Distinguishing Arteritic Ischaemic from Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(5):329-333.